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COPD的发病机制COPD稳定期常用药物简介提高COPD管理应注重 预防急性加重提高COPD的管理应注重 延缓疾病进展 降低死亡率 主要内容 1 3 2020 1 GOLD2009 COPD定义 COPD是一种可预防可治疗的疾病 常伴有一些明显的肺外作用 可对患病个体带来严重后果 气道不完全可逆性气流受限为其特征 气流受限通常进行性加重 并与气道对有害微粒或气体的异常炎症反应有关 GOLD2009 www goldcopd org 1 3 2020 2 糖皮质激素治疗呼吸疾病药理作用 抗炎抗过敏抗纤维化免疫抑制抗毒素及抗休克 1 3 2020 3 肺脏对有害颗粒 气体产生的异常炎症反应 吸烟 或有害颗粒或气体 肺泡巨噬细胞 CD8 T细胞 中型粒细胞趋化因子细胞因子 IL 8 炎性介质 LTB4 蛋白酶 中型粒细胞弹性蛋白酶组织蛋白酶基质金属蛋白酶 粘液过度分泌 慢性支气管炎 肺实质破坏 肺气肿 中性粒细胞 上皮细胞 O2 AdaptedfromBarnesTiPS19 417 1998 炎症是COPD主要的发病机制 1 3 2020 4 炎症 小气道病变 气道炎症 气道重建 肺实质破坏 肺泡附着丧失 弹性回缩减弱 气流受限 异常炎症导致气流受限 GOLDrevised2006www goldcopd org 1 3 2020 5 NeutrophilelastaseCathepsinsMMP 1 MMP 9 MMP12Granzymes perforinsOthers PROTEASE ANTIPROTEASEIMBALANCEINCOPD 1 AntitrypsinSLPIElafinTIMPs 1 3 2020 6 肺部炎症 COPD肺部炎症通过全身炎症 引起其它全身效应 1 3 2020 7 1 3 2020 8 小结 COPD是以炎症为核心多因素构成的疾病COPD肺部炎症通过全身炎症 引起其它全身效应 1 3 2020 9 COPD的发病机制COPD稳定期常用药物简介提高COPD管理应注重 预防急性加重提高COPD的管理应注重 延缓疾病进展 降低死亡率 主要内容 1 3 2020 10 COPD稳定期治疗的常用药物 糖皮质激素支气管扩张剂糖皮质激素与支气管扩张剂联合治疗舒利迭 双效协同 增强抗炎和扩张支气管作用 1 3 2020 11 糖皮质激素的抗炎作用 来源体内肾上腺皮质合成作用机制抑制炎性蛋白合成刺激抗炎蛋白合成作用缓解血管扩张 血管通透性 细胞浸润和炎性介质产生 1 3 2020 12 GOLD2009 糖皮质激素对COPD患者的治疗作用 全身用糖皮质激素 口服或静脉使用 推荐用于治疗急性加重缩短康复时间改善肺功能 FEV1 和低氧血症 PaO2 减少早期复发 治疗失败 延长住院时间的风险吸入性糖皮质激素 ICS 推荐用于稳定期治疗减少急性加重发生率 撤药后可导致急性加重发生改善健康状况 GOLD2008 www goldcopd org 1 3 2020 13 理想的吸入性糖皮质激素 理想ICS应具备的条件药物本身活性高肺部滞留时间长系统清除率高口服生物利用度低 RespiratoryMedicine1997 91 Supple 1 22 28 1 3 2020 14 丙酸氟替卡松 系统清除率高且口服生物利用度低 张罗等 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2005 40 7 552 6 1 3 2020 15 理想的吸入性糖皮质激素 理想ICS应具备的条件丙酸氟替卡松药物本身活性高V肺部滞留时间长V系统清除率高V口服生物利用度低V RespiratoryMedicine1997 91 Supple 1 22 28 1 3 2020 16 支气管扩张剂对COPD的治疗作用 支气管扩张剂包括 吸入性 2受体激动剂 短效 2受体激动剂 SABA 主要是解除支气管痉挛 缓解COPD症状发作 由于作用快而明显 易被病人接受 但不能过度依赖这些药物缓解症状 长效 2受体激动剂 LABA 用于稳定期治疗更有效 更便利 茶碱类抗胆碱能类 通过改善支气管平滑肌张力 增加肺功能指标 从而改善呼吸困难症状和运动耐受下降 是COPD对症治疗的核心 GOLD2008 www goldcopd org 1 3 2020 17 理想的支气管扩张剂 理想支气管扩张剂应具备的条件强效的支气管扩张作用长时间的支气管扩张维持时间长期使用不会产生支气管作用耐受安全性良好 1 3 2020 18 沙美特罗 强效支气管扩张作用 Mahler etal Chest1999 115 957 965 1 3 2020 19 沙美特罗 长期使用没有出现支气管扩张作用耐受现象 AUCBL 扣除在FEV1曲线下面积的基线下面积FEV1 用力呼气一秒量 Kempetal