免疫学免疫应答ppt课件.pptVIP

第十五章特异性免疫应答 ImmuneResponse 1 第一节概述 一 特异性 免疫应答的概念指抗原特异性淋巴细胞接受抗原刺激后 发生活化 增殖 分化 产生特异性效应物质 表现出一系列生物学效应 最终清除抗原的过程 抗原是免疫应答的始动因素 2 二 免疫应答的类型 一 根据免疫应答的细胞类型和效应不同分1 T细胞介导的细胞免疫应答2 B细胞介导的体液免疫应答 3 二 根据免疫活性细胞对抗原刺激的反应状态分1 正免疫应答正常情况下对非己抗原的排异效应 即抗感染免疫和抗肿瘤免疫 异常情况下对自身成分反应 致自身免疫病 2 负免疫应答正常情况下对自身成分的耐受状态 异常情况下对非己抗原不应答 肿瘤 4 正常免疫应答 异常免疫应答 正应答 负应答 体液免疫应答 细胞免疫应答 自身耐受 自身免疫 超敏反应 免疫缺陷 免疫耐受 免疫应答类型 5 三 特点及过程 免疫应答的共同特点 1 特异性 TCR和BCR表面的结构决定 2 细胞间相互作用受MHC限制3 遵循再次应答规律 6 7 免疫应答的基本过程 8 9 第二节T细胞介导的细胞免疫 又称CMI 主要由TCR T细胞介导 广义的细胞免疫还包括吞噬细胞非特异性吞噬抗原和NK细胞的杀伤作用 10 一 抗原的识别与递呈 Ag APC 被吞噬 吞饮 被动吸附 Ag肽 MHC分子复合体 降解 处理 MHC 类分子 Ag肽 外源性 CD4 T细胞 靶细胞 MHC 类分子 Ag肽 内源性 CD8 T细胞前体细胞 递呈 APC 递呈 形成 11 1 抗原类别2 APC种类3 T细胞对抗原的识别 双识别和MHC限制性 12 13 14 TCR Ag肽MHC分子 1 第一识别 2 第二识别 APC MHC限制性 T细胞在识别MHC沟槽中的抗原肽时 需要认识自身MHC的同种异型表位 而不能识别非己MHC沟槽中所结合的相同抗原肽 15 16 二 T细胞的活化 增殖和分化 一 双信号刺激第一信号 双识别 TCR识别抗原决定簇 TCR识别自身MHC分子 启动T细胞活化过程 第二信号 协同刺激分子识别协同刺激受体 使T细胞充分活化 第三信号 细胞因子与T细胞表面的细胞因子受体 17 18 19 20 1 CD4 Th细胞表达IL 1受体 IL 2受体等 合成IL 2等许多细胞因子 形成效应Th1 TDTH 细胞 多数 和记忆 Tm 细胞 少数 二 T细胞的增殖和分化 21 22 2 CD8 T Tc CTL 细胞 CD8 T细前体细胞 IL 2 IL 4 IL 12 IFN IL 1 IL 6 IL 7 Tc CTL 细胞 CD4 T TH 细胞分泌 单核 巨噬细胞分泌 23 24 三 效应阶段 效应T细胞再次接触相同抗原CD4 TH1 TDTH CD8 Tc CTL TH1细胞亚群可通过释放多种细胞因子引起以单个核细胞浸润为主的炎症反应从而发挥对抗原的杀伤效应 Tc细胞亚群可释放穿孔素和颗粒酶等因子直接发挥特异性杀伤靶细胞的作用 25 一 CD4 TH1细胞介导的炎症反应活化的CD4 TH1细胞再次与抗原接触18 24小时后发生反应局部出现红斑硬结 48 72小时达高峰 数日后消退 26 27 28 二 CD8 Tc细胞 CTL 介导的细胞毒作用1 TC CTL 对靶细胞的杀伤过程 1 特异性结合阶段 效应性CTL 直接接触 37 C Mg2 靶细胞 直接接触 TCR 抗原肽 MHC 类分子众多协同刺激分子 相应受体 29 2 致死性打击阶段 TC细胞向靶细胞释放胞浆颗粒 内含穿孔素和颗粒酶 穿孔素靶细胞膜穿孔靶细胞膜不可逆性损伤颗粒酶进入靶细胞激活凋亡相关的酶系统介导靶细胞凋亡 30 FasL Fas受体靶细胞凋亡 活化CTL 靶细胞 TNF 靶细胞坏死或凋亡 31 32 33 34 35 2 CTL的细胞毒作用特点是 1 杀伤作用是抗原特异性的 2 杀伤作用受MHC 类分子限制 3 短时期内有连续杀伤靶细胞的功能 36 37 38 T细胞效应的生物学意义 抗感染胞内感染的病原体抗肿瘤Tc细胞作用免疫损伤DTH自身免疫病移植排斥反应 39 第三节B细胞介导的免疫应答 humoralimmunity HI 体液免疫或抗体介导的免疫即 成熟B细胞在特异性抗原刺激下 被激活 克隆扩增 分化为浆细胞产生抗体 同时分化为少数的记忆B细胞 引起体液免疫的B细胞有B1和B2两个亚群 