（应用化学专业论文）磁性药物无机纳米复合材料的结构设计与性能研究.pdf

北京化工大学硕士学位论文 磁性药物一无机纳米复合材料的结构设计与性能研究 摘要 磁性药物属于第四代给药系统，可准确地传输药物分子至病灶部 位，且实现定点、定量的释放药物分子。阴离子层状材料水滑石本身 具有可插层组装性能和很好的生物相容性，将其构筑成磁性药物水 滑石复合体系，使药物分子兼具磁性和缓慢释放的效果，应用到靶向 治疗。 论文的主体思想为：用共沉淀法制备出磁性5 氨基水杨酸锌铝 水滑石及磁性卡托普n 锌铝水滑石( 镁铝水滑石) 纳米复合材物。用多 种表征方法揭示出其同时具有主客体、客客体相互作用及药物一l d h s 与磁性铁氧体间的共价键作用。 针对磁核( m g f e 2 0 4 、n i f e 2 0 4 和f e 3 0 4 ) 的制备方法、晶体结构、 粒度分布和磁学性能进行了研究。对磁性5 氨基水杨酸插层双金属氢 氧化物的晶体结构、热稳定性、化学结构、表面性质和磁学性能进行 了全面、深入的探讨，研究表明磁性药物复合物为核壳型结构，主 客体、客客体之间存在相互作用。针对不同主体层板组成( 镁铝层板 和锌铝层板) 及不同磁核( f e 3 0 4 、m g f e 2 0 4 军 n i f e 2 0 4 ) 制备出系列的 磁性卡托普利插层双金属氢氧化物，研究结果表明以锌铝为主体层板 的磁性药物复合物的热稳定性能高于以镁铝为主体层板的复合物；包 覆f e 3 0 4 的磁性药物复合物的热稳定性能强于包覆m g f e 2 0 4 或 北京化工大学硕士学位论文 n i f e 2 0 4 磁核。 模拟人体内环境对该类磁性药物水滑石纳米复合材料的释放性 能进行了研究。结果表明，在高p h 值范围内层状无机材料载体对药 物分子的释放具有一定程度的缓慢释放效果。磁性药物水滑石纳米 复合材料的磁靶向测试表明负载2 0 f e 3 0 4 磁核的复合材料具有显著 的靶向定位效果。 关键词：水滑石类化合物，靶向药物，控制释放，卡托普利，5 - 氨基 水杨酸，磁性 i i 北京化工大学硕士学位论文 s t r u c t u r a ld e s i g na n dp e r f o r m a n c eo f n a n o s c a l e 队g n e t i cc o n t r o l l e dr e l e a s e d r u g 。i n o r g a n i cc o m p o s i t e s a b s t r a c t t a r g e t e dd r u gd e l i v e r ys y s t e m s c a n s e l e c t i v e l y d e l i v e r d r u g m o l e c u l e st ot h ed i s e a s e d s i t e ，r a t h e r t h a n e v e n l yd i s t r i b u t i n g t h e m t h r o u g h o u tt h eb o d ya n dt h u s c a np r e v e n ta d v e r s ee f f e c t so nn o m a a l o r g a n s i nt h i sw o r k ，w ed e s c r i b eac o m p o s i t eo fd r u g i n o r g a n i ch y b r i d m a t e r i a l sa n dam a g n e t i cm a t e r i a l ，i e an o v e lc o r e s h e l l s t r u c t u r e d m a g n e t i cc o m p o s i t e sc o n t a i n i n gc a p t o p r i l o r 5 - a m i n o s a l i c y l i c a c i d i n t e r c a l a t e di na l a y e r e d d o u b l e h y d r o x i d e s a s s e m b l e d b y a c o p r e c i p i t a t i o nm e t h o dw h i c h h a sp o t e n t i a la p p l i c a t i o ni nd r u g t a r g e t i n g t h e s y n t h e s i sm e t h o d ，c r y s t a ls t r u c t u r e ，p a r t i c l ed i s t r i b u t i o na n dm a g n e t i c p r o p e r t i e sf o rs p i n e lf e r r i t e ( m g f e 2 0 4 ，n i f e 2 0 4 o rf e a 0 4 ) w e r es t u d i e d t h e c r y s t a ls t r u c t u r e ，t h e