2017年2月干细胞到底对糖尿病有无帮助.doc

干细胞到底对糖尿病有无帮助？原创2017-02-09希希细胞王国核心提示：干细胞移植作为实现这一目标的潜在方法，近年来备受关注，中国学者对此进行了积极探索，旨在进一步指导该新兴技术的临床应用。全球糖尿病流行形势日趋严峻，现有治疗手段在发挥疗效的同时仍存在诸多缺陷，因此各国学者开始致力于一种全新的治疗策略向患者机体补充新的具有正常分泌功能的胰岛细胞。干细胞移植作为实现这一目标的潜在方法，近年来备受关注，中国学者对此进行了积极探索。 探索临床应用当前研究表明，骨髓干细胞移植治疗糖尿病具有良好的临床应用前景，包括造血干细胞(HSC)和间充质干细胞(MSC)移植。2003年，Voltarelli等首次采用自体骨髓造血干细胞移植治疗无糖尿病酮症酸中毒的20例1型糖尿病患者，结果有12例患者停止使用外源性胰岛素，其中最长停用时间达52个月；另外8例患者虽停用胰岛素不同时期后重新予以胰岛素治疗，但注射剂量较移植前明显减少。2003年11月巴西研究人员采用大剂量免疫抑制剂后进行自体非清髓性造血干细胞移植治疗15例新诊断 1型糖尿病患者，结果在736个月的随访中，14例患者停用胰岛素(最长达35个月，最短也达1个月)，其中13例糖化血红蛋白水平维持在7%以下。2009年此项研究增添病例数8例，通过平均29.8个月的随诊，20例在治疗前未发生酮症酸中毒，未应用过皮质醇者摆脱了用胰岛素治疗，其中12例在平均31个月内持续保持稳定水平，8例停用胰岛素一段时间后皮下注射小剂量胰岛素(0.10.3U/kg)即可将血糖控制平稳，随着时间的延长，其中2例又重新摆脱了胰岛素治疗。2006年6月沈山梅等进行了国内首例自体非清髓性造血干细胞移植治疗1型糖尿病，该患者移植后第27天开始停用胰岛素接近2年，血糖控制良好，HbA1c稳定于7%以下，C-P水平较移植前升高。Michael等直接将自身脐血通过外周静脉注入15例1岁以上1型糖尿病患儿，经过2年时间的连续观察，发现受试者的胰岛素量和代谢控制等情况得到改善，无不良反应发生。近年来，国内学者也采用自体造血干细胞和间充质干细胞移植的方法对1型糖尿病和胰岛功能差的2型糖尿病患者进行了探索性的治疗研究，发现在治疗后有些糖尿病患者的胰岛功能有显著提高，部分患者在短期内可以脱离胰岛素治疗或减少胰岛素的注射剂量。 干细胞带来希望我国糖尿病目前为高流行趋势、低水平控制的现状。目前糖尿病的治疗没有针对发病的关键环节，只能解除或缓解症状，延缓疾病进展，不能从根本上治愈该疾病。干细胞是糖尿病治疗的新希望，干细胞治疗糖尿病也成为研究的热点。干细胞又分为胚胎干细胞（ES）及成体干细胞，由于ES细胞有包括伦理在内的一系列问题，目前尚未有相关临床研究开展。在成体干细胞中，目前在临床研究中使用最多的是间充质干细胞（MSC）。众所周知，1型糖尿病是由胰岛细胞自身免疫炎症所导致的细胞破坏，而2型糖尿病则是胰岛细胞功能受损及胰岛素抵抗共同作用的结果。因而，理想的治愈糖尿病的策略，必然要针对上述关键环节。母义明教授团队的研究显示，MSC同时具备上述两方面的作用：通过其分泌效应，减轻慢性炎症，促进巨噬细胞向抗炎M2型巨噬细胞转变，通过外泌体中的miRNA减轻胰岛素抵抗；促进b细胞自噬，促进alpha细胞向beta细胞转变保护b细胞，促进b细胞再生。两方面共同作用下，产生降糖效应。图片来源于网络 临床试验脐带华通胶间充质干细胞（UC-MSCs）输注治疗对胰岛素治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病受试者有效性及安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（目前入组一半患者）。预实验结果显示，MSC可以有效减少T2DM病人胰岛素的使用量，降低24周时的HbA1c水平。图片来源于网络 糖尿病并发症o 糖尿病性心脏病长期高血糖状态可引起1型糖尿病患者心肌细胞肥大和凋亡，细胞外基质量和成分改变，胶原沉积增加，导致心肌重塑，心肌功能改变，最终引起心脏病的发生。研究表明，给糖尿病心脏病模型鼠静脉注射骨髓MSCs，通过释放多种细胞因子，包括血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子-1、肾上腺髓质素、肝细胞生长因子等，可诱导心肌细胞和毛细血管生成。