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有机合成阶段性总结【有空就会更新】 xiejianwu(金币+2,VIP+0):不错，好经验，值得鼓励！枫叶子2006(金币+1,VIP+0):支持原创！有机合成小结 三个月了，一直忙的没有时间来这里见见老朋友叙叙旧，今天又一个课题提前二十五天结题，我的转正申请也经过了主管的批准，终于有时间来这里逛一会了，心情不错就想把最近在工作中遇到的问题和产生的一些想法给大家汇报一下。 来到这里，对于一个陌生的环境我还是有点不适应，所以接到的第一个题没有什么难度，其中遇到了一个比较弱的问题，不过也没有什么不好意思，所以也给大家说说，就是整个路线中要一个席夫碱作中间体，就是在席夫碱的纯化上出了些问题。这个席夫碱是一个氨基酸酯和一个酮反应合成的，其中有一个反应物总是会留到最后反应不完需要过柱纯化。在整个反应过程中我是用TLC（硅胶板）检测的，杂质和产品分的很好，所以反应结束后我就准备用硅胶柱过柱纯化，但最后总是拿不到纯品，里面始终有酮，这个问题一开始我一直以为是收产品的锥形瓶被前面收到的酮给污染了（在TLC上酮在前面，产品在后面），重复分离一次后还是老样子，看来不是污染的事。这是怎么回事？反应很好就是拿不到纯品，就好像星星就在指尖却怎么也够不着，整个一天就这么想这个问题。后来想反正最后要在酸性条件下脱去酮的保护，要不就这么一锅投下去吧，不分离了，就在这么一瞬间我突然想到了硅胶的酸性，是不是硅胶的酸性也可以这样把席夫碱分解了？这样问题总算是找到了答案。现在看来，当时出这样的问题很不应该。 接下来就接到了一个在其它实验室做了几个月但没有结果的题（不要误会，不是我接的，我们组有个牛人），这个课题在我们的手里也做了两个多月才交货。目标产物的合成要九步，前七步很简单，就是在倒数第二步的一个关环反应上出了问题，怎么也不能把这个环给关上，和前面他们一样，LCMS中根本就没有产品的信号，最后一次，我们把条件做到了最优，结果还是不行。这个关环反应从理论上说是一个亲核取代反应，文献中说用DMF做溶剂在120度可以反应，可我们的不行。理论上讲为了促进亲核取代反应，应该选择极性小的溶剂，DMF是偶极溶剂，我们是不是能选择非极性溶剂试一下呢?这样我们选择了容易彻底除水和沸点较高的二氧六环，结果让我们很振奋，液质里终于有了产品信号，虽然产率很低（只有18），但这是个突破，我们兴奋了好几天，呵呵，也就是说，我们天天喊的学的无用的东西不是无用的，这里就派上了用场。接下来就是提高收率的问题了，在前面的LCMS信号中我们还发现了双取代的产物（分子间亲核取代产物），该取代是个分子内的取代反应，如果我们能把溶剂的量加大，使反应过程中原料分子间的碰撞减少，是不是会抑制分子间的取代而提高分子内取代的产物呢？后来翻书，课本上也是这么讲的，这样，问题也随之解决。 先写这么多吧，有点事出去一下，有时间了再接着写。以下部分于2007.11.21更新以下部分于2007.11.21更新合成工作更多的是一种脑力劳动，有时你接到的题目可能有一个合成路线，但还是建议自己动手查下CA或是贝尔斯坦，看看究竟还有哪些合成方法，比较这些方法的优缺点（原料是否易得，条件是否苛刻，是否原子经济，是否绿色等等），这些比较更多的作用是给日后具体的合成工作中遇到的一些问题提供一些思考的方向。在合成路线既定的情况下，那就要想方设法降低成本了，现在我们一般都会看国外的一些参考文献，外国人有钱，所以过柱子都是正己烷，我们可是没有这个实力，本来就是给人间做个中间体赚钱，正己烷哗哗的流下去钱就流跑了，赚谁的呀？所以如果看到他们用正己烷的就一律用石油醚代替，但是这里有一点要注意，就是如果你想要得到漂亮的核磁图谱，你不妨在最后用正己烷把产品洗两次，这样做出来的图谱很少会有其它溶剂峰，干干净净的。记得有个题里面在萃取的时候用到了甲基叔丁基醚，这个东西一瓶（500ml）就要20元钱，我们要作出几公斤的东西就要至少60L的溶剂来萃取，这一下就要2400￥，为了降低成本（公司没有人会强制要求你这么做，我小时候家里穷，节约惯了），我们改用乙醚萃取发现萃取效率不高（人家用甲基叔丁基醚也是有道理的），二氯甲烷的萃取时效率太高了连其他脏兮兮的东西都萃出来了，最后就采取了折中的办法，先用二氯甲烷萃取，旋除二氯甲烷后再用乙醚去萃取，这样一来不但省了甲基叔丁基醚，而且省下好多的乙醚，这样做奖金不会多给（给资本家做原始积累了），但自己心里有成就感啊 ：）。