优化高血压治疗药物的选择.ppt

优化高血压治疗药物的选择 解读ACC最新大型高血压临床研究 HYVET ONTARGET ACCOMPLISH TheHYpertensionintheVeryElderlyTrial N Beckett R Peters A Fletcher C BulpittonbehalfoftheHYVETcommitteesandinvestigators ClinicalTrials gov NCT00122811 研究背景 老年高血压患者 80岁 人群流行病学调查显示血压水平与生存率有正相关性临床研究很少使用老老年患者 荟萃分析 n 1670 Gueyffieretal 1997 降低36 卒中发生率 BENEFIT 增加14 p 0 05 总死亡率 RISK 老老年患者高血压研究 HYVET 先期试点研究结果 n 1273 与荟萃分析相仿 Bulpittetal 2003 研究特点 多国参与 多中心 随机双盲安慰剂对照入选标准 排除标准 80岁 站立SBP 140mmHgSBP 160 199mmHg过去6月内有卒中发生 DBP 110mmHg 痴呆知情同意生活不能自理首要终点 各种卒中 致死性 非致死性 Targetbloodpressure150 80mmHg 统计学设计 统计学计算基于卒中事件减少35 0 01 0 1卒中发生率40 1000需要采集10 500病人年的数据预计有3次阶段性分析因卒中及全因死亡率的下降 提前于第二次分析时结束研究独立的管理 伦理和数据管理委员会独立的终点数据分析委员会 盲性分析 ITT及PP分析其它主要研究终点 总死亡率 心血管死亡率 卒中死亡率 心衰 3845人进入随机分组 WesternEurope 86人 EasternEurope 2144人 China 1526人 Australasia 19人 Tunisia 70人 研究结束时 1882人依旧双盲 17人失访 220人随访尚未结束 安慰剂组 治疗组 961人未随机入组 4761人进入安慰剂清洗期 基线数据 SBP下降 20mmHg和 或DBP下降 10mmHg 基线数据 心血管疾病史 基线数据 心血管危险因素 血压变化 Medianfollow up1 8years 15mmHg 6mmHg 各种卒中事件 降低30 P 0 055 全因死亡 降低21 P 0 019 致死性卒中 降低39 P 0 046 心衰 降低64 P 0 0001 ITT 小结 Per Protocol分析 生化指标自基线改变 2年群体分析 血清以下指标无改变 PotassiumUricacidGlucoseCreatinine在第2年时治疗组有73 4 使用联合治疗方案 安慰剂组有85 2 安全事件 严重不良反应事件 随机分组后 安慰剂组448例 治疗组358例 p 0 001 5例可能为相关的SADRs 安慰剂组3例 治疗组2例 结论 抗高血压治疗indapamide SR 1 5mg perindopril 在老老年人群中能够减少卒中死亡及全因死亡 卒中NNT 2年 94 死亡NNT 2年 40在减少心衰事件及复合心血管事件方面也有显著和较大的收益收益较早即有体现该治疗方案安全性很好 注意事项 本项研究涉及人群为该类人群中较为健康的群体对于收缩压在160mmHg以下人群的治疗收益尚需进一步研究研究中血压控制目标为150 80mmHg对于更低目标的收益还需进一步研究 HYVET研究的临床提示意义 再次证明了 降压是硬道理 那么如何优化药物选择 年龄本身不是拒绝降压治疗的主要理由 强调首选药物的降压观念已经过时 因为大多数患者都需要2种或更多的药物使血压达标 需要联合用药方案 2007ESC ESH高血压指南 AmJKidneyDis2004 43 5Suppl1 S1 290 JournalofHypertension2007 25 1105 1187 噻嗪类利尿剂 ARB ACEI 阻滞剂 阻滞剂 钙拮抗剂 JournalofHypertension2007 25 1105 1187 实线代表普通高血压人群首选的联合用药 方框表示经对照干预试验证明此类药物有益 2007ESC ESH高血压指南 ONTARGET TheONgoingTelmisartanAloneandincombinationwithRamiprilGlobalEndpointTrial 希望回答问题 是否替米沙坦 ARB 不劣于 雷米普利 ACEI 是否ACEI ARB由于ACEI 