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经典病例：老年B细胞非霍奇金淋巴瘤患者出现高钙血症、巨脾引言： 高钙血症是恶性肿瘤患者主要的电解质异常，可由肿瘤侵袭骨骼引起。骨骼侵袭所致高钙血症可为局部溶骨性高钙血症或肿瘤细胞的甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)等体液物质分解所致。在恶性血液病中，第三种机制即肿瘤细胞或周围的巨噬细胞非控制性合成和分泌1-25(OH)2D3可能也会导致高钙血症1,2。 高钙血症在恶性血液病患者中很常见。约30%的多发性骨髓瘤患者和60%的T细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者分别因溶骨性机制或PTHrP 过度分泌而发生高钙血症。相反，高钙血症仅见于7%-8%的B细胞NHL患者3，其中大多是由于肿瘤细胞非控制性内源性产生1-25(OH)2D3所致。据报道，继发于B细胞NHL患者的PTHrP分解的高钙血症非常罕见，目前已经发现的这类患者数量有限3-7。 在本病例报告中，一名85岁的伊朗女性出现巨脾和高钙血症。她最终被确诊脾脏有PTHrP的B细胞淋巴瘤。病例介绍 一名85岁的白人女性因低热、厌食、腹部不适和左腹胀6个月前来就诊。6个月前的腹部CT扫描显示脾充盈缺损，当时解释为脾脏囊肿，未予特殊治疗。体检发现她有轻度贫血，自诉易疲劳。 腹部检查可触及脾脏显著增大。未触及外周淋巴结肿大。（表 1 ）给出了她的实验室检查数据。遗憾的是，我们无法得到她的PTHrP检查结果。胸部和纵膈CT扫描除了一些与她的年龄相符的纤维化变化以外未见明显异常。未见纵膈淋巴结肿大。腹部CT扫描发现脾大，有一个明确的肿块，占据约2/3脾脏。表1. 患者入院当天的实验室检查数据患者 正常范围血红蛋白 11.4 12-14 g/dl白细胞 8.1*10/ml 4-10.8103/ml钙 13.3 8.5-10.3mg/dl磷 3.5 2.5-4.5mg/dl肌酐 1.9 0.5-1.2mg/dl甲状旁腺素 15 15-65pg/ml乳酸脱氢酶 936 480IU/L25羟基维生素 8.6 30ng/ml 1-25羟基维生素 12.7 20-70pg/ml24小时尿钙 208 120mg/24小时血沉 62 6-20 mm 未见腹部或主动脉旁淋巴结（图 1）。 随后几天静脉输注生理盐水和呋塞米后，她的血清钙浓度逐渐得到纠正。她未接受任何其他治疗高钙血症的特殊疗法（如降钙素或双磷酸盐）。入院第5天，她进行了脾切除术，切下来的脾脏巨大，大小为221814cm ，重1800 g，内有一个质硬的肿块。 显微镜检发现一个高度恶性的淋巴瘤，内有一个坏死灶（图 2）。 患者的LCA、CD20 以及 PTHrP 免疫组化均为阳性（图 3）。 术后她的血清钙浓度为8.5-9.6 mg/dl，但仍有低热以及厌食。骨髓活检未见骨髓受累。根据无溶骨性病灶、骨髓未受累、骨髓无浆细胞增多以及血清蛋白电泳无丙种球蛋白病，可排除包括多发性骨髓瘤在内的其他恶性血液病。随后她接受了6个疗程的RCHOP 治疗。根据她的年龄（85岁）、体重(70kg)、身高(1.58m) 以及体表面积 (1.7m)，化疗方案的剂量如下：利妥昔单抗 350 mg/m2，总量为600 mg，环磷酰胺 600 mg/m2，总量为1000 mg，阿霉素（多柔比星）40 mg/m，总量为70mg，安可平（长春新碱）1.4 mg/m，每次注射的总量为2 mg，强的松龙75 mg，每天一次，持续用5天。经过第二个疗程后，她的一般状况好转，不再发热，食欲恢复。化疗结束5个月后未见疾病的临床体征或实验室标志。 图 4 显示的是术后1年所做的腹部CT扫描。讨论 PTHrP的免疫组化免疫阳性明确证明了本病例的高钙血症是由肿瘤过度分泌PTH样物质导致。与成人高钙血症常见于T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)且几乎总是继发于PTHrP 过度分泌不同的是，血清钙浓度升高仅见于7%-8%的B细胞NHL患者，这种差异很显然是由不同的机制造成的。在Majumdar的一项涉及112名B细胞NHL患者的研究中，8名患者(7.1%) 血清钙浓度升高，其中6人的疾病为高度恶性，2人为低度恶性8。大多数患者病情处于3期和4期（3期：NHL累及两个淋巴结区，有/无淋巴结以外器官或横隔两侧部分受累。4期：NHL广泛（弥漫性）累及某个器官或部位，有/无NHL累及远处淋巴结。），出现高钙血症后存活时间为2-11个月。该论文未对出现高钙血症的原因进行解释。 Wada 等人的研究首次将血清钙浓度升高与肿瘤细胞过度分泌PTHrP联系起来 9。他们的研究是关于一名40岁的B细胞NHL男性患者的，作者们描述了该患者不仅血清PTHrP浓度高，而且在治疗期间血清钙浓度与PTHrP平行变化。他们还描述了肿瘤切除标本有免疫反应性PTHrP，并证明了在成骨细胞中产生C-AMP的肿瘤切除标本具有生物活性。自那时起，报告的继发于PTHrP的高钙血症性B细胞NHL患者数量有限6, 8-15。表 2 显示的是10名此类患者的临床和实验室数据，其中也包括我们的病例。如表 2 所示，高钙血症是严重和致命的，应立即给予大量补水以及应用呋塞米、降钙素和帕米膦酸等治疗措施以缓解该问题。表2. PTHrP分泌过多引起B细胞NHL的患者的临床与实验室检查数据编号年龄（岁）性别钙 mg/dlPTHrPPmol/L*乳酸脱氢酶 Iu/L1-25羟基维生素Pg/ml结局作者年份140男性18.2310（21.8-44.8）2349413个月后死亡Wada 等1992264女性16151（13.8-55.3）1750正常Hamihara 等，1996370女性26.310.3（2.5）-20Ranganath等，1998449女性16.252（16）179520.52个月后死亡Uno 等，1998573男性171.3（0.5）-正常部分改善Daroszewski等，1999652男性18.68（0.8）-改善Knobel 等， 2001793女性16.65（0.5）-死亡Ota, 2003869男性18.813（1.3）35647院内死亡Schottker等，2006950女性18.36.2（0.6）43317院内死亡Takasaki 等，20061085女性13.3不详93612.8存活Ghazi 等，2008 由于继发于高钙血症的甲状旁腺以及肾脏-羟化酶被抑制，大多数病例的血清PTH和1-25(OH)2D3 均降低。 此外，高钙血症很显然是病情晚期的一种表现，而且和其他恶性体液性高钙血症的病例(HHM)一样，出现高钙血症则意味着预后不佳。除了本病例的患者目前仍处于缓解期外，其他所有患者均在出现高钙血症后2-11个月内死亡。 也有报告将1-2