r m a ls t a b i l i t y , c h e m i c a lc o m p o s i t i o n ，a n a l y s i so f s u r f a c es t r u c t u r ea n dm a g n e t i cp r o p e r t i e sf o ra s a l d h s m g f e 2 0 4w e r e s t u d i e d a c c o r d i n gt od i f f e r e n tl a y e rc o m p o s i t e s ，i n c l u d i n gm g a l 一l a y e r a n dz n a l l a y e r , a n dd i f f e r e n tm a g n e t i cc o r e s ，s u c ha sf e 3 0 4 ，m g f e 2 0 4 i i i 北京化工火学硕士学位论文 a n d n i f e 2 0 4 ，w eh a v ed e s i g n e d as e r i e so f m a g n e t i cc o m p o s i t e s c o n t a i n i n gc a p t o p r i l i n t e r c a l a t e di n l a y e r e d d o u b l e h y d r o x i d e s t h e t h e r m a ls t a b i l i t yo ft h ez n a l l a y e rc o m p o s i t e si sh i g h e rt h a nm g a l 一l a y e r c o m p o s i t e s t h et h e r m a ls t a b i l i t yo f t h ed r u g - i n o r g a n i cc o m p o s r ec o a t e d o nf e 3 0 4i sh i g h e rt h a nc o a t e do nm g f e 2 0 4o rn i f e 2 0 4 a l lo ft h a ti st o s a y t h ef o r m e ri sp r o n et o l o n g e rs t o r a g e t i m e t h ed r u gr e l e a s ep r o f i l e so fm a g n e t i cd r u g i n o r g a n i cc o m p o s i t e si n s i m u l a t e di n t e s t i n a lf l u i dw e r ec o n d u c t e d t h er e s u l t ss h o wt h a tt h e i n t e r c a l a t i o no fp h a r m a c e u t i c a l l ya c t i v e c o m p o u n d s t h a tf o r ms t a b l e a n i o n si sf e a s i b l ea p p r o a c hf o rt h es t o r a g et h e ns u b s e q u e n tc o n t r o l l e d r e l e a s eo fb i o a c t i v ea g e n t s a ni nv i t r oa p p a r a t u sw a sc o n s t r u c t e df o r m e a s u r i n g t h e m a g n e t i cr e s p o n s i v e n e s s o fm a g n e t i c d r u g i n o r g a n i c c o m p o s i t e s c o n t a i n i n g2 0 f e 3 0 4 ( w w ) c o m p o s i t ec a nd e l i v e rd r u g m o l e c u l a r st ot a r g e t e do r g a n s k e y w o r d s ：l a y e r e dd o u b l eh y d r o x i d e s ，t a r g e t e dd r u g ，c o n t r o l l e d r e l e a s e ，c a p t o p r i l ，5 - a m i n o s a l i c y l i ca c i d ，m a g n e t i c 北京化工大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指 导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用 的内容外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过 的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已 在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由 本人承担。 