终点事件 首要终点 CVdeath MI stroke CHFhosp次要终点 CVdeath MI stroke HOPEtrialoutcome 设计 入组n 29 019随机 双盲 双模拟733个中心40个国家参加n 25 620随访56个月 治疗药物用法 洗脱期 单盲 Day1 3Ram2 5mg TelPlaceboDay4 10Ram2 5mg Tel40mgDay11 18Ram5 0mg Tel40mg随机化 双盲 2weeksRamPlacebo Tel80mgRam5mg TelPlaceboRam5mg Tel80mgThenFulldoses Tel80mgdaily Ram10mgdaily forthe3arms 没有随机化处理的原因 主要的基线特点 血压的变化 mmHg 终止使用研究药物的比较 ONTARGET 终止使用研究药物的原因 首要终点事件比较 ONTARGET PrimaryOutcome HOPEPrimaryOutcome ONTARGET非劣势比较 ONTARGET ACEI ARBvsACEI 首要终点事件比较 ONTARGET 终止使用研究药物的原因 结论 替米沙坦VS雷米普利 无论是首要还是次要终点事件 替米沙坦不劣于雷米普利在副作用方面 替米沙坦略优于雷米普利更少的咳嗽和血管性水肿虽然有更多轻微的低血压发生 但是并没有比雷米普利有更多的严重性低血压发生 比如晕厥 结论 替米沙坦 雷米普利VS雷米普利 ACEI ARB的组合不仅在终点事件方面没有由于单用ACEI 而且还会有更多的副作用发生 ONTARGET研究的临床提示意义 ACEI ARB双阻断RAAS不是一个可以广泛采用的降压联合治疗方案 ONTARGET 那么如何优化降压药物联合治疗方案的选择 第一个严格意义上的降压联合方案的大规模研究 欧洲最大的高血压研究ASCOT ASCOT研究设计 ASCOT 络活喜组降压优于阿替洛尔组 ASCOT 终点事件发生率 苯磺酸氨氯地平 培哚普利vs阿替洛尔 苄氟噻嗪 P 0 05 降低百分比 35 30 25 20 15 10 5 0 非致死心梗和冠心病死亡 心血管死亡 总死亡 总冠脉事件 致死 非致死性卒中 总心血管事件和介入 新发糖尿病 肾损害 DahlofB SeverP etal Lancet 2005 366 895 906 AvoidingCardiovascularEventsthroughCOMbinationTherapyinPatientsLIvingwithSystolicHypertension KennethJamerson1 GeorgeL Bakris2 BjornDahlof3 BertramPitt1 EricJ Velazquez4 andMichaelA Weber5fortheACCOMPLISHInvestigatorsUniversityofMichiganHealthSystem AnnArbor MI1 UniversityofChicago PritzkerSchoolofMedicine Chicago IL2 SahlgrenskaUniversityHospital Gothenburg Sweden3 DukeUniversitySchoolofMedicine Durham NC4 SUNYDownstateMedicalCollege Brooklyn NY5 Cleardata Clearwin andaClearmessage Accomplishchallengescurrentguidelines ACC对Accomplish研究的新闻评论 ACCOMPLISH 一项独特的高血压研究 传统的高血压研究 以单药治疗起始 逐渐加药以致血压达标ACCOMPLISH 以单片复方药物治疗起始治疗高危高血压某些特殊复方药物组合可能有降压外器官保护作用 ACCOMPLISH 研究设计 JamersonKAetal AmJHypertens 2003 16 part2 193A Betablockers alphablockers clonidine loopdiuretics 14Days Day1 Month1 Month2 Year5 Screening Amlodipine5mg benazepril20mg Randomization Benazepril40mg HCTZ12 5mg Benazepril40mg HCTZ25mg Freeadd