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ALK抑制剂非小细胞肺癌药物 目录 1 ALK简介 2 ALK抑制剂发展介绍 4 在研ALK抑制剂介绍 3 新一代ALK抑制剂的研究 1 ALK简介 ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤 ALCL 的一个亚型中被发现 因此定名为间变性淋巴瘤激酶 ALK 是一种受体酪氨酸激酶 属于胰岛素受体超家族 与血液 间质和实体三大类型肿瘤相关 约3 7 非小细胞肺癌 NSCLC 患者体内肿瘤染色体EML4基因外显子与ALK基因外显子融合 形成EML4 ALK融合酪氨酸激酶 EML4 ALK融合变异体具有高度的致癌性 且ALK在多种肿瘤细胞中高表达 因此 ALK成为一个极具吸引力的癌症治疗靶点 2 ALK抑制剂发展介绍 第一代ALK抑制剂 通用名 克唑替尼商品名 Xalkori作用机制 竞争性ATP抑制剂药企 辉瑞2011年8月28日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌2013年1月22日在中国上市 缺点 肿瘤发生脑转移 第二代ALK抑制剂 通用名 色瑞替尼商品名 Zykadia作用机制 对表达EML4 ALK NPM ALK融合蛋白的细胞有抑制作用药企 诺华2014年4月29日获FDA加速批准上市 用于治疗间变性淋巴瘤激酶 ALK 阳性转移对克唑替尼进展或不能耐受的非小细胞型肺癌 目前未在中国上市 第二代ALK抑制剂 通用名 艾乐替尼商品名 Alecensa作用机制 酪氨酸激酶抑制剂靶向ALK和RET药企 GenentechRoche瑞士罗氏2015年12月美国食FDA批准用于治疗晚期转移性ALK阳性非小细胞肺癌患者 此类患者经克唑替尼治疗后病情恶化或不能耐受克唑替尼治疗 目前未在中国上市 第二代ALK抑制剂 通用名 布格替尼商品名 Alunbrigtm作用机制 是一种强效的ALK TKI抑制剂药企 Ariad制药公司FDA于2017年4月28日批准布格替尼上市用于第一代ALK NSCLC治疗药克唑替尼已进展或不能耐受的患者以突破性疗法和用ALK NSCLC治疗 目前未在中国上市 3 新一代ALK抑制剂的研究 目标 克服耐药性 增加肿瘤细胞内和脑内游离药物浓度 如G1202R突变 几乎可克服所有耐药突变具有较强的血脑屏障透过能力 入脑效果较强 劳拉替尼 3 1劳拉替尼的设计 J Med Chem 2014 57 4720 3 2从克唑替尼到劳拉替尼的发展示意图 3 3劳拉替尼的合成 方法一 3 4劳拉替尼的合成 方法二 关键中间体的合成 J Med Chem 2014 57 4720 4744 4 在研ALK抑制剂介绍 1 Entrectinib 是多靶点 ALK ROS NTRK3 TRKA NTRK2 抑制剂 是第二代ALK抑制剂 它由意大利最大的医药研发机构Nerviano医药科学研发 后来在2013年被授予Ignyta公司独家代理权 NSCLC 结肠直肠癌和实体瘤正在进行二期临床试验 神经内分泌瘤正在一期临床实验 J Med Chem 2016 59 3392 2 爱沙替尼 Ensartinib X 396 单靶点 ALK 抑制剂 是第二代ALK抑制剂 最初由Xcovery研发 2014年授权给贝达药业 国外NSCLC适应症开展三期临床 黑色素瘤开展二期临床 国内开展NSCLC三期临床 爱沙替尼可有效治疗脑转移 其对ALK突变 如T1151M G1269A L1196M G1202R和V1149M 均显示活性 AACRAnnu Meet Proc 2016 No CT088 J Thorac Oncol 2016 11 S36 4 在研ALK抑制剂介绍 3 洛普替尼 TPX 0005 Ropotrectinib 洛普替尼是多靶点 ALK ROS NTRK3 TRKA NTRK2 抑制剂 是第四代ALK抑制剂 由TPTherapeutics研发 目前处于临床I II期 用于治疗非小细胞肺癌和实体瘤 4 在研ALK抑制剂介绍 总结 截至目前 最理想的ALK抑制剂仍有待研究 不同ALK抑制剂之间的选择可能取决于治疗过程中发生的ALK耐药突变 持续监测耐药突变对于ALK抑制剂治疗策略的有效实施至关重要 目前根据克唑替尼耐药突变的类型 其他更有效的抑制剂正在进行临床研究 以期进一步改进治疗策略 赴美生子苏菲放学回家了 有一段路她和乔安同行 她们谈着有关机器人的问题 乔安认为人的脑子就像一部很先进的电脑 这点苏菲并不太赞同 她想 人应该不只是一台机器吧 她们走到超市那儿就分手了 苏菲住在市郊 那一带面积辽阔 花木扶疏 苏菲家位于外围 走到学校的距离是乔安家的一倍 附近除了她家的园子之外 没有其他住家 因此看起来她们仿佛住在世界尽头似的 再过去 就是森林了 苏菲转了个弯 走到苜蓿巷路上 路尽头有一个急转弯 人们称之为 船长弯 除了周六 周日的时候 人们很少打这儿经过 正是五月初的时节 有些人家的园子里 水仙花已经一丛丛开满了果树的四周 赤杨树也已经长出了嫩绿的叶子 每年到这个时节 万物总是充满了生机 这岂不是一件奇妙的事吗 当天气变暖 积雪融尽时 千千万万的花草树木便陡地自荒枯的大地上生长起来了 这是什么力量造成的呢 苏菲打开花园的门时 看了看信箱 里面通常有许多垃圾邮件和一些写给她妈妈的大信封 她总是把它们堆在厨房的桌子上 然后走上楼到房间做功课 偶尔 也会有一些银行寄给她爸爸的信 不过 苏菲的爸爸跟别人不太一样 他是一艘大油轮的船长 几乎一年到头都在外面 难得有几个星期在家时 他会上上下下细心打点 为苏菲母女俩把房子整理得漂亮舒适 不过 当他出海后却显得理他们遥远无比 今天 信箱里却只有一封信 而且是写给苏菲的 信封上写着 苜蓿路三号 苏菲收 只此而已 没有写寄信人的名字 也没贴邮票 苏菲随手把门带上后 便拆开了信封 里面只有一小张约莫跟信封一样大小的纸 上面写着 你是谁 除此之外 什么也没有 没有问候的话 也没有回信地址 只有这三个手写的字 后面是一个大大的问号 苏菲再看看信封 没错 信是写给她的 但又是谁把它放在信箱里的呢 苏菲快步走进她家那栋漆成红色的房子里 当她正要把房门带上时 她的猫咪雪儿一如往常般悄悄自树丛中走出 跳到门前的台阶上 一溜烟就钻了进来 猫咪 猫咪 猫咪 你是谁苏菲的妈妈心情不好时 总是把他们家称为 动物园 事实上 苏菲也的确养了许多心爱的动物 一开始时是三只金鱼 金冠 小红帽和黑水手 然后她又养了两只鹦哥 名叫史密特和史穆尔 然后是名叫葛文的乌龟 最后则是猫咪雪儿 这些都是爸妈买给她作伴的 因为妈妈总是很晚才下班回家 而爸爸又常航行四海 很伊旬田苏菲把书包丢在地板上 为雪儿盛了一碗猫食 然后她便坐在厨房的高脚椅上 手中仍拿着那封神秘的信 你是