40 一 B细胞对TD抗原的免疫应答 1 BCR复合体不同发育分化阶段 B细胞的SmIg类别不同 识别特点 1 识别蛋白质抗原 肽 核酸 多聚糖 脂类等2 识别完整蛋白质抗原的天然空间构像3 不需APC对Ag进行加工处理 无MHC限制 41 2 诱导B细胞活化的信号 1 初次应答时诱导B细胞活化的信号 APC 主要是FDC 将未加工的天然抗原递呈给B细胞 BCR及CD21 CD19复合物识别抗原传递B细胞活化的第一信号 Th细胞辅助活化信号 第二信号 Th细胞分泌的细胞因子的辅助作用 第三信号 42 Th细胞辅助B细胞在Ag诱导下的活化 绝大多数蛋白质Ag TD Ag 刺激B细胞活化 必须有Th细胞参与 T B的相互作用 Th细胞以两种方式提供B细胞活化信号 1 直接接触Th细胞向B细胞提供第二活化信号 CD40 CD40L等介导T B细胞紧密结合 形成第二信号 2 细胞因子的作用活化的Th细胞 主要是Th2 分泌细胞因子IL 4 IL 5 IL 6 IL 10等 促进B细胞活化 分化 分泌抗体 当抗原与BCR广泛交联 产生足够强度信号时 可在无Th细胞 有Th细胞因子的条件下形成第二信号 B细胞活化 43 B Th 44 2 再次应答时诱导Bm细胞活化的信号 BCR识别抗原并内吞 加工处理并递呈Ag肽给Th细胞 Th细胞的TCR识别B细胞膜上表达的MHC Ag肽复合物 B细胞与Th细胞经CD40 CD40L的结合形成紧密接触 B细胞表达细胞因子受体 接受来自Th细胞的大量细胞因子的刺激 45 3 活化后的B细胞 一部分分化成浆细胞 产生抗体 另一部分在原始淋巴滤泡中 分裂增殖 形成生发中心 46 47 3 B细胞活化后的增殖与分化 发生在外周淋巴组织的生发中心 体细胞高频突变和Ig亲和力成熟抗原受体编辑 即二次重排 可消除对自身抗原的应答性 Ig类型转换Bm记忆细胞形成 48 4 抗体产生的一般规律及其效应 49 抗体产生的一般规律 50 51 抗体的免疫效应主要参与清除胞外微生物 防止胞内感染的播散 主要表现为中和病原体 中和毒素 调理吞噬作用 激活补体和介导ADCC作用等 52 二 B细胞对TI抗原的免疫应答 1 TI 1抗原 B细胞有丝分裂原 诱导B细胞应答第一信号TI Ag BCR第二信号M M受体 IL 1 IL 1受体高浓度可多克隆地诱导B细胞增殖 分化 低浓度需要特异性地与BCR结合应答发生较TD Ag早 在早期抵抗胞外抗原的感染中发挥作用 53 54 2 TI 2抗原 以多糖为主 诱导B细胞应答具有多个重复出现的抗原决定簇 呈线形排列 在体内不易降解只激活成熟B细胞 主要是B1细胞 无需Th细胞辅助 对于能抵抗吞噬细胞作用的胞外菌有作用 55 第四节免疫耐受 又称负免疫应答 56 一 免疫耐受 Immunetolerance 概念机体免疫系统接触某种抗原后 针对该抗原的特异性无应答现象 二 耐受原 引起免疫耐受的抗原 自身组织抗原 天然诱导耐受 非自身抗原免疫原 特异性免疫应答耐受原 无特异性免疫应答 如细菌 病毒 毒素 异种个体组织抗原等 57 三 非特异性低应答或无应答状态 免疫缺陷 Immunodeficiency 免疫抑制 Immunosuppression 58 免疫耐受与免疫抑制的比较 免疫耐受免疫抑制原因细胞系消失或抑制免疫细胞缺损或功能障碍产生条件可先天或后天先天缺损或人为产生特异性高无持续性一时或终生一时性临床应用实验治疗阶段应用于临床合并症无感染与肿瘤 59 四 免疫耐受类型 一 天然免疫耐受 自身免疫耐受 血型嵌合体获得性免疫耐受 实验诱导等 二 中枢耐受与外周耐受 三 高带耐受与低带耐受 60 61 嵌合体 chimaeric 小鼠 62 63 表低带耐受和高带耐受的主要特征低带耐受高带耐受诱生抗原小剂量TD抗原大剂量TD或TI抗原参与细胞T细胞T和B细胞产生速度快 1天慢 8 15天持续时间长 120 135天短 40 50天 64 免疫耐受形成的因素 一 抗原方面1 抗原的性质 1 结构简单 分子小 亲缘关系近 易诱发免疫耐受 如血清蛋白 多糖和脂多糖 2 表位不同鸡卵溶菌酶 天然 含N端表位 诱导Ts细胞活化 致免疫耐受 鸡卵溶菌酶 去除N端3个氨基酸 诱导Th细胞活化 辅助B细胞产生Ab 65 2 抗原的剂量小剂量TD Ag