高尿酸血症对代谢性疾病及肾病的影响与防治--沈阳.ppt

高尿酸血症对代谢性疾病及肾病的影响与预防和治疗 前言 高尿酸血症指由于嘌呤代谢紊乱和尿酸代谢障碍导致血液尿酸水平升高 随着人们生活水平的提高 高尿酸血症HUA发病率有逐年增加之势 国内外大量流行病学和临床研究显示 HUA与高血压 冠心病 动脉粥样硬化 心力衰竭和心肌梗死以及脑中风等众多心血管疾病密切相关 甚至是独立的危险因素 前言 同时 HUA也是代谢综合征MS的组分之一 与糖尿病 肥胖 高血脂症以及胰岛素抵抗等多相伴随 或互为因果 密切相关 HUA对肾脏的危害也为大家所熟悉 可导致尿酸性肾病 肾结石甚至肾功能衰竭 近来有研究者认为 血尿酸是肾功能异常的独立危险因素 其风险甚至高于尿蛋白量 一 HUA的流行病学 据估算 目前我国约有HUA者1 2亿 约占总人口的10 高发年龄男性为50 59岁 女性于绝经后 80和90年代我国部分地区HUA的流行病学数据显示 10年期间我国HUA的患病率增加近10倍 5 12 的高尿酸血症患者会发展为痛风 方圻等 中华内科杂志1999 22 434 杜蕙等 中华风湿病学杂志1998 2 2 首都医科大学学报 2005 26 4 520 524 高尿酸血症患病率变化趋势 患病率 方圻等 中华内科杂志1999 22 434 杜蕙等 中华风湿病学杂志1998 2 2 我国心血管危险因素人群中HUA的患病率 一项有心血管危险因素的就诊患者1600人 男性821例 女性779例 年龄26 99岁 的横断面调查显示 HUA患病率 男性20 58 女性30 55 HUA合并3种以上危险因素 肥胖 高血压 高胆固醇血症 高甘油三酯血症 低高密度脂蛋白血症等的比例 男性76 92 女性67 64 首都医科大学学报 2005 26 4 520 524 代谢异常与HUA患病率 国内一项城市2032人的体检结果显示 甘油三酯 空腹血糖 体重指数 收缩压 舒张压的异常与HUA患病率关系 任何一种代谢异常者 HUA现患率10 02 任何二种代谢异常者 HUA现患率22 13 任何三种代谢异常者 HUA现患率30 23 任何三种以上异常者 HUA现患率38 12 ChinaAcademicJournalElectricPublishishingHouse 2009 1 114 115 二 尿酸的代谢 凡是影响血尿酸生成和 或 排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加 分泌50 重吸收98 100 6 12 40 44 重吸收 少量重吸收 少量重吸收 堆积后可致肾结石 尿酸在肾脏内滤过及重吸收过程尿酸经小球滤过后 98 在近端肾小管S1段主动重吸收 50 在S2段分泌 40 44 在S3段分泌后重吸收 三 HUA的诱发因素 人群因素 随年龄增加 男性 肥胖 一级亲属中有HUA史 受教育程度高 静坐的生活方式和社会地位高的人群易发生HUA 饮食因素 进食高嘌呤食物如肉类 海鲜 动物内脏 浓的肉汤等 饮酒 尤其是啤酒 以及体育锻炼均可使血尿酸增加 疾病因素 HUA多与高血压 高血脂 动脉硬化 冠心病 糖尿病伴发药物因素 某些药物长时间应用可导致血尿酸增高 如小剂量阿司匹林 袢利尿剂和噻嗪类利尿剂 胰岛素 糖皮质激素 钙离子拮抗剂和 受体阻滞剂等都阻止尿酸排泄 与高尿酸相关的各项因素 尿酸的危害性 美国worksite研究入选7978例轻中度高血压患者 随访6 6年 显示尿酸升高有很大危害性 Hypertension 1999 34 144 150 四 高尿酸血症 Hyperuricemia HUA 的诊断标准 正常血尿酸浓度男性150 350umol L女性100 300umol L高尿酸血症男性血尿酸浓度 417umol L 7 0mg dl 女性血尿酸浓度 357umol L 6 0mg dl 这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度 超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中 造成痛风组织学改变 五 HUA分型诊断 根据尿尿酸水平进行分型 尿酸清除率 尿尿酸x每分钟尿量 血尿酸 注 患者低嘌呤饮食5天后 留取24小时尿检测尿尿酸 六 HUA代谢性疾病 HUA与胰岛素抵抗HUA与糖尿病前期HUA与糖尿病HUA与代谢综合征HUA与肥胖HUA与脂代谢紊乱 