翻译控制肿瘤蛋白(TCTP)研究进展.pdf

第 6卷第 4期2 0 0 6年 2月 1 6 7 1 1 8 1 5 2 0 0 6 0 4 0 4 2 4 0 5 科学技术与工程 S c i e n c e T e c h n o l o g y a n d En g i n e e r i n g Vo 1 6 No 4 F e b 2 0 0 6 2 0 0 6 S c i T e c h E n g n g 生命 科学 翻译控制肿瘤蛋白 T C T P 研究进展 吕素芳 郭广君蔡永 萍 安徽农业火学生命科学学院 合肥 2 0 0 0 3 6 摘 要 翻译控制肿瘤蛋 白 T h e t r a n s l a t i o n a l l y c o n t r o l l e d t u mo r p r o t e i n T C T P 最初发现于肿瘤组织 后来又从其他组织 中相 继 分离出来 T C T P 是一类广泛存在于动物 植物及酵母中的 在序Y 0 k高度保守且具有很高表达量的蛋白家族 最初认为T C T P 是 一 类生长相关蛋 白 近年来研究表 明 代 T P 具有多种生物学功能 关键词代T P 厂 I P T 1 T C T P m R N A 分布与调节 生物学功能 中图法分类号Q 5 1 文献标识码A 翻译控制肿瘤蛋f t T C T P 又称P 2 1 d r C T P P 2 3 人T C T P P Q 2 3 是一类广泛存在于动物 植 物及酵母中在序列上高度保守且有很高同源性 的蛋 白家族 是由三个不同的研究小组分别从人类乳腺癌 组织 z 小 鼠肉瘤细胞系和红 白血病细胞 4 5 J S w i s s 3 T 3 细胞 3 中发现 的 其编码基 因为T 1 t u m o r p r o t e i n t r a n s l a t i o n a l l y c o n t r o l l e d 1 随后 又从过敏 性疾病中发现一种能促使I g E 的嗜碱性粒细胞释放 组胺的物质 与T C T P 序列高度同源 故T C T P 又称 为H i s t a mi n e r e l e a s i n g f a c t o r H R F 人类T P T 1 基因编 码的蛋白称f o r t i l i n 是一类新的抗凋 蛋白质 l 最初 认为T C T P 是一类生长相关蛋 白 近年 的研究 提示 T C 1 1 P 可能具有非常重要的生物学功能 包括调节细 胞周期的进程和恶性转移 1 1 钙结合蛋 白 H 细胞 外组胺释放蛋 白 抗凋亡f l 0 及抗疟疾作用I 1 5 等 2 T C T M P T 1 的结构与特性 2 1 T C T P基 因及 TC T P mR NA的结构 R u p e c R A等人 1 9 9 8 年从1 3 号染色体上分 2 0 0 5 年 1 1 月 1 13收到 安徽省 十五 重大科技专项 O 1 8 0 3 0 0 6 资助 通讯 作 者简介 蔡 永萍 T e l 0 5 5 1 2 8 2 3 7 9 5 3 1 2 9 E m a i h s w k x 1 2 a h a u e d u c n 离 出了T C T P T P T 1 基 因 1 9 9 9 年 M a c D o n a l d S M等 人 又进 一步将该基 因基序定位 于l 3 q l 2 q l 4 之 间 T h i e l e H 1 8 j 等分析出T C T P T P T 1 基冈由5 个外显 子和6 个 内含子构成 全长3 8 1 9 个核苷酸 所有 的内 含子 外显子区域均符合G T A G 规律 转录起始位点 由基因序列和一些处理后的伪基因比较后决定 启 动子区域位 于一 3 0 b p 处的T A T A 盒和转 录因子结合 位点 N S p l N F 1 A P 1 C P 2 MZ F 1 等 哺乳动物 中存 在着大量的加工后的T P T 1 伪基 因E 1 9 如在兔子基因 组 中发现的伪基 因有 1 0 1 5 个 T h i e l e H 等通 过研究证明 T P T 1 基 网转录后产生二个核苷酸长度 分 别 为 8 4 3和1 1 6 3的 mR N A T C T P mR N A1和 T C T P m R N A 2 差 异 在 于 3 端 非 翻 译 区 3 一 u n t r a n s l a t e d r e g i o n s U R T 不 同 