学位论文作者虢由澎 蜊年j 月。目 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成 果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已发 表或撰写过的研究成果，亦不包括为获得北京化工大学或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本论文所做的任何贡献均已在论文中作 了明确的说明并表示了谢意。 签名：逊日期：龟立：王扣 关于论文使用授权的说明 本人完全了解北京化工大学有关保留、使用学位论文的规定，即学校有权保留 送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以公布论文的全部或部分内容， 可以影印、缩印或其他复制手段保存论文。 保密韵论文在解密后应遵守此规定。 签名 导师签名：墨益丝日期瘟：t2 。 关于知识产权的声明 木论文取得的研究成果( 包括提出的创新构思、得到的实验规律和科学结论等) ， 其知识产权全部归北京化工大学所有。本文作者只能以北京化工大学为第一完成单 位发表本论文的研究成果。其他个人及单位未征得北京化工大学的许可，不得以任 何方式使用本论文的研究成果。违反上述规定者将承担相应的法律责任。 签名 ：墨牝 导师签名 丝望日期：随立刍 北京化工大学倾士学位论文 1 1 磁性药物 1 1 1 磁性药物的发展概要 第一章绪论 靶向治疗是将药物尽可能的、有选择性地运送到靶部位，提高靶部位的药物 浓度，减少药物对全身正常组织毒副作用i 】j ；可使治疗部位的药物浓度明显提高， 给药方式简化，同时可减少用药量并使治疗费用降低，减少药物对全身的毒副作 用口1 。磁性药物是靶向治疗的一种，它借助于磁场使具有磁晌应的药物聚集在靶 部位，提高靶部位药物的浓度，降低药物对正常组织的毒性和副作用。一个世纪 以前p a u le h r i c h 曾提出靶向治疗即合成一种“神奇子弹”( m a g i c b u l l e t ) ，它包括 药物、导向部分和药物载体相互协调的3 个部分口l 。靶向药物制剂泛指第四代制 剂是本世纪初出现的，当仞主要旨在提高药物在体内的选择性并降低毒副反应。 经过近一个世纪，靶向制剂有了长足发展，已广泛用于临床，且疗效显著。 目前的靶向药物载体为脂质体，具有靶向性是其最大特点。它有天然靶向性、 隔室靶向性、物理靶向性和配体专一靶向性四大类型。近年来，国外有人研制出 更新类型的脂质体空间稳定脂质体( s 1 i p o s o m e ) ，它是表面含有棕榈酰葡萄糖苷 酸或聚乙二醇的类脂衍生物。其特点是在姐液循环中存在时间更长，故又被称为 长循环脂质体。这些s 1 i p o s o m e e h 于台有亲水基团而能有效地阻止血液中许多不 同组分特别是调理素与其结合，从而降低与单核吞噬细胞系统( m p s ) 的亲和力， 可在循环系统中稳定存在并使半衰期延长，增加肿瘤组织对它的摄取。 磁性药物载体的发展经过了几个阶段。最早在7 0 年代、8 0 年代初，多采用 磁性白蛋白微球作为载体1 4 1 。合成磁性微球采用一种水油混合的乳胶液聚合方 法。微球直径1 m 左右，是一种包裹有磁性颗粒( f e 3 0 4 ，1 0 2 0a m ) 1 5 1 和药物 北京化丁大学硕士学位论文 的变性臼蛋白复合体，应用热变性法合成，微球浓度在im g m l 。8 0 年代末、9 0 年代以后免疫磁性脂质体【6 】成为新兴的药物载体。脂质体是一种人工合成的生物 膜，作为药物载体，能降低药物毒性，保护包封药物，天然靶向性和通透性较好， 磁敏感脂质体应用于磁导向治疗可帮助药物颗粒更有效地定位于靶向部位，结合 抗体后会进一步提高靶向特异性。磁性介质为胶体磁性颗粒，由2 5 氨水溶液和 氯化铁反应生成。世界上第一例应用的磁性药物靶向治疗的临床试验是由德国的 l 1 j b b e 等7 】在1 9 9 4 年7 月至1 9 9 5 年】月期间完成的。该实验室进行了大量临床 前实验以证实其安全性与有效性。他们应用铁流( 粒子大少1 0 0r i m ) 作为表阿霉素 的载体，使末端带有一个负电的磷酸基团的脱水葡聚糖包被磁性颗粒再与表阿霉 素上带正电的氨基糖基结合，经静脉注入体内，通过在肿瘤部位的皮外提供一个 强度为0 8t 的恒定磁场，将铁流定位于靶部位，而渗克分子浓度、p h 值、温度 等生理学参数的改变能影响药物在靶部位的释放。 靶向制剂诞生于2 0 世纪7 0 年代，是一种新的制剂技术和工艺，是药物运转 系统理念的具体体现。尽管早期靶向制剂主要是针对癌症的治疗药物，但随着研 究的深入，靶向制剂已被引申到运载多种药物。靶向制剂一诞生就受到了各国药 学家的重视。1 9 9 5 年美国靶向制剂方面的产值已达到数亿美元。瑞典已有淀粉 微球商品出售。1 9 8 4 年日本成功研制出靶向制剂的药物，现已上市【8 j 。