onantihypertensiveagents Month3 Freeadd onantihypertensiveagents Amlodipine5mg benazepril40mg Amlodipine10 benazepril40mg Benazepril20mg HCTZ12 5mg TitratedtoachieveBP 140 90mmHg 130 80mmHginpatientswithdiabetesorrenalinsufficiency PrimaryEndpoint 研究的首要终点 心血管发病率与死亡率 心因性死亡非致死性心梗非致死性卒中因不稳定性心绞痛入院冠脉重建术 PCIorCABG 心脏复苏后猝死 Resuscitatedsuddendeath JamersonKAetal AmJHypertens 2003 16 part2 193A ACCOMPLISH入选标准 男性 女性 55岁SBP 160mmHg或正在接受高血压治疗心血管及肾脏损害依据 基线特征 Denmark Finland NorwayorSweden 收缩压变化 mmHg Month 5731538752064999480442852520104557095377515449804831428625941075 Patients Meanvaluesaretakenat30monthsF Uvisit 129 3mmHg 130mmHg 差值0 7mmHgp 0 05 DBP 71 1 DBP 72 8 37 2 37 9 ACCOMPLISH 起始为联合治疗的控制率 ACEI HCTZN 5733 控制率 CCB ACEIN 5713 10 20 30 40 50 60 70 80 90 P 0 001随访30月时 对照组为 140 90mmHg ACCOMPLISH研究提前中止DSMBOct172007 在研究进展到60 时 提前到达预先设定的有效性指标 因此研究提前中止 末次病人数据采集 2008年1月24日 首要终点的Kaplan Meier曲线 累积事件发生率 HR 95 CI 0 80 0 72 0 90 到达首发CV事件的时间 天 p 0 650 526 0 0 0 2 中期数据Mar08 20 首要终点的分析 复合CV死亡率 发病率CV死亡率非致死性心梗非致死性卒中因不稳定性心绞痛入院冠脉重建术心脏复苏后猝死 Incidenceofadjudicatedprimaryendpoints baseduponcut offanalysisdate3 24 2008 Intent to treatpopulation RiskRatio 95 FavorsCCB ACEI FavorsACEI HCTZ 0 80 0 72 0 90 0 81 0 62 1 06 0 81 0 63 1 05 0 87 0 67 1 13 0 74 0 49 1 11 0 85 0 74 0 99 1 75 0 73 4 17 中期数据Mar08 首要及次要终点 复合CV死亡率 发病率首要事件伴 无冠脉重建术严重CV终点事件 CV死亡 非致死性MI 致死性卒中 全因死亡 Incidenceofadjudicatedprimaryendpoints baseduponcut offanalysisdate3 24 2008 Intent to treatpopulation RiskRatio 95 0 80 0 72 0 90 0 79 0 68 0 92 0 80 0 68 0 94 0 90 0 75 1 08 FavorsCCB ACEI FavorsACEI HCTZ 中期数据Mar08 结论 1 平均研究观察30个月后 总体血压控制率从37 增加到80 平均SBP从145下降到 130mmHg50 患者只用单药复方治疗控制血压 经过平均39月的随访 CCB ACEI优于ACEI 利尿剂CV发病率 致死率下降20 p 0 0002 CV一级硬终点 CV死亡 卒中及心梗 下降20 p 0 007 结论 2 ACCOMPLISH研究采用的治疗方案达到了非常卓越的血压控制率 为成千上万高血压患者的治疗带来了新的选择ACCOMPLISH研究结果挑战现有指南中以利尿剂为基础的联合治疗方案 专家评论 一 Dr VenkataRam Accomplish为起始采用联合治疗提供了重要的数据Accomplish再次肯定了ACEI ARB在高血压长期治疗中的作用Accomplish结果证明 从此无需怀