两种形式 的mR N A 在所检测 的1 0 种兔子组织和5 0 种人类组织 中都有 表 达 但 表 达 量 及 两 者 的 比 例 有 较 大 差 异 T C T P mR N A 具有翻译调控mR N A的经典特点 且通 常 以无活性的mR N A 复合物形式储存 2 2 TC T P的空问结构 T P T 1 基因的编码框 由5 1 9 个核苷酸组成 编码 1 7 2 个氨基酸 T C T P 预测的分子量约为1 9 k D a 等电 点为4 7 5 有关T C T P 分子量 报道很不一致 小 鼠来 源 的T C T P 为2 1 k D a 其 它来源 的有 1 9 k D a 2 3 k D a r3 1 2 6 k D a E l 不等 甚至有 1 0 0 1 5 0 k D a 4 o 可 维普资讯 4 期 吕素芳 等 翻译控 制肿瘤蛋 白 T C T P 研究进 展 4 2 5 能与来源种属不同 转录后 的修饰等有关 T h a w P 等人 用异核核糖核酸N MR 光谱法对酵母T C T P 的 三维结构进行分析 结果 除高度可变且呈无序状态 的G l y 4 0 G l y 6 0 的空间结构区外都较明确 P 2 是 由A B C D四个B 一 折叠片和H1 H 2 H3 三个 主要螺 旋组成 最重要的特征是四链的A片层对着三链 的B 片层的一个面和t bH1 螺旋 H 3 螺旋 紧靠A片层 的反 面 剩余大量的亲水面暴露在溶液中 H 2 螺旋紧靠形 成发夹结构的H3 螺旋和A B B 一 三明治结构的I l e 8 A s p l l 和 L y s l 6 o T u 1 6 3 环 及 无 规 则 区S e r l 3 5 一 V a l 1 4 2 后部的主要特征是双链的c 片层由剩余部分 形成的球状结构突出形成 链的末端锚定在易变环 G l y 4 0 G l y 6 1 区 A s p l 6 T y r l 8 和L v s l 6 O G l v 1 6 2 回 转部分形成了次螺旋 D 片层由A片层扩展的部分和 T y r l 3 1 及V a l 1 3 4 残基互相铰链形成 紧挨A片层两面 的结构元件则形成两个疏水 中心l 2 研究者利用D A I L z 3 和P o s s u m z 4 1 程序寻找发现 P 2 与人蛋白Ms s 4 D s s 4 的结构类似 不同的是T C T P 除了具有高度保守的核区外 还有另外两个保守基 序 一个为变动的T C T P 1 基序 紧邻G T P 酶结合表面 环的中心是磷酸化位点的S e r 残基 另一基序包含Hl 和H 2 螺旋 该区被认为是鼠T C T P 的微管结合区 3 已有研究表 明 T C T P 并不像其名字所言 仅局 限于肿瘤细胞 在正 常细胞 中也 有表达 S a n c h e z J C 等 利用双向凝胶电泳发现 T C T P 在红细胞 肝 细胞 巨噬细胞 红 白血病 细胞 角质瘤细胞 淋 巴 瘤细胞等 中均有表达 但 在肾细胞和肾癌细胞中未 检测到 表明该蛋白虽广泛表达但还是受一定的组 织特异性调节 G u i l l a u m e E 等 对人和 鼠的睾丸组 织 中T C T P 的表达情况进行研究 结果T C T P 在以下 细胞 中高表达 鼠胎儿睾丸的生殖母细胞 成人及 成 鼠睾丸中的精细胞 L i F 等n 分析了f o r t i l i n 在人类 组织中的表达 结果各组织中均有表达 尤 以肝 肾 睾丸等组织中f o r t i l i n mR N A 最丰富 We s t e r n b l o t 分析显示f o r t i l i n 在癌细胞系中较正常的细胞系有更 强 烈的表达 以上结果看 出 在 肾组织 中 虽然 f o r t i l i n mR N A 表达丰富 却检测不到T C T P 蛋白质 说 明T C T P 基因的转录与翻译受到不 同的控制 有关 T C T P 的细胞定位 目前有不同的研究结果 S a n c h e z J C 等 通 过研究认 为T C T P 是 一个 胞浆 蛋 白 而 L i F 等 l 0 利用免疫组织化学方法 证 明f o r t i l i n 主要 定位于细胞核 A r c u r i F 等 人利用We s t e m b l o t R T P C R 免疫组织化学及共聚焦显微镜等方法分 析了人类前列腺及其癌细胞 中T C T P 的表达与定位 结果 在所研 究 的样 品及 细胞 中均 