我国1 9 8 0 年开始靶向制剂的研究工作，目前还处于实验室水平。 1 1 2 磁性药物的分类 新的工艺设备、优秀的载体物质和辅料的诞生及应用，使靶向制剂得以迅速 发展。传统的归类方式已无法清晰地分别这些新生事物1 9 , 1 0 1 。目前靶向制剂分类 有如下几种： ( 1 ) 载体的形态和类型：可分为微球刺、毫微球剂、脂质体、包合物、单克隆 抗体偶联物等。 ( 2 ) 靶向源动力类型：可分为主动靶向制剂、被动靶向酃剂和前体靶向制剂。 ( 3 ) 靶向性机理类型：可分为生物物理靶向制荆、生物化学靶向制剂、生物免 疫靶向制剂和双重、多重靶向制剂等。 北京化工大学硕士学j 论文 1 1 3 磁性药物的导向部分磁性材料 从目前研究情况看，靶向药物所采用的磁性材料多为f e 、c o 和n i 等过渡 金属特定晶型的氧化物、混合氧化物及其水化物。在众多磁性材料中，可供选择 使用的只有少数几种：如y - f e 2 0 3 、m e f e 2 0 4 ( m e = c o ，m n ，n i ) 、f e 3 0 4 、n i 、 c o 、f e 、f e - c o 和n i f e 合金等，其饱和磁化强度依次递增，稳定性却依次递减。 氮化铁是一种磁性高且较稳定的磁性材料，其制备技术相当复杂，目前被研究最 多并且应用最广泛的是铁及其氧化物( f e 、f e 2 0 3 和f e 3 0 4 等) 。研究者们已证实【l l 】， 应用磁性靶向过程是血管内血流对微粒产生的力和磁铁产生磁力的竞争过程。当 磁力大于毛细血管( 0 0 5e r a s ) 的线性血流速率时，磁性载体( s 0 4 h p 0 4 2 。 o h f c r b r n 0 3 。 研究表明，离子交换进行的程度至少由下列因素所决定： ( 1 ) 阴离子的交换能力：一般情况下，交换阴离子的电荷越高、离子半径 越小，则交换能力越强。n 0 3 。离子最容易被其它阴离子交换。 ( 2 ) 层板的溶胀：选用适宜的溶剂和溶胀条件将有利于l d h s 前体层板的 撑开，以便离子交换容易进行。比如水做溶剂有利于某些无机阴离子的交换，而 对于有机阴离子，采用有机溶剂可以使得交换更容易进行。另外，通过提高交换 北京化工大学倾士学位论义 温度有利于离子交换的进行，但是必须要考虑高温对l d h s 晶体结构的影响。 ( 3 ) 离子交换过程的p h 值：通常情况下，交换介质的p h 值越小，越有利 于减小层板与层间阴离子的作用力，因而有利于离子交换的进行。但是。溶液 p h 值过低对l d h s 的层板有一定的破坏作用。一般交换过程中溶液p h 值控制 在4 以上。 ( 三) 焙烧复原法 此法是建立在l d h s 的“记忆效应( m e m o r ye f f e c t ) ”特性基础上的。在一 定温度下将l d h s 的焙烧产物加入到含有所需阴离子的溶液中时，会发生l d h s 的层状结构重建，阴离子进入层间从而形成新结构l d h s 5 6 ，57 1 。采用该法制备 l d h s 时应注意l d h s 前体的焙烧温度，应该依据不同l d h s 前体组成来选择适 宜的焙烧温度。般5 0 0 以内重建l d h s 结构是可能的。以m g a l l d h s 为例， 焙烧温度在5 0 0 以内的产物是层状双金属氧化物( l d o ) ，当焙烧温度超过5 0 0 ，则焙烧产物中有镁铝尖晶石生成，导致最后不能完全进行结构的恢复。 ( 四) 水热合成法 此法是以含有构成l d h s 层板的金属离子难溶性氧化物和或氢氧化物为原 料，在高温高压下水热处理得到l d h s 5 引。水热处理温度、压力、投料比等对 l d h s 的制各具有较大的影响。 1 2 3 2 水滑石的表征方法 ( 1 ) x r d ( x 射线粉末衍射) 表征 x - 射线粉术衍射是表征水滑石类化合物结构的重要手段之一，可提供水滑石 晶体层状结构的最重要信息陋6 0 1 。水滑石典型的x r d 谱图有面，d 0 0 6 ，面0 9 ， d 1 1 0 和凶1 2 等特征衍射峰，而且而0 3 ，凶0 6 ，而0 9 的峰强度存在3 ：2 ：l 的倍数关系， 在较低2 角的凶0 3 峰尖而强度高，在高角度区域的强度较低，而且通常为不对 称的衍射峰。当在两个不同的层间存在两种阴离子时，有可能出现两个不同的强 衍射峰。 ( 2 ) i r 表征 红外分析在确认层间存在阴离子和化学键类型方面是很有用的手段6 2 i 。 通常水滑石的红外吸收范围分为以下几个区域： 1 4 北京化工大学坝学位论文 1 ) 3 0 0 0 4 0 0 0c m 。范围内的宽而强吸收峰是层板上羟基和层间水羟基的伸 缩振动，它的位置取决于层板电荷密度的分布，它的宽化是由于氢键的作用； 2 ) 3 0 0 0c m 处的弱尖吸收峰是由层问阴离子和层间水的氢键作用所致； 3 ) 1 0 0 0 1 8 0 0c m o 范围内尖而强的吸收峰是碳酸根和硫酸根的红外吸收 峰，因受到层板羟基和层闯水分子强氢键作用，相应峰的位踅相对于游离态的有 所移动，而弱吸收峰则是由水分子的弯曲振动引起； 4 ) 2 0 0 1 0 0 0c m 。范围是与碳酸根和硫酸根有关振动产生的红外吸收和金 属滓c 键产生的红外吸收。 ( 3 ) t g d t a 分析 典型的无机阴离子型水滑石的t g d t a 有两个变化台阶，其中： 1 ) 在1 0 0 2 0 0 温度范围内的低温吸热峰归属于层间水的失去； 2 ) 在2 0 0 4 0 0 高温吸热峰是由于失去层板羟基和层间阴离子造成的， 此时结构已受到破坏； 另外，t g d t a 分析可用于区分水滑石样品中是否含有杂质，例如当在曲线 中出现第三个吸热峰时，表明在水滑石样品中可能存在杂质。 ( 4 ) 粒径分析 常用表征水滑石的粒径分布和分散性的主要有透射电镜( t e m ) 、扫描电镜 ( s e m ) 和激光粒度仪。电镜的分析结果更加直观，尤其针对一次粒子；而激光 粒度分析的结果更加快捷方便，但是受到人为操作因素的影响较大。 1 2 3 3 水滑石的应用 ( 一) 离子交换和吸附方面的应用 l d h s 由于具有较大的内表面积，容易接受客体阴离子，可被用来作为吸附 剂。l d h s 的阴离子交换能力与其层间的阴离子种类有关，一般情况下，高价阴 离子易于交换进入l d h s 层间，而低价阴离予易于被交换出来。目前，在印染、 造纸、电镀和核废水处理等方面已有使用l d h s 、l d o 作为离子交换剂或吸 附剂【“1 的研究报道。如用l d h s 通过离子交换法去除溶液中某些金属离子的络合 阴离子，如n i ( c n ) 4 2 、c r 0 4 2 。等6 5 1 ；利用l d h s 的选择性以及异构体不同的插入 能力来分离异构体【6 “。 北京化工大学硕士学位论文 l d h s 的离子交换性能与阴离子交换树脂相似，但与阴离子交换树脂相比其 离子交换容量更大，且具有耐高温( 3 0 0 ) 、耐辐射、不老化、密度大及体积小 等特点，尤其适合于核动力装置上放射性废水的处理【6 7 1 。 l d o 同时具有碱性和催化氧化还原性能，可以作为催化氧化还原吸附剂来 吸附s 0 。，在环保方面有较高的应用价值【6 8 1 。美国i n t e r c a t 公司生产出以l d h s 为主要成分的吸附剂s o x g e t t e r 用于s o 。吸附。 有机物插层l d h s 也可作为具有分离作用的新型薄膜材料。如十四烷酸或己 酸插层l i a l l d h s 可将芘从多环芳香族化合物的甲醇水溶液中分离出来6 9 i 。此 外，有机物插层l i a l l d h s 由于具有分离作用亦可用作气相色谱固定相1 7 o | 。 ( 二) 在功能高分子材料及其添加剂方面的应用 目前，高分子材料正在迅猛发展，已经广泛应用于交通运输、电子电器、f 1 用家具等各个领域。高分子材料的高性能化要求使得人们更多地关注无机粉体对 高分子材料的功能改性作用，而l d h s 结构及性能的可设计和可调控性使其在高 分子材料中的应用更具诱人之处。 ( 1 ) 红外吸收材料 对于选择红外吸收材料，达到保温效果的最佳红外吸收范围是1 4 0 0 4 0 0 e r a l ，其中1 1 0 0c i t i 。附近是散热红外最强的辐射区域。丽l d h s 在这一范围有 很好的吸收效果：在1 0 0 0 4 0 0c r l l 。范围的吸收由层板上金属氧键及层间阴离 子所引起的，在1 3 7 0c l l l 。处还可以观察到由层间碳酸根吸收导致的强特征吸收 谱带。 段雪等刖研究表明，聚乙烯( p e ) l d h s 薄膜的红外吸收性能明显优于p e 滑 石粉膜，而固体粉体在薄膜中的分散性能、薄膜可见光的透过性能、热稳定性及 力学性能等均未受到影响。 ( 2 ) 阻燃剂 无机阻燃剂为无卤，低烟，不产生腐蚀性气体，不产生二次污染，且具有阻 燃、填料双重功能，是一种很有前途的阻燃剂。经插层组装可使l d h s t 7 2 层问具 有丰富的阻燃性物种c 0 3 2 和结构水，在受热燃烧时，阻燃性气体c 0 2 释放起到 隔绝氧气和降低材料表面温度的作用；同时l d h s 在表面形成凝聚相，阻l e 燃烧 面扩展，从而起到优异的抑烟作用。 1 6 北京化工人学硕士学位论文 ( 3 ) 紫外阻隔材料 紫外线辐射带来的各种危害已经引起人们的广泛关注，研制各种抗紫外线材 料成为国内外的研究热点之一。段雪等【7 3 ，7 4 1 研究表明，z n a l l d h s 焙烧产物l d o 具有良好的紫外阻隔性能。 ( 三) 农药方面的应用 农药使用后，由于淋失、沥取、光降解、挥发或不正确使用易引起药效降低、 造成水体及土壤污染。由此出现了l d h s 与农药之间相互作用的研究，其主要集 中于吸附、脱附过程。l d h s 及l d o 仅对极性或阴离子型农药具有较好的吸附 能力，难于吸附疏水性杀虫剂，而有机物插层l d h s 对于疏水性杀虫剂却具良好 吸附能力f 7 5 , 7 6 , 7 7 。最近，盂锦宏等直接将除草剂草甘膦组装至m g a i l d h s 层 闻，得到一种新型的超分子结构缓释农药。 ( 四) 医药方面的应用 l d h s 可以作为治疗胃病如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等常见疾病的特效 药，这些常见疾病主要是由于胃酸过多并积累，胃长期处于酸性环境中而导致的 慢性病，其治疗方法主要是通过使用碱性药物来调节胃液的p h 值，适当抑制胃 蛋白酶的活性，使胃组织功能恢复正常。