HUA与胰岛素抵抗 HelenaVuorinen Markkola等人的临床研究显示 血尿酸浓度 182 568 mol L 与胰岛素的敏感性及血浆甘油三酯明显相关 J Clin Endocrinal Metbolism Jan 1994 25 29 HUA与胰岛素抵抗 多元回归分析表明 胰岛素敏感性和血浆甘油三酯与血尿酸浓度独立相关 血尿酸水平越高 胰岛素抵抗越明显 血尿酸水平越高 甘油三酯也越高 高尿酸血症可以作为胰岛素抵抗的一个简单标记物 J Clin Endocrinal Metbolism Jan 1994 25 29 血尿酸水平与胰岛素抵抗指数 Homa IR 正相关 国内痛风高尿酸血症患者临床研究表明 以血尿酸为因变量进行多元逐步回归分析显示 血尿酸与男性 胰岛素抵抗指数Homa IR 体重指数BMI 胆固醇 甘油三脂等呈正相关 t 2 07 13 01 p 0 05 0 01 Homa IR FINS BFG 22 5 青岛大学医学院学报 2004 40 3 HUA患者存在明显IR 高尿酸血症组空腹胰岛素 空腹C 肽 Homa IR明显升高 p 0 01 并存在明显高胰岛素血症 t 2 82 10 95 p 0 01 青岛大学医学院学报 2004 40 3 IR引发高尿酸血症的机理 在IR状态下 糖酵解过程的中间产物向5 磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸转移 导致血尿酸生成增加 IR可增加肝脏脂肪合成 导致嘌呤代谢紊乱 血尿酸增高 高水平胰岛素及胰岛素前体物刺激肾小管Na H 交换 增加H 排泌的同时 使尿酸重吸收增加 内脏脂肪增加使肝脏门脉系统游离脂肪酸增多 通过NADP NADPH介导的合成系统亢进 导致三酰甘油的合成增加和血尿酸增加 同时 游离脂肪酸在的异位沉积也导致IR 青岛大学医学院学报 2004 40 3 Diabetites 2006 55 11 3536 3638 中国糖尿病杂志 16 5 275 277 老年HUA与糖尿病前期PDM 国内HUA合并PDM的老年患者与正常血尿酸的老年PDM患者 对照性研究显示 血尿酸水平与空腹血糖FPG 空腹胰岛素FNS HOMA IR正相关 血尿酸水平与胰岛素敏感指数ISI呈负相关 中国全科医学 2009 1 20 21 老年HUA与糖尿病前期PDM 空腹血糖受损IFG的亚组分析显示 合并HUA组的空腹胰岛素FNS HOMA IR明显高于尿酸正常组 中国全科医学 2009 1 20 21 老年HUA与糖尿病前期PDM 糖耐量异常IGT的亚组分析显示 合并HUA组的2h空腹血糖2hPG明显高于尿酸正常组 中国全科医学 2009 1 20 21 HUA与糖尿病 II型糖尿病合并HUA 发生率约占25 国内外研究显示 HUA可损伤胰腺细胞功能 加重胰岛素抵抗状态 导致糖耐量异常和糖尿病发病 韩国和日本两项前瞻性临床研究证实HUA对血糖代谢的影响共入选2951例中年HUA患者 随访6 7年发现基线血尿酸水平 398umo l者远期糖耐量异常和II型糖尿病的发病危险比 280umo l者增加78 EuorJEpidem2003 18 523 530 临床内科杂志 2005 22 797 799 HUA与妊娠糖尿病 国内妊娠糖尿病GDM患者与正常孕妇的对照性研究显示 GDM患者空腹胰岛素FNS HOMA IR和血尿酸明显高于正常妊娠组 GDM患者血尿酸与FNS HOMA IR正相关 ActaAcadMedWeifang 30 5 2008 437 439 HUA与代谢综合征MS 研究显示 HUA与代谢综合征MS的许多成分相伴 是这一综合征的另一组成成分 Costa等对201例糖尿病高危人群研究发现 血尿酸水平在糖耐量异常组高于糖耐量正常组 BMI TG DBP 2hPG浓度对血尿酸浓度独立发挥作用 R2 0 59 并且由MS不同成分独立决定 Metabolism 2002 51 3 372 375 HUA与代谢综合征MS Ishizaka等对6339例 男2026 女4313 观察显示 血尿酸水平不仅与HOMA IR存在显著相关 相关系数0 16 P 0 0001 同时随血尿酸升高 MS发生率也增加 ArteriosclerThrombVascBiol 2005 25 1038 1044 HUA与代谢综合征MS 多元回归分析 校正年龄 TC 吸烟因素后显示 尿酸高的Q3 Q4患者 