检测 到T C T P 及 m R N A 尤以前列腺液中蛋 白含量最高 定位实验证 明在细胞 间期的细胞质 中能检测到T C T P 细胞进入 有丝分裂期时T C T P 便与微管蛋 白结合 A r c u r i F 等 人 又对T P T 1 基因在人类胎盘中的表达进行研究 结果从第三个月开始可检测 到T l 蛋 白和mR N A 其水平在妊娠过程中均显著升高 组织定位实验认 为T P r I l 位于茸毛滋养层细胞 X u A 等 1 3 用差异蛋 白作图法检i C o s 一 7 细胞在 钙失去平衡时蛋 白合成 的变化 结果 当细胞内钙储 存耗竭时 T C T P 表达上调 同时mR N A 水平也上升 此时若 内质网钙耗竭但不提高胞浆钙浓度 也不会 影U T C T P m R N A的升高 但不提高胞浆钙明显降低 了内质网钙耗竭所导致 的T C T P 蛋 白表 达的增加 且 蛋 白的增 加先 于相应 的m R N A的增 加 这提示 了 T C T P 厂 r l 表达在转录和翻译 两个不同的水平受到 调节 内质网钙耗竭导致T C T P m R N A 水平上调 而 增加胞浆内钙浓度是在转录后水平调节基 因表达 B o m m e r U A 3 o l 通过研 究证明了起始因子e l F 一 4 E 能 在翻译水平调节P 2 3 的合成 Y a r m 研究 了极体样 激酶 P L K 对T C T P 微管稳定性的调节作用 通过缺 失T C T P 的两个S e r 残基使之失去P L K的磷酸化位点 这种突变的过程表达将 导致多核细胞和具有致密 的球样核的圆形细胞 的增加 并使细胞死亡 提示 P L K的磷酸化能调节T C T P 的微管稳定性 进而在细 胞周期 中发挥重要作用 B o mm e r U A等人l 3 2 后来的 研究显示 完整 的P 2 3 r C T P mR N A 而不是被 删除顶 端部分 的P 2 3 T C T P mR N A才能 与d s R N A依赖 的蛋 白激酶 P K R 结合并使之激活 说明顶端部分为 P K R 结合区 通过转染人类细胞 结果完整的P 2 3 T C T P mR N A能够阻止翻译 过程 中B 一 牛乳糖报告基 因的表达 而敲除了P K R 结合 区的P 2 3 T C 1 1 P m R N A 则抑制这种阻止作用 提示P K R能够调节P 2 3 T C T P mR N A的翻译 S r i s o ms a p C 等 3 3 用双向电泳法寻找甲状腺肿 甲 状腺癌和正常甲状腺之间的差异蛋白 结果与正常甲 维普资讯 4 2 6 科 学 技 术 与 丁 程 状腺相比 甲状腺肿 甲状腺癌中的T C T P 呈高表达状 态 用具潜在丝裂原作用的内皮素一 1 刺激肺成纤维细 胞 4 h 后可检测到T C T P 明显高表达 缺氧也町上调 人类生长相关蛋f t P 2 3 i3 用对乳腺癌细胞生长有调 节作用的纤维蛋 白原生 长因子一 2 fi b r o b l a s t g r o w t h f a c t o r 一 2 F G F 一 2 刺激乳腺癌细胞系MC F 一 7 l 2 h 后可 检测到T C T P 上调 3 6 H o n d e r ma r c k 等l3 7 进 一 步研究认 为 F G F 一 2 对T C T P l厂 r P rr 1 的调节是经 以下两条路径进 行的 其一 病毒感染及其它原因引起 的F G F 一 2 表达 上调 激活其受体 fi b r o b l a s t g r o w t h f a c t o r 2 r e c e p t o r F G F R 酪氨酸激酶磷酸化 从而引起F G F R 底物促有 丝 分 裂 原 蛋 白 MA P激 酶 及 信 号 蛋 白 F A K f o c a l a d h e s i o n k i n a s e S r c R a c l N c k 等的活化 进而通过 复杂的信号网络引起T C T P 等蛋白上调 其二 F G F 一 2 上调亦可引起细胞周期蛋 白c y c l i n D 磷酸化 引起 T C T P 等蛋 白表达上调 从而使细胞生长停滞于G 期 最终导致肿瘤的发生 4 T C T p P T 1的生物学特性与功能 4 1 组胺释放因子功能 有关T C r P 的组胺释放 因子功能 已有大量 的研 究 组胺释放冈子 h i s t a m i n e r e l e a s i