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线粒体遗传病 本章主要内容 线粒体基因组 mtDNA特点 线粒体遗传病 线粒体是真核细胞内的重要细胞器 它是细胞的能量工厂 细胞产生能量的95 来自线粒体中进行的氧化磷酸化 除了红细胞外 人类所有体细胞都含有线粒体 其中多数细胞含有数以万计的线粒体 2 线粒体 能量工厂 光镜下线粒体外型多样 一般为颗粒状 电镜下的主要特征是双层膜且有嵴 线粒体中分布着三羧酸循环系统和电子传递系统 是细胞氧化磷酸化反应产生ATP的场所 此外 线粒体是核外唯一含有遗传效应物质的细胞器 MitochondriaStructure 3 线粒体遗传病是由于mtDNA的突变所导致 有性生殖的方式决定了线粒体遗传属于母系遗传 细胞质遗传 1987年首次提出线粒体病概念 目前已经发现100多种疾病与线粒体DNA突变有关 线粒体电镜照片 4 第一节人类线粒体基因组 1981年 Anderson完成了人线粒体基因组全序列的测定 双链 16569bp 其中一条为重连 一条为轻连 基因编码物各不相同 2种rRNA 22种tRNA 13种蛋白质 基因中不含非编码序列 多数情况下 几乎不含终止密码 mRNA在特定区域加PolyA 转录与翻译均在线粒体中进行 DNA不与组蛋白结合 5 22个tRNA基因 2个rRNA基因 7个NADH脱氢酶亚单位的基因 3个细胞色素c氧化酶亚单位基因 2个ATP酶复合体成分基因 1个细胞色素b基因 16569bp编码37个基因 13个mRNA基因线粒体氧化磷酸有关的蛋白质 MitochondrialDNA 6 第一节人类线粒体基因组 线粒体DNA的复制 D环复制机制 7 线粒体基因的转录 两条链均有编码功能双向转录 L链顺时针 H链逆时针形成多顺反子转录产物遗传密码与核DNA有所不同 8 线粒体DNA的特点 1 具有半自主性 M染色体 25号染色体 2 基因排列紧密 无非编码序列 2条DNA链均可转录 2 部分遗传密码与核不同 3 母系遗传 不符合经典遗传定律 4 在细胞分裂期间经过复制和分离5 具有阈值效应 6 突变率极高 比核基因高10 20倍 4个 1000bp 7 主要编码与氧化磷酸化过程相关的酶系 9 第二节线粒体疾病的遗传 母系遗传 maternalinheritance 母亲传给儿子和女儿 女儿继续传递 10 母系遗传受精卵的线粒体DNA主要来自卵细胞 卵细胞线粒体DNA的传递具有遗传瓶颈效应 遗传瓶颈 卵细胞形成过程中线粒体数量 10万 急剧减少 2 100 的过程 这使得只有少数线粒体真正传给后代 也是造成子代差异的原因 11 第二节线粒体疾病的遗传 阈值与组织器官有关 中枢神经系统 骨骼肌 心脏 胰腺 肾 肝阈值与发育阶段有关 新生儿无症状 成年人表现症状阈值与个体差异有关 不同人发病状况具有差异 分裂旺盛的细胞表现出排斥突变型mtDNA趋势 表现野生趋同现象 静止细胞表现出突变mtDNA复制优势 导致突变积累 多质性 指多种中性突变mtDNA共存与组织细胞的现象 异质性 指野生型mtDNA与突变型共存与组织细胞的现象 阈值 能够引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量 12 线粒体基因的突变 一 点突变二 大片段缺失和重复8483 13459bp 突变热点三 线粒体DNA数量减少 线粒体DNA是裸露分子 易受氧化损伤 复制频率高 修复能力弱 13 第二节线粒体疾病的遗传 常见线粒体遗传病 1 Leber遗传性视神经病 LHON MIM535000 主要症状为视神经坏死引起的急性无痛双侧性中央视力丧失 现已发现许多mtDNA突变与LHON有关 与LHON病相关的mtDNA突变 14 第二节线粒体疾病的遗传 2 MELAS综合症 MIM540000 又称为线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作综合症 MELAS 其主要症状为 阵发性呕吐 乳酸中毒 肌肉组织病变 约80 的患者是由于mtDNA3243A G的突变引起 3 MERRF综合征 MIM545000 又称为肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病 是一种罕见的中枢神经系统及骨骼肌疾病 以肌阵挛性癫痫和小脑共济失调为主要特征 伴有智能低下 听力损失 脊神经退化等 大多数MERRF病例是由于mtDNA上tRNALys基因点突变 A8344G 引起 15 第二节线粒体疾病的遗传 4 Kearns Sayre综合症 KSS MIM530000 又称慢性进行性眼外肌麻痹 共同特征 20岁以前发病 进行性的眼外肌麻痹 色素视网膜炎 研究发现 几乎所有的患者均有mtDNA的缺失 缺失片段大小范围在2 0 7 0kb之间 由于线粒体是半自主性细胞器 大部分物质依赖核基因编码 因此相关核基因的突变也有可能产生线粒体疾病 并表现出孟德尔式遗