JAllergyClinImmunol1999 1 3 2020 20 理想的支气管扩张剂 理想支气管扩张剂应具备的条件沙美特罗强效的支气管扩张作用V长时间的支气管扩张维持时间V长期使用不会产生支气管作用耐受V安全性良好V 1 3 2020 21 舒利迭 丙酸氟替卡松和沙美特罗联合治疗药物 长效 2受体激动剂 沙美特罗 1 3 2020 22 舒利迭 丙酸氟替卡松和沙美特罗在分子和受体水平的协同互补作用 丙酸氟替卡松 沙美特罗 无活性激素受体 预激活 b2受体蛋白合成 抗炎作用 无活性激素受体 转录因子作用 活性 M Johnson Currentallergy15 16 1 3 2020 23 小结 丙酸氟替卡松是理想的吸入糖皮质激素药物本身活性高肺部滞留时间长系统清除率高口服生物利用度低沙美特罗是理想的支气管扩张剂强效的支气管扩张作用长时间的支气管扩张维持时间长期使用不会产生支气管作用耐受安全性良好舒利迭协同互补 增强了抗炎和扩张支气管的作用 1 3 2020 24 COPD的发病机制COPD稳定期常用药物简介提高COPD管理应注重 预防急性加重提高COPD的管理应注重 延缓疾病进展 降低死亡率 主要内容 1 3 2020 25 为了改善COPD疾病现状 需要加强COPD管理 减少危险因素 预防COPD疾病发生延缓COPD疾病进展早期诊断 肺功能检查是确诊COPD的关键指标早期 规则 充分 持续治疗 控制COPD症状发作减少急性加重提高生活质量延缓疾病进展减少死亡率 GOLD2008www goldcopd org 1 3 2020 26 COPD治疗目标 GOLD指南指出 COPD是一种可预防和可治疗的疾病在20世纪 改善FEV1缓解呼吸困难改善运动耐受能力即 使用支气管扩张剂控制症状治疗在21世纪 减少急性加重延缓疾病进展速度改善生活质量延长生命即 除使用支气管扩张剂控制症状治疗外 还需要使用抗炎药物进行预防性治疗 关注短期目标 更多关注长期目标 GOLD2008www goldcopd org 1 3 2020 27 COPD管理目标 1 3 2020 28 GOLD2009治疗目标 短期目标 对症治疗改善健康状况缓解症状改善运动耐受能力长期目标 降低中长期风险防治急性加重延缓疾病进展降低死亡率 1 3 2020 29 GOLD2009治疗目标 防治急性加重 急性加重的危害有哪些 哪些患者易发生急性加重 为什么 如何防治急性加重 1 3 2020 30 2020 1 3 31 ECLIPSEdata presentedat2009ATS 近半数病情 较轻 患者发生急性加重 ECLIPSE研究 患者 随访第1年发生 1次急性加重 1 3 2020 32 急性加重分类 3年中无发作 不频繁 1 65 yr 频发 1 65 yr 方差分析p 0 0003 加速恶化 急性加重与此后3年中健康状况的恶化情况 急性加重发生频率越高 健康状况恶化越快 Spenceretal EurRespirJ2004 23 1 5 1 3 2020 33 急性加重对FEV1降低的影响 急性加重越频繁 FEV1下降速率越快 频发 不频繁 DonaldsonetalThorax 2002 57 847 1 3 2020 34 急性加重对6分钟步行距离的影响 急性加重发生后2年 运动耐力持续下降且不能恢复原来水平 急性加重 急性加重 无急性加重 CoteChest2007 131 696 1 3 2020 35 COPD急性加重的危害 小结 急性加重越频率 健康状况恶化越快急性加重越频繁 FEV1下降速率越快引起运动耐力的持续性下降 且不能恢复到原来的水平 1 3 2020 36 GOLD2009治疗目标 防治急性加重 急性加重的危害有哪些 哪些患者易发生急性加重 为什么 如何防治急性加重 1 3 2020 37 GOLD3 4期 FEV1 50 预计值 GOLD2期 FEV1 50 预计值 COPD急性加重不仅发生于重度和极重度患者 还发生于中度患者 COPD急性加重 需要抗生素 激素治疗 JonesetalERJ2003 85 1 3 2020 38 COPD急性加重是发生在COPD慢性炎症基础上的 诱发因素 ReprintedfromTheLancet 370 WedzichaJA SeemungalTA COPDexacerbations definingtheircauseandprevention 786 796 Copyright2007 withpermissionfromElsevier 1 3 2020 39 GOLD2009治疗目标 防治急性加重 急性加重的危害有哪些 哪些患者易发生急性加重 为什么 如何防治急性加重 1 3 2020 40 舒利迭50 500治疗3个月广泛减少COPD炎症细胞和炎症标记物 CD8 p 0 001 CD68 p 0 288 TNF p 0 007 肥大细胞p 0 022 CD45 