l d h 能在口h 值1 5 的胃环境中充当 中合剂和缓冲剂，有效抑制胃蛋白酶的活性，药效显著持久，作为抗酸药，证在 迅速取代第一代氢氧化铝类传统抗酸药7 9 1 。研究证明，通过改进l d h s 的阴离子 组成，得到一些含磷酸盐阴离子的l d h s ，它们作为抗酸药，将继承传统抗酸药 的优点，并且可以避免导致软骨病和缺磷综合症等副作用的发生。 水滑石作为典型的阴离子型层状材料，层板内原子间以共价键连接，层间阴 离子以弱化学键与层板相连，且具有平衡骨架电荷的作用。因此水滑石凭借自身 的可插层组装性能，可将具有阴离子型( 含有羧基或钠盐等基团) 的药物插入层 问，组装得到超分子结构的药物无机复合材料。再通过层板间离子交换过程控 制药物的释放速度，从而达到缓慢释放的效果。 随着水滑石层状材料的不断研究和发展，在层状材料中插入生物分子，将水 滑石作为生物材料的传输载体成为一种新的研究方向。j i n h oc h o y 8 0 1 等成功地 将核苷酸( n u c l e o s i d em o n o p h o s p h a t e s ) 年l 脱氧核糖核酸( d e o x y r i b o n u c l e i c a c i d ) ， 用离子交换的方法插入到l d h s 层间，形成b i o l d h s 层状分子复合材料。结构 北京化工大学硕士学位论义 研究表明，插入到l d h s 层间的生物分子仍保持了原有的化学和生物特性。 j i n h oc h o y t 8 1 l 继续的研究表明，将d n a 插入到l d h s 层闯形成的插层化合 物，具有以f 两个显著的特点： 第一，在得到的捅层产物中，l d h s 起包覆作用，当插层产物进入人体时， l d h s 可以保护d n a 不会被d n a 酶降解。而当需要时，可在酸性介质的条件下 进行有目的的除掉层板，释放出d n a 。 第二，在d n a 插层的产物中，由于l d h s 与d n a 的相互作用，削弱了在 渗透过程中细胞膜与阴离子生物分子的静电作用，使得插层产物更易于渗透进动 物的细胞和器官中。而在进入细胞之后，由于p h 值略微显酸性使得层板发生溶 解，d n a 从层状化合物中释放出来。 水滑石作为药物传输载体的应用研究也越来越多。a m b r o g i 等【8 2 1 组装了布洛 芬插层m g a l l d h s ，释放试验结果如图1 - 4 所示，m g a i l d h s i b u 、m g a l l d h s 同i b u 的物理混合物及商品药n e o m n d o ( r ) 在模拟肠道内环境条件下， m g a l l d h s i b u 复合体系完全释放i b u 需要1 0 0 分钟，而另外两个则在1 0 分 钟内释放完全；因此，以水滑石作为药物缓释载体可以获得良好的效果。 k h a n 等1 8 3 1 研究了吉非罗齐、布洛芬、萘普生、2 丙基戊酸、4 一联苯乙酸 及t o l f e n a m i c 等药物在l d h s 中的可逆插层行为，证明该过程及插层组装产物可 作为新型药物控制释放体系。 l i n e 拍| n ) 图1 - 4 布洛芬的释放曲线 f i g1 - 4r e l e a s ec u r v eo f i b u o蕾_ 北京化工大学 i 鲺j j 学位论文 目前关于药物分子插层水滑石的研究表明所采用的合成方法均为离子交换 法，即药物取代氯离子进入水滑石层间与层板形成较弱的相互作用，但是产物晶 体结构良好；模拟肠道内环境下构释放性能揭示：2 0 4 0 分钟内释放白勺药物量 为8 0 ，显而易见，缓释效果不是很明显。因此，设计新的组装方法可以弥补 此不足便是亟待解决白勺课题。 1 3 论文研究的目的和意义 本研究融合了缓释药物和磁性药物钠优点，把缓释性能和磁靶向性能结合起 来赋予药物分子使其能在体内定时、定量及定点释放；鉴于本室对磁性材料和水 滑石| 自匀深入研究，因此提出了把磁性材料、药物分子及水滑石进行自组装，期待 设计并制各出一类兼有磁性和缓控释性能的新型药物体系，从而实现药物分子定 点在靶部位控制释放。 若把此磁性缓释药物在临床中获得应用可以大大降低药物的摄入量，减少患 者| 臼! 经济负担，能更好的提高疗效。例如，对于关节炎患者由于长期受到疾病i 白勺 侵扰，大量服用镇痛药物来减轻痛苦，但是此类药物的半衰期很短在体内衲释放 时间很快，因此不能长时间白勺减轻疼痛。缓释制剂虽然比普通制剂的价格高，但 它l j 匀毒副作用低，服用次数少，从而改善了病人白勺顺应性，进而保证了药物| 自勺疗 效，由此降低了人力和物力消耗等带来自勺间接成本。一项对病人分别服用两种剂 型维拉帕米| 自匀患者进行为期一年的观察结果显示，服用缓释剂型的患者与服用普 通剂型的患者相比，尽管前者在药费上多支出9 2 7 1 美元，但其他费用却节约了 2 7 7 美元。我们以水滑石作为储药载体对药物分子进行控制释放改良，期待获得 一种新型l 的缓释药物，可以降低药物的摄入量从而避免对药物的依赖性。预期这 种新型的磁向导缓释药物的潜在市场应用价值很大。