n g f a c t o r HR F 最早于1 9 8 5 年 从活化的人单核细胞中分离 当时 发现它具有促进嗜碱性粒细胞释放组胺的功能 故命 名H R F 分子量为3 2 k D 2 0 0 1 年 Ma c D o n a l d S M等人 从恶 性疟原 虫感 染 的重 度疟 疾病 人体 内分 离 出 T C T P 且经重组 的疟疾T C T P 在体外可像HR F 一样引 起恶性疟疾病人的嗜碱性粒细胞释放组胺 同时也 可引起嗜碱性粒细胞分泌I I 一 8 且T C T P H R F 在序 列上高度同源 该结果表明 在疟疾发作时 T C T P 对 宿主的免疫反应具一定 的影响 提示恶性疟原虫 的 T C T P 是哺乳动物H RF 的一个 同源类似物 T C T P 的组 胺释放功能可能在过敏性炎症中起重要作用 4 2 微管结合蛋 白功能 1 9 9 9年 G a c h e t Y 等 研究证 明T C T P 的同源类 似物P 2 3 蛋 白具有微管结合蛋 白的特性 并以细胞 周期依赖 的方式与微管结合 免疫共沉淀实验表 明 P 2 3 被微管蛋 白抗体共沉淀 但此法获得的P 2 3 量很低 说明仅有部分P 2 3 与微管蛋 白发生结合 定 量分析发现 这部分蛋 白约占 P 2 3 量的l O 将 C O S 一 7 细胞同步化处理后 检测P 2 3 在细胞各周期与 微管结 合的情况 结果在G O 期P 2 3 呈弥散状 主要定 位核周 而在G1 S 和 2 期可明显看到P 2 3 与微管的 结合 有丝分裂后期以后 P 2 3 不再与微管相关 又 呈现弥散状 该结果提供 了P 2 3 与微管在各个细胞 周期相瓦作用的有力证据 将纯化的重组P 2 3 融合 蛋 白G S T P 2 3 与He l a 细胞胞核的上清共育后 再通 过符胱甘肽琼脂糖株 结果G S T P 2 3 可与O L 一 微管蛋 白和B 一 微管蛋 白结合 而对照G S T 却不能 进一步研 究显示P 2 3 蛋 白7 9 1 2 3 位氨基 酸构成的碱性区域是 起微管结合的功能区域 这与Y a r m E 的研究结果一 致 Y a r m认为P L K可使T C T P 的两个丝氨酸残基磷酸 化 从而降低T C T P 的微管稳定性 促进 分裂中期以 后的微管动力学 4 3 抗凋亡作用 L i F 等 对T C T P 的同源类似物f o r t i l i n 转染H e l a 细胞和U 2 O S 细胞的情况进行研究 结果f o r t i l i n 以量一 效依桢关系阻止依托泊苷所诱导的细胞凋亡 用反 义封闭法消耗乳腺癌细胞系MC F 一 7 的f o r t i l i n 后 则出 现大量 的细 胞 凋亡 说 明f o r t i l i n 具 抗 凋亡作 用 Z h a n g D等 研究 了f o r t i l i n 与髓样细胞白血病一 1 一 蛋 白 My d o i d c e l l L e u k e m i a l p r o t e i n MC L I 的相 互关 系 MC I 1 是抗 凋亡 蛋白B c l 一 2 的同源类似物 发现 耗竭细胞内f o r t i l i n 的量不影响MC L l 的水平 相反细 胞内MC L 1 的耗竭则导致f o r t i l i n 的水平显著减少 研 究f o r t i l i n 中MC L 1 结合位点缺失的突变体 结果此突 变体 的半衰期 明显缩短 提示 了体 内MC l 是作为 f o r t i l i n 的伴侣 结合f o r t i l i n 并使之稳定 抵抗细胞凋 T L L i u H等i 通过研究也发现 T C T P 在细胞水平上 与MC L 1 相互影响并调节MC L 1 的稳定性 进一步研 究表明T C T P 通过干扰M C L 1 的泛素依赖的降解途径 来使其稳定 以上研究从 正反两方面说 明f o r t i l i n 是 与细胞凋亡密切相关的抗凋亡蛋白质 4 4 钙结合蛋 白功能 1 9 9 7年 S a n c h e z J C 等人 1 发现T C T P 是生长相 关蛋 白质 在红细胞 肝细胞 红 白细胞等正常细胞 和肿瘤细胞中均有表达 生物学特性研究表 明T C T P 具有钙结合特性和热稳定性 X u A 等人m 用町特异 性地 与内质 网膜上 的C a A T P 结合进 而引起 内质网 储 存钙耗竭 的离子载体A 2 3 1 8 7 和t h