移植MSCs迁移至受损心肌组织，分化成心肌现为和新生血管。增加毛细血管密度，降低胶原沉积量，弱化心肌重构作用，改善心肌功能。MSCs能够释放多种分泌细胞因子，包括分泌型卷曲相关蛋白2、B细胞淋巴瘤白血病-2基因、热休克蛋白20、低氧调节的血红素加氧酶-1、血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子-1和肾上腺髓质素等。MSCs能抑制心肌重构，促进心肌细胞再生新生血管形成，提高心肌收缩力和成活力，并能改善糖尿病性心脏病患者心肌梗死发生的预后。o 糖尿病肾病糖尿病肾病为糖尿病主要的微血管并发症之一。研究表明，静脉移植MSCs可迁移归巢于受损肾脏组织，分化为各类肾脏细胞。并参与肾脏免疫调节，延缓和逆转糖尿病肾病的发生、发展。迁移到肾脏的人类骨髓MSCs可分化为CD31+血管内皮细胞。移植后NOD/SCID鼠坏死肾脏组织重建，恢复肾小球结构，肾脏功能得到明显改善。o 糖尿病性多神经病变糖尿病性多神经病变是糖尿病代谢障碍及血管病变所致周围及中枢神经系统损害，主要以神经纤维受损为特征。研究表明，糖尿病大鼠肌肉注射MSCs，4周后定居于肌肉纤维间隙，分泌bFGF和血管内皮生长因子。导致肌肉纤维毛细血管比率增加，痛觉过敏改善，神经纤维相应功能增强，运动神经传导速度减慢。延缓糖尿病性多神经病变的发展。MSCs能向神经细胞，如星型胶质细胞、少突胶质细胞、神经鞘细胞等分化。研究表明在糖尿病大鼠移植后未发现问充质干细胞向神经细胞分化，且仍停留在移植部位，无任何全身效应，提示全身静脉注射具有更好的移植效果。o 糖尿病性视网膜病变糖尿病性视网膜病变是糖尿病常见的微血管并发症，是主要的致盲性眼病之一。目前研究表明，MSCs能向视网膜神经元分化，修复受损视网膜。科学家发现成人CD90+MSCs在苯丙酸诺龙A、牛磺酸和细胞内表皮生长因子体外诱导下，能表达光感受器特殊标记物。将骨髓MSCs与脑源性神经营养因子等细胞因子共培养，发现其表达神经元和视网膜特异性标记。在体外用表皮生长因子诱导MSCs 810天，约15.32MSCs分化成光感受器细胞。研究表明，视网膜下间隙移植脐带MSCs能缓解视网膜光感受器细胞的变性。并表达相关化学趋化因子及黏附分子，有利于恢复光感受器细胞功能。o 糖尿病足糖尿病足是糖尿病的严重并发症之一，病理上主要是下肢动脉内膜粥样斑块形成，使管腔变窄甚至闭塞，造成远端缺血坏死。糖尿病足是导致患者截至致残的主要原因。2002年Tateishi等在国际上首次报道了应用干细胞移植治疗缺血性下肢血管病变取得了成功，此后国内也开展了此项技术的研究和临床应用，并取得了同样的疗效。近年来，国内外学者对人脐带间充质干细胞进行研究并取得一定成果。脐带间充质干细胞治疗糖尿病足，重新激活和提供体内固有的血管再生能力，促进血管侧支循环建立，有望成为一种糖尿病足治疗的新策略。 干细胞移植治疗糖尿病的机制调节免疫平衡，诱导免疫耐受：干细胞移植后，多种免疫细胞、免疫调节因子、抗体、补体等发生改变，可纠正胰岛内紊乱的免疫状态，重建新的免疫平衡。间充质干细胞可分泌多种抗炎和免疫调节因子；抑制树突状细胞的分化和成熟，削弱其抗原提呈作用；抑制T细胞和NK细胞的增殖和活化，改变其细胞表型，从而诱导免疫耐受，降低受体免疫细胞对细胞的损伤。胰岛组织的损伤修复：干细胞具有极强的自我更新及多向分化潜能，体内外研究均证实干细胞可诱导分化为胰岛样细胞，表达胰岛相关基因，分泌胰岛素，且胰岛素分泌水平受血糖浓度调节。干细胞移植后其高效归巢性使其向受损的胰岛组织迁移，一方面在胰腺微环境中通过自身增殖分化为胰岛样细胞修复损伤的胰岛组织，另一方面干细胞可分泌多种生物活性物质和生长因子，促进残存胰岛细胞的增殖和(或)胰腺干细胞的分化，促进内源性胰岛细胞的再生与修复，从而改善胰岛功能。改善胰腺局部微环境：干细胞可分泌多种生物活性物质和生长因子，如转化生长因子、血管内皮生长因子等，这些活性物质和生长因子对胰岛发育、细胞存活和胰岛素分泌具有重要的调节作用，且可促进血管内皮细胞分裂，形成新血管，为胰腺提供营养丰富的局部微环境。改善胰岛素抵抗：干细胞移植后，可以增加细胞内运糖蛋白的敏感性，促进胰岛受体与胰岛素的结合，从而改善胰岛素抵抗。重建内源性胰岛素分泌系统成为治疗糖尿病的关键。胰岛细胞移植由于胰腺供体