能得到广大患者的认可。 1 4 论文研究的内容 根据上面提出的科学问题制定出如下的实验计划与内容： ( 1 ) 采用层状前体法制备磁性纳米颗粒，粒径均匀，晶相结构单一的磁性 m g f e 2 0 4 及n i f e 2 0 4 粉体：采用共沉淀法，以四甲基氢氧化铵替代传统钓n a o h 来制各f e a 0 4 粉体。 1 9 北京化工大学坝士学位论文 ( 2 ) 以m g f e 2 0 4 为磁核，采用共沉淀法制备具有超分子结构的磁性5 氨基水 杨酸插层锌铝双金属氢氧化物。 ( 3 ) 分别以m g f e 2 0 4 、n i f e 2 0 4 和f e 3 0 4 为磁核，采用共沉淀法制备具有超分 子结构的磁性卡托普利插层镁铝双金属氢氧化物。 ( 4 ) 分别以m g f e 2 0 4 和n i f e 2 0 4 为磁核，采用共沉淀法制备具有超分子结构 的磁性卡托普利插层锌铝双金属氢氧化物。 ( 5 ) 对上述产物的晶体结构、表面化学性质、磁学性能以及药物释放性能进 行研究。 ( 6 ) 对所制备的磁性药物脉滑石纳米复合材料进行靶向性能测试。 北京化工大学硕士学位论文 2 1 实验原料 硝酸铝 硝酸镁 硝酸铁 硫酸铁 硫酸亚铁 氯化铁 氯化弧铁 硝酸锌 硝酸镍 氢氧化钠 无水碳酸钠 硝酸 盐酸 无水乙醇 磷酸二氢钾 四甲基氢氧化 铵 5 氨基水杨酸 卡托普利 第二章实验部分 a i ( n o a ) r 9 h 2 0 m g ( n o s ) 2 6 h 2 0 f e ( n 0 3 ) 3 9 h 2 0 f e ( s 0 4 ) 3 7 h 2 0 f e ( s 0 4 ) 2 7 h 2 0 f e c l 3 6 h 2 0 f e c l 2 4 h 2 0 z n ( n 0 3 ) 2 6 h z o n i ( n 0 3 ) 2 6 h 2 0 n a o h n a 2 c 0 3 h n o ， h c l c 2 h5 0 h k h 2 p o , i c 4 h 1 3 n o 5 一a s a c p l 2 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 北京化工厂 北京益利精细化学品公司 天津天大化工实验厂 天津市博迪化工有限公司 北京益利精细化学品公司 天津市化学试剂三厂 天津市化学试? u - - 厂 北京箍利精细化学品公司 北京黼利精细化学品公司 北京化工厂 北京世纪红星化 ：公司 天津四友化j ：厂 天泮四友化工厂 北京化工厂 北京红星化工厂 江苏省宜兴市凯利达化学有限 公司 北京高盟有限公司 常州医药公司 北京化工大学硕士学位论文 2 2 实验仪器 电子分析天平 离心机 p h 计( f 一1 3 ) 成核反应器 电动搅拌器( j j 一1 ) 水浴恒温振荡器 干燥器 马弗炉 电热恒温水浴锅 2 3 反应装置 上海m e t t l e r - t o l e d o 仪器公司 北京离心机制造厂 北京屹源电子仪器科技公司 自制 江苏省金坛市荣华仪器有限公司 江苏省金坛市荣华仪器有限公司 上海精宏实验设备有限公司 天津市泰斯特仪器有限公司 北京市长风仪器仪表公司 搅挣嚣 薅定铲 i 遘踅菅。 日口藏 净赣蕾 图2 1 制备磁性药物，水滑石复合材料的实验装置图 f i g2 - 1t h ee x p e r i m e n t s e tf o rp r e p a r i n gm a g n e t i cd r u ga n dl a y e r e dd o u b l e h y d r o x i d e sc o m p o s i t em a t e r i a l s 北京化工大学硕士学位论文 2 4 实验内容 2 4 1 磁性颗粒的制备 2 4 1 1 镁铁尖晶石的制备 采用成核晶化隔离法h2 】：将m g ( n 0 3 ) 2 6 h 2 0 和f e ( n 0 3 ) 3 9 h 2 0 按照定 m g ，f e 摩尔比配成混合盐溶液，将n a o h 和n a 2 c 0 3 按一定摩尔比配成混合碱 溶液，其中n ( n a o h ) = 1 6 1 n ( m 9 2 + + f e 3 + ) ，n ( n a 2 c 0 3 ) = 2 n ( f e 3 + ) 。两种溶液同时 倒入旋转液膜反应器中反应2m i n ，将得到的浆液转移到三口瓶中，回流温度下 晶化一段时间，过滤，洗涤，干燥2 4h ，得m g f e - l d h 。研磨后于一定温度的空 气中焙烧2h ，得到m g f e 2 0 4 尖晶石粉体。 2 , 4 1 ，2 镍铁尖晶石的制备 将n i s 0 4 6 h 2 0 、f e s 0 4 7 h 2 0 及f e f f s 0 4 ) 3 按3 ：5 ：2 的化学计量比用脱c 0 2 去离子水配成混合盐溶液，将n a o h 配成混合碱溶液；在n 2 保护下，将碱溶液 逐滴滴加到盐溶液中，同时剧烈搅拌，反应体系的p h 值维持在7 左右。浆液于 4 0 晶化4h ，先用脱c 0 2 去离子水洗涤，再用乙醇沈涤2 次，室温干燥，得 n i f e ( i i ) f e ( i i i ) s 0 4 l d h s ，研磨后于一定温度的空气氛中焙烧2h ，得到n i f e 2 0 4 尖晶石粉体。 