慢性乙肝治疗的若干问题

慢性乙肝治疗的若干问题 广东省肝脏病学会 李福山 抗病毒的疗效不能令人满意 慢性乙型肝炎 CHB是我国的常见病、多发病。 随着乙肝疫苗接种的普及，我国目前乙肝表面抗原携带率为 9.09，约 1.2亿乙肝病毒携带者和 3000万现症患者。 总的治疗原则是抗病毒、调节免疫功能、护肝、抗肝纤维化 ， 防止癌变等 ,但抗病毒治疗是攻克本病的关键 ， 这己形成共识。 目前国内外公认的抗 HBV药物是拉米呋啶等核苷类似物和 -干扰素。 几种抗病毒药物的治疗适应症均为SALT升高的 HBsAg、 HBeAg、HBVDNA阳性病人 。 干扰素的常规应用为 300万一 500万单位 ， 一周三次 ， 6个月为一疗程 ， HBVDNA及 HBeAg阴转、SALT复常者仅为 30%左右 ， 尚有副作用较多的缺点 。 拉米呋啶为核苷类似物 ， 国内临床应用己6年 ， 能使血清 HBVDNA迅速降低 ， 有效率达 90%， 但停药后 HBVDNA又重新复制 ，反跳率达 80%， 且对 HBeAg阴转率很低 ，在用药 6个月以上病例 ， 容易出现 P基因区YMDD变异 。 由于拉米呋啶其对病毒复制的原始模板共价闭合环状 DNA cccDNA并无影响 ，且对 mRNA转译为各种病毒蛋白包括HBeAg也无作用 ， 因此 ， 决定了该药不能彻底清除 HBV。 近年来 ， 新上市的新一代抗病毒药物阿德福韦 、 恩替卡韦在临床治疗效果 、 产生耐药方面均有所改善 ， 但仍不能有效地彻底清除病毒 。 目前抗病毒药存在的缺陷： 只适用于转氨酶升高至正常值上限 2倍以上。 不能彻底清除乙肝病毒，只能抑制病毒复制。 长期服用使病毒产生耐药和变异。 抗病毒药物疗效不能令人满意的原因： 目前公认的抗病毒药物之所以被限定使用于慢性乙肝转氨酶升高病例 (免疫清除期 )， 究其原因在很大程度上与患者处于免疫应答的不同状态 (完全免疫耐受或部分免疫耐受 )有关 ，从而导致抗病毒药物不能发挥作用 。 假如我们能够深入研究慢性乙肝患者不同阶段的免疫应答状态 ， 并预先进行免疫调节治疗 ， 恢复或启动免疫应答机制 ， 同时联合抗病毒药物的应用 ， 可能会提高临床治疗效果 。 这也是值得我们当前应该积极探索的问题。 结论： 乙肝治疗能否成功并非取决于抗病毒药物，而是取决于患者的免疫系统功能状态，如果免疫功能低下，处于免疫耐受状态，那么无论用什么抗病毒药物无济于事。 分期治疗，有的放矢 我国首部慢性乙肝防治指南把慢性乙肝免疫病理分为三个连续阶段 ， 即免疫耐受期、免疫清除期、低或非复制期和再活动期。SALT正常而 HBVDNA高水平复制者可视为处于免疫耐受期 ， 而 SALT明显升高或反复波动 ，HBV中度复制可视为宿主免疫系统己识别并开始攻击肝靶细胞 ， 藉以清除 HBV而在一定程度可导致肝细胞损伤 ， 即免疫清除期 。 病毒残留期则为未被清除的 HBV整合形成潜在感染 ， 正常 SALT， 低水平病毒复制。 免疫治疗为抗病毒治疗创造条件 CHB的免疫病理特点及免疫应答分期 ,提示患者在不同程度的免疫耐受状态 。 因此 ,恢复或启动免疫应答功能可能是抗 HBV治疗获得成效的重要前题 ,而恢复细胞免疫功能则要依赖免疫疗法 。 