T细胞耐受大剂量TD Ag和TI Ag T细胞和B细胞耐受 66 免疫耐受形成细胞学基础 67 3 抗原注射的途径诱导耐受 经鼻内 口服 静脉注射 腹腔注射 皮下及肌肉注射 4 抗原在体内的持续时间抗原持续刺激 免疫耐受 抗原消失 免疫耐受逐渐消退 5 是否添加佐剂抗原不加佐剂易致耐受 添加佐剂则易诱导免疫应答 68 二 机体方面的因素1 免疫系统的成熟程度抗原 胚胎期或新生期 易诱导免疫耐受 抗原 成年期 不易诱导免疫耐受 2 动物的种属和品系不同种属 大鼠和小鼠 胚胎期和新生期易建立免疫耐受 家兔 有蹄类和灵长类 胚胎期可诱导免疫耐受 同一种属不同品系 HGG 0 1mg C57BL 6小鼠 产生耐受性 HGG 1 0mg A J小鼠 产生耐受性 HGG 10mg BALB c小鼠 产生耐受性 69 70 免疫耐受的研究意义 一 免疫耐受的建立生理性免疫耐受保护机体不受损害病理性免疫耐受导致感染 肿瘤人为诱导免疫耐受排斥反应防治等疾病二 打破免疫耐受打破生理性耐受超敏反应打破病原体 肿瘤耐受控制疾病 71 第五节免疫调节 72 免疫调节 immuneregulation 概念 是指在免疫应答过程中 免疫系统内部细胞间 细胞与免疫分子间以及免疫系统与神经内分泌系统间相互作用 从而构成一个相互协助又相互制约的网络结构 使免疫应答维持在合适的强度以保证机体内环境的稳定 73 免疫调节的因素 1 免疫系统的自身调节遗传基因的调控抗原的调节抗体的调节免疫复合物的调节免疫细胞的调节细胞因子的调节膜免疫受体的调节细胞凋亡的调节2 神经内分泌系统的调节 74 抗原对免疫应答的调节 一 抗原特性对免疫应答的影响1 化学特性 蛋白质抗原 可诱导B1和B2细胞及T细胞介导的免疫应答 多糖脂类抗原 非MHC限制性T细胞应答 B1细胞应答 2 抗原剂量 大或小剂量 免疫耐受适中剂量 免疫应答大剂量 佐剂 IL 2 免疫应答3 抗原进入方式 免疫原性 皮内 皮下 肌注 腹腔注射 静脉注射 口服 二 抗原之间的竞争性抑制1 APC递呈先进入的抗原 妨碍对后进入的抗原的递呈2 Th被先进入的抗原激活后产生细胞因子 抑制后进入的抗原反应 75 免疫细胞对免疫应答的调节 一 APC的调节作用 二 T细胞网络平衡1 Th1 Th2平衡与Th3的调节作用2 Tc1 Tc2平衡3 NK1 1 T与 T细胞对Th1 Th2分化的调节 三 B细胞的调节作用 四 DC的调节作用 五 NK的调节作用 六 独特型 抗独特型细胞网络的调节作用 76 Th1 Th2释放的细胞因子及发挥的功能Th1 Th2平衡失调可致的疾病 自身免疫病 Th1功能亢进 Th2功能减弱 器官特异性 细胞免疫型 RA MA I型糖尿病等 Th1功能减弱 Th2功能优势 系统性 体液免疫型 SLE HIV感染 硬皮病 哮喘等 持续性感染 Th1功能减弱 Th2功能优势 胞内寄生性持续感染 77 78 免疫偏离当Th1细胞占优势 抑制Th0向Th2细胞分化 Th2细胞占优势 抑制Th0向Th1细胞分化 Th1或Th2细胞的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象 79 六 独特型网络及其调节作用 相同遗传背景的淋巴细胞抗原受体 TCR BCR mIg 及其所产生的抗体分子的可变区 V区 上的决定簇称为 独特型 Id 识别独特型 能与独特型决定簇特异性结合的抗体称为 抗独特型 AId 抗独特型克隆的TCR BCR及其所产生的抗体也存在自己的独特型 同样可以被相应的第二级抗独特型细胞克隆所识别 构成独特型 抗独特型网络 独特型 抗独特型细胞克隆相互识别 形成网络 相互作用 维持细胞功能平衡 发挥重要的免疫调节作用 独特型 抗独特型细胞克隆平衡失调 可致自身免疫病 独特型 抗独特型网络不仅是指抗体系统 更重要的是指细胞网络系统 80 81 82 独特型 抗独特型网络的构成1 抗原反应性细胞 antigen reactivecell ARC Ab1识别Ag2 Ab2 识别Ab1或ARC的独特型 抗独特型 anti idiotype AId Ab2 识别骨架区FRIdAb2 识别CDRId 能模拟Ab1所识别的抗原内影像抗独特型克隆的效应1 刺激效应 内影像Ab2 激活ARC2 抑制效应 Ab2 抑制ARC 83 由于Ab2b为抗原内影