2 4 1 3 四氧化三铁的制备 分别将1 m 的f e c l 3 6 h 2 0 和2 m 的f e c l 2 4 i - 1 2 0 溶于2 m 的h c l 溶液中。 再将1 0m l 的1 mf e c l 3 溶液和2 5m l 的2 mf e c l 2 溶液置于三口瓶中，在剧烈搅 拌的情况下缓慢加入2 1m l2 5 ( w w ) 的n ( c h 3 ) 4 0 h 溶液，滴定至反应溶液的p h 值为1 3 停止；持续搅拌2 0m i n 。此时溶液的颜色从橙色变为黑色，进而产生黑 色沉淀。施用外加磁场将沉淀与溶液分离，摒弃上层悬浮溶液，再用去离子水洗 涤沉淀物，上述步骤熏复三次以除去悬浮液中残存的多余离子及四甲基氢氧化铵 盐等；最后，在一定温度下干燥、研磨得到产物f 8 4 j 。 北京化工大学硕士学位论文 2 4 2 磁性药物一无机纳米复合材料的制备 2 4 2 1 磁性缓释型抗结肠炎药物的制备 精确称量z n ( n 0 3 ) 2 6 h 2 0 ( 0 0 1 2m 0 1 ) 、a i ( n 0 3 ) 3 9 h 2 0 ( 0 0 0 3m 0 1 ) 平1 3 m g f e 2 0 4 ( n i f e 2 0 4 ) 磁核 z n ( n 0 3 ) 2 6 h 2 0 m g f e 2 0 4 = 1 8 ( 质量比) ) ，用脱c 0 2 去 离子水配制成混合盐溶液：称量5 - a s a ( 0 0 0 8m o t ) 和n a o h ( o 0 3 8t 0 0 1 ) 用脱c 0 2 去离子水配成混合碱溶液；在n 2 保护下，将碱溶液逐滴滴加到盐溶液中，同时 剧烈搅拌，用0 1m 的n a o h 溶液调节终点p h 值为8 4 左右。浆液在6 0 下 晶化4 8 h ，将所得浆液离心分离，用脱c 0 2 去离子水洗至中性，在7 0 下干燥 1 2h ，得到a s a l d h s m 带e 2 0 4 。 作为参比物质a s a l d h s 的制备方法：准确称量z n ( n 0 3 ) 26 h 2 00 0 1 2m o o 和a l ( n 0 3 ) 3 9 h 2 0 ( o 0 0 3t 0 0 1 ) 用脱c 0 2 去离子水配制成混合盐溶液：称量5 - a s a ( o 。0 0 8t 0 0 1 ) 和n a o h ( 0 0 3 8t 0 0 1 ) 用脱c 0 2 去离子水配成混合碱溶液：在n 2 保护 下，将碱溶液运滴滴加到盐溶液中，同时剧烈搅拌，用o 1m 的n a o h 溶液调节 终点p h 值为8 4 左右。浆液在6 0 下晶化4 8h ，将所得浆液离心分离，用脱 c 0 2 去离子水洗至中性，在7 0 下干燥1 2h ，得到a s a l d h s 。 作为参比c 0 3 - l d h 的合成采用成核晶化隔离法1 5 】：取一定量的n a o h ( o 4 8 t 0 0 1 ) 和无水n a 2 c 0 3 ( o 2t 0 0 1 ) 溶于去离子中水配成碱溶液；另取一定量的 z n ( n 0 3 ) 2 6 h 2 0 ( 0 2m 0 1 ) 和a 1 ( n 0 3 ) 3 9 h 2 0 ( o 。lm 0 1 ) 溶于去离子水中配成盐溶 液。将两种溶液同时倒入旋转液膜反应中迅速混合并剧烈搅拌2m i n ，所得浆液 转入烧瓶中于1 0 0 回流晶化6 h ，过滤、洗涤，7 0 干燥2 4 h 得到c 0 3 一l d h 。 2 4 2 2 磁性缓释型抗高血压药物的制备 c p l z n a l 一l d h s m g f e 2 0 4 刚i f e 2 0 4 ) 的制备 称量z n ( n 0 3 ) 2 6 h 2 0 ( o 0 1 4 2m o o 和a 1 f n 0 3 ) 3 9 h 2 0 ( o 0 0 3 5t 0 0 1 ) 用脱c 0 2 去离子水配制成混合盐溶液；另称量n a o h ( o 0 4 9 7t 0 0 1 ) 和卡托普利原药( o 0 1 4 2 t 0 0 1 ) 用脱c 0 2 去离子水配成混合碱溶液：在n 2 保护下将混合盐溶液及混合碱溶 液同时滴加到含有1 0 0m l 脱c 0 2 去离子水及m g f e 2 0 4 ( n i f e 2 0 4 ) z n ( n 0 3 ) 2 6 h 2 0 m ( 磁核) = 2 7 ( 质量比) ) 的四口瓶中，强力搅拌，反应体系的p h 值维持在9 左 北京化工大学硕士学位论文 右。浆液于2 5 晶化4 8h ，抽滤、洗涤，室温真空干燥7 2h ，得到 c p l z n a l 一l d h s m g f e 2 0 4f n i f e 2 0 4 ) 。 c p l - m g a l l d h s m g f e 2 0 4 ( n i f e 2 0 4 、f e 3 0 4 ) 的制备 将m g ( n 0 3 ) 2 6 1 4 2 0 ( o 0 2 4m 0 1 ) 年l la i f n 0 3 ) 3 9 h 2 0