a p s i g a r g i n 来 消 耗内质网钙离子 结果T C T P 表达上调 T C T P mR N A 亦上调 相反 增加胞浆钙离子浓度时 F C T P 蛋 白合 维普资讯 4 期 吕素芳 等 翻译控制肿瘤蛋白 T C T P 研 究进展 4 2 7 成增加 而T C T P mR N A无变化 说 明T C T P 具钙结合 蛋 白的特性 通过与钙结合并受转录和翻译水平 的 调节 从而对体内钙平衡做出反应 K i m M等 通过 缺失实验来研究老鼠体内T C T P 的钙结合位点 结果 第8 l 一第 1 1 2 位氨基 酸残基为T C T P 的钙结合位 点 此区域无任何特殊的环结构 像是 由临近的 一 螺旋 随机卷绕组成 A r c u fi F 等 研究认为T C T P 在人胎 盘的钙传输中起很大作用 另外 有研究 发现T C T P 上有两个血红素结合 位点 当有血红素存在时 T C T P 可与双氢青蒿素发 生共价结合 故认为T C T P 可能作为青蒿素类药物的 作用靶点或受体蛋 白之一 4 3 45 在抗疟疾方面有重 要作用 从T C T P 最初的发现来看 这是一个与肿瘤 发生发展密切相关 的蛋 白 大量研究N 6 表 明 T l 在癌组织 中的表达远高于正常组织 且在肿瘤 逆转过程中也起重要作用 4 9 5 0 3 T C T P 在细胞生长和 分化 及精子发生 中也有重要作用 5 结语 T C T P 是 一个高丰度 的 广泛表达的 高度保 守 的蛋白质 其表达受到转录和翻译水平的调节 细 胞内钙离子浓度的变化 细胞生长 因子 环境污 染 物 异常刺激等均 可影响其表达 具体 的调节机制 尚不清楚 对于T C T P T P T 1 的细胞定位有不 同的研 究 在功能上 T C T P T P T 1 具有组胺释放 因子 的功 能 抗凋亡 促生长及微管结合功能以及抗疟疾等 功能 在医疗上是一个值得研究开发的新产品 但 T C T P T P T l 具体 的生物学功能及复杂的调节网络 还有待更深入的研究 参 考 文 献 1 Ch i t p a t i ma S T Ma k r i d e s S A c id s R e s 1 9 8 8 1 6 5 2 3 5 0 2 Gr o s s B Ga e s t e 1 M Bo h ro H 2 0 8 3 6 7 B a n d y o p a d h y a y R e t o 1 Nuc l e i c e a Nu c l e i c Ac i d s Re s 1 98 9 l 7 3 T h o ma s G L u t h e r H P roc N a t l A c a d S c i U S A 1 9 8 1 7 8 9 5 7 l 2 5 7l 6 4 Ye n b f s k y R Be r g ma n n I Br a we r ma n G P mc Na t l Ac a d S c i US A 1 9 8 2 7 9 1 9 5 8 7 6 5 8 8 0 5 Ye n o f s k y R C e r e g h i n i S Kr o wc z y n s k a A e t o 1 Mo l C e l l B i o l l 9 8 3 3 7 1 1 9 7 一 l 2 0 3 6 T h o ma s G J C e l l B i o l 1 9 8 6 1 0 3 6 2 1 3 7 2 1 4 4 7 Ma c D o n a l d S M R a f n a r T L a n g d o n J e t o 1 S c i e n c e 1 9 9 5 2 6 9 4 6 8 8 6 9 O 8 N i e l s e n H V J o h n s e n A H S a n c h e z J C e t o 1 A l l e r g y l 9 9 8 5 3 7 6 4 2 6 5 2 9 Gn a n a s e k a r M Ra o K V Ch e n I e t o 1 Mo l Bio c h e m P a r a s i t o l 2 o 0 2 1 2 1 1 l O 7 一 l 1 8 l O L i F Z h a n g D F u j i s e K J B i o l C h e ro 2 0 0 1 2 7 6 5 0 4 7 5 4 2 4 7 5 4 9 l 1 