免疫疗法系指通过特异性和非特异性免疫治疗 ,使患者上调或恢复特异性 DC和 T细胞功能 ,对 HBV抗原产生细胞免疫应答 ,从而为配合抗病毒药物抑制或清除 HBV创造条件 。 国内在抗 HBV治疗上存在一些误区及 “ 三滞后 ” 状态 首先是理论滞后 ， 在临床治疗方案中未能及时用免疫辩证观点指导临床，对机体免疫应答状态缺乏了解 ， 导致盲目用药 ； 其次是治疗方法滞后 ， 多数采用单一或依赖药物抗病毒治疗或采取轮换药物战术 ， 同样也出现盲目性 ； 单一抗病毒治疗疗效有限，能够治疗成功的仅占清除期病例的三分之一左右，而且还存在停药反弹和长期用药后的变异耐药 ； 第三是检测手段滞后 ， 病毒复制指标采用定性方法 ， 经过一段时间治疗后 ,由于尚未出现标志物转阴 ， 往往使医患失去信心和耐心 。 针对现状 ， 我们提出三种相应的措施 ，即采用免疫辩证方法指导临床治疗 ， 按患者免疫应答状态将 CHB分为三个不同阶段 ， 亦即免疫耐受期、免疫清除期、病毒残留期，也就是要分期治疗。据此拟订而制定相应不同的治疗方案 ； 即免疫疗法与抗病毒治疗相结合，对治疗二年无效的患者，应在医生的密切观察下停用抗病毒药。目前乙肝尚无特效药的前提下，突出中药抗纤维化治疗以阻断其向肝硬化发展。 采用针对性的联合用药方案 ， 废弃单用抗病毒药的轮换战术 ； 病毒复制指标采用定量分析 ， 如 HBVDNA采用荧光 PCR方法 ， HBeAg和 HBsAg应用免疫分析定量法。 广东银行医院肝病中心率先提出的 “ 三结合 ” 方案是指免疫疗法与抗病毒药物相结合；特异性免疫治疗与非特异性免疫治疗相结合；增强 DC和 T细胞功能的药物相结合。 “ 三结合 ” 治疗方案是根据急性乙型肝炎免疫应答过程、步骤和 HBV被清除的各个环节而提出来的，其主要内容是积极调动内因，促进和活化 DC和 T细胞功能 ，通过调节和恢复机体细胞免疫功能，并发挥以非细胞溶解为主的清除 HBV机制，配合使用仰制 HBV复制的药物如干扰素和拉米呋啶 ， 达到完全清除肝内 HBV。 “ 三结合 ” 治疗方案是以发挥免疫疗法和抗病毒药物疗法各自的优点 ， 体现抗病毒治疗的多途径、多位点、主动和被动、抑制加清除等综合因素 ， 以清除肝内 HBV为总目的 ， 达到临床治疗上的高效和低复发 。 “乙肝病毒携带者”一词提法欠妥 众所周知，乙肝病毒携带者不等于乙肝患者，但已提了四十年的乙肝病毒携带者易让人误解，因为“ HBV carrier”（ 乙肝病毒携带者）容易让人理解为“仅仅是携带”。很多病人以此认定自己没事，就不积极随访检测。 “慢性乙肝病毒感染者”一词也许更准确，可以是稳定状态，也可以发病，不容易让人忽视它，定期随访，及时发现病情变化并适当治疗。 据广东银行医院肝病中心对503例“乙肝病毒携带者”进行肝活检发现， 79的乙肝病毒携带者伴有不同程度的炎症及纤维化，仅有 20的人处于相对稳定的非活动的健康携带状态。 绝大多数携带者实际处于慢性肝炎的不同阶段，即属于病情轻重不一的乙肝病人， 50 75携带者有活跃的病毒复制和肝脏炎症改变，部分携带者实际上已经进展为肝硬化甚至原发性肝癌。长期忽视往往延误治疗时机