治疗外周T细胞淋巴瘤的新型药物PPT课件.pptx

治疗外周T细胞淋巴瘤的新型药物 2 3 外周T细胞淋巴瘤及其治疗现状 外周T细胞淋巴瘤 PeripheralT celllymphoma PTCL 是一组起源于成熟T细胞 具有高度异质性的非霍奇金淋巴瘤疾病多数PTCL亚型属于侵袭性淋巴瘤 预后远比B细胞NHL差PTCL在我国发病率约占所有NHL的29 6 39 1 远高于西方国家 中位生存期大约2年 5年总体生存率仅25 30 之间 现有治疗手段疗效持续时间短且不良反应严重 难治性复发患者缺乏有效治疗手段2014版NCCN指南对无论初诊还是复发难治性PTCL 纳入临床试验仍是现行治疗方案中重要的一个选择 也反映了这类疾病的临床治疗效果迫切需要改善 4 PTCL在现行治疗手段下的预后情况在所有恶性肿瘤中属于较差其中晚期NK T淋巴瘤的预后更差 PTCL患者预后 VoseJ ArmitageJ WeisenburgerD InternationalT CellLymphomaProject InternationalperipheralT cellandnaturalkiller T celllymphomastudy pathologyfindingsandclinicaloutcomes JClinOncol 2008 26 25 4124 30 5 生存率无明显改善 Source InternationalT CellLymphomaProject JClinOncol 2008 26 4124 4130andcourtesyoftheT CellProjectExecutiveCommittee unpublisheddata 6 接受化疗的复发或进展的PTCL患者 n 89 第二次无进展生存期 中位 3 7月 MakVetal JCO2013 31 1970 1976 2013byAmericanSocietyofClinicalOncology PTCL第一次复发后的总生存期 中位 6 5月 第一次复发后PTCL患者的生存率总生存非常差 接受化疗的复发或进展的PTCL患者 n 89 不同PS状态下的第二次无进展生存期 中位PFS PS0或1 5 0月 PS 2 1 8月 MakVetal JCO2013 31 1970 1976 2013byAmericanSocietyofClinicalOncology PTCL第一次复发后不同PS状态下的总生存期 中位OSPS0或1 13 7月 PS 2 3 4月 第一次复发后PTCL患者的生存率总生存非常差 2014NCCN中PTCL治疗新药 二线治疗方案选择中 Brentuximabvedotin CD30抗体共轭药物 仅用于结节型ALCL 不包括皮肤型 Pralatrexate 普拉曲沙 Folotyn 叶酸代谢抑制剂 2009年9月 被美国FDA以罕见病新药审批方式 批准为全球首个针对复发或难治性PTCL的上市新药 Romidepsin 罗米地辛 Istodax FK228 非选择性HDAC抑制剂 2011年6月 被美国FDA以罕见病新药审批方式 批准为全球第二个针对复发或难治性PTCL的上市新药 2014ASH 9 单药治疗复发难治性外周T细胞淋巴瘤患者的研究资料有限 数据主要来自小型 单中心研究没有研究使用组织学或有效率的中心回顾分析 2014ASH 10 复发 难治性PTCL 获FDA批准药物 T CellLymphomaForum2015 1 BrentuximabVedotin SGN 35 抗体 药物耦联 3个组成部分 嵌合抗体SGN 30抗微管蛋白药物的合成类似物 MMAE 多拉司他汀10稳定的药物连接基提出的作用机制结合CD30内化至肿瘤细胞MMAE被释放肿瘤细胞发生G2 M期细胞周期阻滞与凋亡在临床前的体外和体内实验均观察到活性静脉注射给药 ReproducedwithpermissionfromSeattleGenetics Inc Pro 2009ASCOEducationalBook Alexandria VA AmericanSocietyofClinicalOncology 2009 486 Younes EHA 2009 abstract0503 ADC 抗体 药物耦联 MMAE E单甲基金抑素 E G2 Mcellcyclearrestandapoptosis 12 BrentuximabVedotin治疗复发 难治性间变性大细胞淋巴瘤的II期临床试验 ProB etal JClinOncol 2012 30 2190 2196 13 Brentuximabvedotin治疗其他侵袭性T细胞淋巴瘤 客观有效的中位持续时间尚未达到 迄今为止范围为0 1 至18 周 Okietal ICML2013 14 BrentuximabVedotin 化疗一线治疗间变性大细胞淋巴瘤 I期临床试验 39例高危间变性大细胞淋巴瘤 IPI 2 或其他CD30 成熟T细胞 NK细胞淋巴瘤患者随机分至3组中的1组1 8mg kgbrentuximabvedotin每三周X2周期 CHOPx6周期1 8mg kgbrentuximabvedotin CHP每三周x6周期ORR 100 26 26 CR 88 23 26 Brentuximabvedotin最大耐受剂量不超过1 8mg kg1剂量限制性毒性 6例患者出现3级皮疹最常见的治疗后出现的不良事件 恶心 58 疲乏 50 腹泻 50 外周感觉神经病变 38 以及脱发 38 CHP brentuximabvedotin对比CHOP治疗侵袭性CD30 T细胞非霍奇金淋巴瘤的随机临床试验正在进行中 FanaleMA etal ASH2012 Abstract60 15 是否改变ALK 间变性大细胞淋巴瘤的治疗 基于预后因素是否有预后良好的亚组 年龄 微球蛋白 基因组分析数据可能有助于患者的分层 Brentuximab联合化疗 