B u mme r U A r h e B J I n t J B i o c h e m C e l l B io l 2 0 0 4 3 6 3 3 7 9 3 8 5 1 2 S a n e h e z J C S c h a l l e r D R a v i e r F e t o 1 E l e c t rup h o r e s i s 1 9 9 7 1 8 1 1 5 O l 5 5 l 3 X u A B e l l a m y A R T a y l o r J A B i o e h e m J l 9 9 9 1 5 3 4 2 P t 3 6 8 3 6 8 9 1 4 K i m M J u n g Y L e e K e t o 1 Ar c h P h a r m R e s 2 0 0 0 2 3 6 6 3 3 6 3 6 1 5 B h i s u t t h i b h a n J P a n X Q H o s s l e r P A e t J B i o l C h e m l 9 9 8 2 7 3 2 6 l 6 l 9 2 1 6 1 9 8 1 6 R u p e c R A P o u j o l D K a l t s c h m i d t C e t o 1 On c o l R e s 1 9 9 8 1 0 2 6 9 7 4 1 7 Ma c Do n a l d S M P a z ne k a s W A J a b s E W Cy t o g e n e t C e l l G e n e t 1 9 9 9 8 4 1 2 l 2 8 一 l 2 9 l 8 r hi e l e H Be r g e r M L e n z n e r C e t o 1 Eu r J Bi o c h e m 1 99 8 2 5 7 1 6 2 6 8 l 9 B o n n e t C P e r r e t E D u mo n t X e t o 1 Y e a s t 2 O 0 0 l 6 1 2 3 3 3 2 O T h ie l e H B e r g e r M S k a l w e i t A e t o 1 E u r J Bi o c h e m 2 0 0 0 2 6 7 1 7 5 4 7 3 5 4 8 l 2 1 B r u n e t C He b e r t J A g e n t s A c t i o n s 1 9 9 3 3 9 3 4 9 7 一 l O 3 2 2 Th a w P Ba x t e r N J Ho u n s l o w A M e t Na t u r e S t r u c t u r e B i o l o gy 2 0 0 1 8 8 7 O l 一7 o 4 2 3 Ho l m L S a n d e r C J J Mo l B i o l 1 9 9 3 2 3 3 1 l 2 3 一 l 3 8 2 4 G r i n d l e y H M A r t y mi u k P J R i c e D W e t o 1 J Mo l B i o l l 9 9 3 2 3 3 3 7 O 7 7 21 2 5 G a c h e t Y T o u r n i e r S L e e M e t a 1 J C e l l S c i 1 9 9 9 l 2 P t 8 l 2 5 7 一 l 2 7l 2 6 S a n e h e z J C S c h a l l e r D R a v i e r F e t o 1 E l e c t r o p h o r e s i s I 9 9 7 l 8 1 l 5 o 一l 5 5 2 7 Gu i l l a u m e E P i n e a u C E v r a r d B e t o 1 P r o t e o m i c s 2 0 0 1 1 7 8 8 O 一 8 8 9 2 8 A r c u r i F P a p a S C a r d u e e i A e t P r o s t a t e 2 0 0 4 6 0 2 l 3 o 一l 4 O 2 9 A r e u r i F P a p a S Me i n i A e t o 1 B i o l R e p r o d 2 0 0 5 7 3 4 7 4 5 7 51 3 0 Bo mme