成本的降低还可以从其它方面着手，应该说可以方方面面来着手，如国外人喜欢用N2保护，有时候这个保护是没有必要的，我刚交的这个题就是这样，文献里步步用N2保护，我一步也没有用，产率很好，你知道，高纯N2要100多一瓶呢。我还有过几次这样的经历，就是本来应该用柱层析的方法分离纯化的产物竟然会在某种适当的溶剂（一般是稀释展开剂5，6倍的溶剂）中重结晶，我们都知道，和蒸馏，重结晶这些方法相比，在分离效果一样的前提下，柱层析不是一种好的纯化方法。这样一来可是又省钱又省力又省时，一举三得啊！可能我遇到的是比较偶然的，但我一直认为有种规律在里面，不知道有没有那位高手可以解释下。下面说一个在特殊情况下可以使用硅胶过滤就能达到纯化的小技巧，有时候我们的粗产品过柱子纯化，仅仅是要除去基点或是极性很小的一些杂质，这里假设产品Rf在0.20.5，在这种情况下，就没有必要在去装一根柱子了，特别是做原料，量又大，一根柱子下来，展开剂是不会少用的，关键是时间啊，你的青春就这样随着展开剂就流跑了（时间就是生命嘛）。你可以这样做，找一个合适的布式漏斗或砂芯漏斗，在里面铺上一层硅胶，厚度视情况而定，最后在硅胶面上放一片棉花或是一张滤纸，这个作用主要是防止在倒入展开剂时把硅胶面给冲的不平整了，准备就绪，把粗产品用小极性的溶剂溶解后（极性大了你就等着收杂质吧），就倒在硅胶面上用过柱的展开剂开始过这跟特殊的柱子，当然下面抽滤瓶是接着真空泵的！一遍不行？把硅胶里的产品和杂质用大极性的溶剂冲下来后把硅胶倒了换上新硅胶，把收到的有杂质的溶剂重新过。这个方法绝对的省溶剂，最起码省时间。说到过柱子啊，这里我说点有用的（嘿嘿，王婆卖瓜了），有很大一部分人认为单单依靠重力，就是不加压不减压时分离效果是最好的（同意这个看法的举下手），其实这是个错误的看法，关于这个问题曾经有一篇文献有过深入的讨论（文献有空我找找，找到了给你们看）。文献认为：柱层析中流动相的流速有个最佳流速，虽然不是越快越好，但肯定不是慢了就好，至于选择什么样的流速，主要靠经验。但你千万别单用重力法过柱了，真的，除非你真的没事干了，就一整天盯着那根柱子过吧。现在有个词flash chromatography（快速色谱）非常流行，你要是不知道可就落伍了，呵呵，这个概念人家在1978年就提出来了，快速色谱就是指利用气体压力加速流动相在色谱柱中的流速，并获得良好的化学分离过程，比传统的重力色谱分离速度快，节省时间，分离度高。现在在药物中间体纯化、有机产物纯化及天然产物研究领域，快速色谱应用非常广泛。今天就说这么多吧，下次有时间我在详细的说下快速色谱。谢谢大家的捧场！于2007.11.22更新今天来说下快速色谱首先来个简介：有机合成就是利用化学反应合成某种期望产物的过程，这个过程通常包括：反应的建立，合成，纯化和产品分析。在纯化步骤，可选用的技术主要有：结晶、过滤、重蒸、柱色谱等。传统的柱色谱是将合成产物（混合物）放置在玻璃柱柱床的顶端，使混和溶剂（流动相）在重力作用下通过装有硅胶（固定相）的垂直柱，分离得到一个个产品（纯品）。柱色谱分离混合物的原理：由于混合物各组分对色谱柱中固定相和流动相的亲和力不同，导致它们在色谱柱中迁移速率不同，进而使它们在柱子下端流出的时间不同，因此应该根据混合物的性质选择合适的固定相和流动相，以达到将其中各组分尽可能分离的目的。分离的产品在柱子出口分别被收集到各个收集瓶中，然后鉴定各个收集瓶中的组分，根据鉴定结果合并和浓缩各组分。快速色谱的概念在1978年由哥伦比亚大学W.Clack和其同事提出。快速色谱是指利用气体压力加速流动相在色谱柱中的流速，并获得良好的化学分离过程，比传统重力法色谱柱分离速度快，节省时间，便宜，分离度高，目前，在药物中间体的纯化和有机产物纯化、天然产物研究领域非常流行。建立快速色谱纯化方法时，需考虑几个因素影响：1. 流动相一般来说是利用TLC分析试验来优化溶剂系统，在TLC中，Rf值是个最重要的参数，一般使感兴趣的化合物的Rf0.20.3，并使其它不感兴趣的化合物与该化合物的相对Rf值相差0.2。对于酸性或碱性有机化合物，色谱固定相硅胶残存的硅醇基与之相互作用引起拖尾，这是要加入流动相修饰剂（一般1或更少），一般有三乙胺、氢氧化氨、乙酸、三氟乙酸。可以减少拖尾，使峰锐化，改善酸性或碱性物质的分离度。2. 一般的，在低选择性情况下，正相硅胶柱的进样量为硅