brentuximab CHP对比CHOP Brentuximab维持治疗替代移植在预后良好患者中的作用 2014ASH 16 4种主要的组蛋白乙酰化酶抑制剂 Pan HDACI Bcl 6 Hspetc Niacinamide p53 IsotypeSelective MGCD0103 2014ASH 17 XuWSetal Oncogene 2007 组蛋白乙酰化酶抑制剂的多效性 18 Plasmamembrane Lysosome cysteine cysteine cysteine cysteine PDX PDX NaturalFolates FPGS ATP MgCl2 PDX G n PDX FPGH SH Gn ATP ADP RFC 1 cMOAT MRPATPase PDX G n TMTX 给药途径 静脉注射与MTX对比 PDX能够更有效地进入肿瘤细胞 RFC 1 以及更容易谷氨酰化 FPGS 普拉曲沙 Pralatrexate 一种新型的叶酸拮抗剂 19 普拉曲沙 Pralatrexate 复发 难治性外周T细胞淋巴瘤 之前接受全身化疗的中位疗程数 3 范围为1 12 最常见3 4级不良事件 N 111例可评估 血小板减少症 32 黏膜炎 22 中性粒细胞减少症 22 贫血 18 O ConnorOA etal JClinOncol 2011 29 1182 1189 3 6 9 12 15 18 0 0 25 0 50 1 00 0 75 Months Proportion 删失 如 移植 n 8 继续随访 n 8 20 罗咪酯肽 Romidepsin 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 Activationofapoptosis4 HATHDAC Generegulation1 Proteinacetylation3 Anti angiogenesis5 Histoneacetylation Transcriptioninduction2 Romidepsin 1 PeartMJ etal ProcNatAcadSci 2005 102 3697 3702 2 BoldenJE etal NatRevDrugDiscov 2006 5 769 784 3 WangY etal BiochemBiophysResCommun 2007 356 998 1003 4 CelgeneCorp Dataonfile 5 KwonHJ etal IntJCancer 2002 97 290 296 21 给药途径 静脉注射达到CR CRu的患者比总研究人群的PFS与OS更长PFS 29对比4个月OS 未达到vs11 3个月3 4级不良事件 10 中性粒细胞减少症 血小板减少症 贫血 感染 CoiffierB etal JClinOncol 2012 30 631636 100 75 50 25 0 0 10 20 30 40 50 Mos Patients inResponse Patientwenttotransplantation CRORR MedianDOR notreachedRange 1 48 mos MedianDOR 28mosRange 1 48 mos 罗咪酯肽 Romidepsin 复发 难治性外周T细胞淋巴瘤的II期临床试验 22 23 西达本胺靶向于多细胞 多条信号传递通路的抗肿瘤分子作用机制 LiuL etal BiochemBiophysResCommun 2010 392 2 190 195 DongM etal CancerChemotherPharmacol 2012 69 6 1413 1422 GongK etal BiochemJ 2012 443 3 735 746 WangH etal MolMedReport2012 5 6 1503 1508 NingZQ etal CancerChemotherPharmacol 2012 69 4 901 909 YaoY etal Plosone2013 8 8 e70522 24 主要疗效指标结果 NA 没有此数据 2014 中国上市会 25 26 27 28 29 30 31 32 Romidepsin ICE治疗初治PTCL T CellLymphomaForum2015 1 33 罗咪酯肽 Romidepsin 雷那度胺 Lenalidomide 治疗R R恶性淋巴瘤疗效 T CellLymphomaForum2015 1 34 罗咪酯肽 Romidepsin CHOP治疗初治恶性淋巴瘤临床疗效 T CellLymphomaForum2015 1 35 西达苯胺 Chidamide CHOP治疗初治PTCL临床疗效 讨论 36 西达苯胺 Chidamide CHOP 或类CHOP方案 治疗R RPTCL 讨论 37 西达苯胺 吉西他滨西达苯胺 ICE西达苯胺 其它 化疗 单抗 抗血管生长因子 沙利度胺 雷那度胺 西达苯胺 Chidamide X治疗R RPTCL 讨论 38 NK T淋巴瘤应用SMILE方案后CR PR应用西达苯胺维持 39 NK T淋巴瘤应用P Gemox诱导CR PR应用西达苯胺维持 中国特色方案 40 PTCL淋巴瘤CHOPCR PR后也可应用西达苯胺维持 41 复发 难治PTCL临床试验各用药的比较 42 外周T细胞淋巴瘤正在进行的III期临床试验 1 ClinicalTrials govNCT00646854 2 ClinicalTrials govNCT01482962 3 ClinicalTrials govNCT017771524 ClinicalTrials govNCT014206795 ClinicalTrials govNCT01796002 6 2014ASH 43 治疗外周T细胞淋巴瘤的新型药物 美国批准了