r U A L a z a r i s Ka r a t z a s A De Be n e d e t t i A e t o 1 Ce l l Mo l B i o l R e s l 9 9 4 4 0 7 8 6 3 3 6 4 l 3 l Ya r m F R Mo l e c u l a r a n d C e l l u l a r B i o l o g y 2 0 0 2 2 2 1 7 6 2 o 9 6 2 21 3 2 B o mme r U A B o r o v j a g i n A V G r e a g g M A e t o 1 R N A 2 0 0 2 8 4 4 7 8 4 9 6 3 3 S r i s o ros a p C S u b h a s i t a n o n t P Ot t o A e t o 1 P r o t e o mi c s 2 0 0 2 2 6 7 0 6 7 l 2 维普资讯 4 2 8 科学 技 术 与 工程 3 4 P r e d i e J S o s k i c V B r a d l e y D e t B i o c h e mi s t r y 2 0 0 2 4 1 3 1 O 7 O 一 1 0 7 8 3 5 R u p e e R A P o u j o l D Ka l t s c h mid t C e t O n c o l R e s 1 9 9 8 1 0 2 6 9 7 4 3 6 Ve r e o utt e r Ed o u a r t A S Cz e s z a k X Cr e p i n M e t a 1 E x p Ce l l R e s 2 0 0 1 2 6 2 1 5 9 6 8 3 7 Ho n d e r ma r c k H Ve r c o u t t e r E Re v i l l i o n F e t P r o t e o mi c s 2 0 0 1 1 1 O 1 2 1 6 一 l 2 3 2 3 8 K a p l a n A P Ha a k F r e n d s c h o M F a u c i A e t a 1 J I m mu n o 1 1 9 8 5 1 3 5 3 2 0 2 7 2 0 3 2 3 9 Ma c D o n a l d S M B h i s u t t h i b h a n J S h a p i m T A e t a t P r o c N a t A e a d S e i U S A 2 0 01 9 8 1 9 1 O 8 2 9 1 0 8 3 2 4 O Z h a n g D F D o u g l a s W e t a 1 J B i o l C h e m 2 0 0 2 2 7 7 4 0 3 7 4 3 0 3 7 4 3 8 4l u H P e n g H W Ch e n g Y S e t Mo l e c u l a r a n d C e l l u l a r B i o l o g y 2 0 0 5 2 5 8 3 1 1 7 3 1 2 6 4 2 Wa l k D J P i t s c h J L P e n g M M e t a 1 A a n t i m i c r o b A g e n t s C h e mo t h e r 2 0 0 0 4 4 2 3 4 4 3 4 7 4 3 Ka p e t a n a k i S Va r o t s i s C F EBS L e t t 2 O 0 o 4 7 4 2 3 8 2 41 4 4 徐进 郑莹 张睿 等 药学进展 2 0 0 2 2 6 5 2 7 4 2 7 8 4 5 Ec k s t e i n L u d wi g U We b b R J Va n Go e t h e m J D e t a 1 Na t u r e 2 0 0 3 4 2 4 6 9 51 9 5 7 9 61 4 6 Th o mp s o n H G Ha r r i s T W W o l d B T e t a 1 Re s 2 0 0 2 1 2 1 0 1 5 1 7 1 5 2 2 4 7 C h u n g S K i m M C h o i W e t a 1 C a n c e r L e t t 2 0 0 0 1 5 6 2 l 8 5 一 l 9 O