p 0 001 CD4 p 0 002 IFN p 0 055 患者的FEV1为预计值的40 80 支气管活检标本中炎症标志物 BarnesetalAJRCCM2006 173 736 1 3 2020 41 舒利迭50 500治疗3个月 显著改善炎症同时 显著减少急性加重 P 0 025 舒利迭50 500 n 67 安慰剂 n 73 Barnesetal AJRCCM2006 173 736 43 1 3 2020 42 TORCH 舒利迭50 500可显著降低包括中度患者在内的COPD患者急性加重发生率 安慰剂 舒利迭50 500 安慰剂 舒利迭50 500 TORCH所有患者 N 6112 TORCH中度患者 N 2156 CalverleyetalNEJM2007 356 775 DeCrameretalLancet2009 2009 374 1171 1 3 2020 43 小结 COPD急性加重越频繁 对患者的负面影响越大即使是病情较轻的COPD患者也容易发生急性加重COPD急性加重发生在COPD慢性炎症基础上舒利迭50 500可以广泛对抗COPD炎症 减少COPD急性加重 1 3 2020 44 COPD的发病机制COPD稳定期常用药物简介提高COPD管理应注重 预防急性加重提高COPD的管理应注重 延缓疾病进展 降低死亡率 主要内容 1 3 2020 45 GOLD2009治疗目标 短期目标 对症治疗改善健康状况缓解症状改善运动耐受能力长期目标 降低中长期风险防治急性加重延缓疾病进展降低死亡率 1 3 2020 46 GOLD2009治疗目标 延缓疾病进展 COPD患者的疾病进展如何延缓COPD疾病进展 1 3 2020 47 即使年龄较轻的患者疾病进展也很快 TORCH研究 CellietalAJRCCM2008 178 332 P 0 001 校正后的疾病严重程度 FEV1 吸烟量 性别 种族 BMI 先前急性加重次数 治疗 时间 治疗时间与时间的协变量 年龄 岁 FEV1下降速率 ml yr 1 3 2020 48 即使肺功能损害较轻的患者疾病进展也很快 TORCH研究 CellietalAJRCCM2008 178 332 校正后的吸烟量 性别 年龄 种族 BMI 先前急性加重次数 治疗 时间 治疗时间与时间的协变量 基线FEV1 预计值 FEV1下降速率 ml yr P 0 001 1 3 2020 49 肺功能下降速率与炎症相关COPD炎症越严重 肺功能下降速率越快 ThisslidereviewsanimportantstudybyStanescuetal whichhighlightstheroleofneutrophilsinCOPD bylinkingincreasednumbersofneutrophils insputum withdeclininglungfunction FEV1 Neutrophil Sputum Stanescuetal Thorax1996 51 267 271 1 3 2020 50 如不及早抗炎治疗 COPD患者FEV1快速下降 Fletcheretal 1977 1 3 2020 51 GOLD2009治疗目标 延缓疾病进展 COPD患者的疾病进展如何延缓COPD疾病进展 1 3 2020 52 舒利迭50 500能降低血浆中炎症标志物SP D水平 289名中重度COPD患者 FEV147 8 接受舒利迭50 500bd或安慰剂治疗4周 舒利迭组的SP D水平明显下降 P 0 002 安慰剂vs SFC 1 9 7 3 12 3 Sinetal AJRCCM2008 177 1207 1214 1 3 2020 53 舒利迭50 500抗炎同时显著改善肺功能 TestfortrendP 0 002 Sinetal AJRCCM2008 177 1207 1214 1 3 2020 54 TORCH UPLIFT不同药物治疗对FEV1的下降速率的影响不同 使用支气管扩张剂后FEV1的年下降速率 p 0 001 安慰剂 噻托溴铵 p 0 21 CalverleyetalNEJM2007 356 775 TaskinetalNEJMNEnglJMed2008 359 1543 54 1 3 2020 55 TORCH UPLIFT舒利迭对各级患者均能延缓FEV1下降速率 且呈现一致性 p 0 05 p 0 05 p 0 05 n 2156 n 3019 n 937 Gold2 Gold3 Gold4 p 0 02 p 0 9 p 0 24 Gold3 Gold2 Gold4 6ml 年 16ml 年 JenkinsetalRespiratoryResearch2009 10 59 TaskinetalNEJMNEnglJMed2008 359 1543 54 Onlinesupplement DecrameretalLancet2009 20