无论男性和女性 MS的发生率均明显增加MultivariateAnalysisoftheAssociationBetweenUricAcidandMetabolicSyndrome Age sex forwhole TC andsmokingstatuswereusedascovariates P 0 01 P 0 0001vsthelowestquartile reference ArteriosclerThrombVascBiol 2005 25 1038 1044 HUA与代谢综合征MS 国内一项以血尿酸为因变量 以TG 血糖 BMI和血压为应变量的logistic回归分析 显示 TG 血糖 BMI分别是HUA的显著影响因素 ChinaAcademicJournalElectricPublishishingHouse 2009 1 114 115 HUA与肥胖 早在1951年 Gertler等人从统计学的角度明确阐述了HUA与肥胖的相关性 指出 血尿酸升高与体重 身高 3 体重 bodymass 密切相关 EmmersonB等研究证实 血尿酸水平和HUA发病率随BMI增加而增加 Framinghan研究显示 男性体重增加30 血尿酸增加1 0mg dl女性体重增加50 血尿酸增加0 8mg dl AnnRheumDis 1998 57 9 509 510 JClinEpidemiol 1988 41 3 237 242 HUA与肥胖 OguraT等对19155名大学生进行11年的随访研究 显示 血尿酸水平与BMI的增加正相关 r 0 282 P 0001 随着BMI的逐渐增加 血尿酸均值也逐渐升高 1991 1994 5 50mg dL 1999 2002 5 76mg dL 同时期 HUA发生率也增加 分别为3 5 4 5 Metabolism 2004 53 4 448 453 HUA与肥胖 机制 肥胖者摄入能量增加 嘌呤合成增多 尿酸生成增加 皮下 腹部和内脏脂肪堆积 肝脏门脉系统游离脂肪酸增多 通过NADP NADPH介导的合成系统亢进 导致三酰甘油的合成增加和血尿酸增加 肥胖者IR或高胰岛素血症导致肾小管Na H 交换 增加H 排泌的同时 使尿酸重吸收增加 Metabolism 2004 53 4 448 453 HUA与脂代谢紊乱 流行病学研究显示 高脂血症患者多伴发HUA 高甘油三酯者82 伴有HUA75 85 痛风患者伴发HUANakamuraH等临床对照性研究表明 HUA与高甘油三酯血症正相关 相关性大于与高胆固醇血症 NipponRinshore 1996 54 12 3289 3292 HUA与脂代谢紊乱 Tinahones等的动物实验研究显示 低热量饮食后 血TG和VLDL水平均下降 伴有肾脏尿酸排泄增加 停用低热量饮食后 VLDL水平升高 表明 HUA与高脂血症特别是VLDL密切相关 但其机制尚不清楚 AnnRheumDis 1995 54 7 609 610 HUA与肾脏损害 两项大规模前瞻性研究证实了HUA与肾脏病的发生与发展的关系 Iomita等对97590例成年男性随访5 4年 发现 血尿酸 8 5mg dl 476umol l 肾衰竭风险较尿酸在5 0 6 4mg dl 298umol l 381umol l 增加8倍 JEpidemiol 2000 10 404 409 HUA与肾脏损害 Iseki等对48177例日本成人随访7年 根据性别和基线尿酸值计算终末期肾病的累积发病率 发现 血尿酸水平男 7 0mg dl 420umol l 女 6 0mg dl 357umol l 终末期肾病的发生危险分别增加4倍和9倍 AmJKidneyDis 2004 44 642 650 AmJKidneyDis 2004 44 642 650 AmJKidneyDis 2004 44 642 650 尿酸性肾病类型 尿酸性肾病 高尿酸血症和或高尿酸尿症 均可使尿酸在肾组织沉积 导致肾损害 称为尿酸性肾病 类型 急性尿酸性肾病慢性尿酸性肾病尿酸结石 尿酸性肾病临床表现 有人提出 当尿中尿酸 肌酐比值 1时 可以确定急性肾功能衰竭的原因是HUA引起的急性肾小管阻塞所致 尿酸性结石多见于40岁以上男性 占肾结石5 10 原发性痛风者发生率10 20 尿酸性结石形成与尿酸排泄率有关 痛风患者 尿酸排泄1000mg d 结石发生率50 中外健康文摘 临床医药版 2008 5 4 21 22 尿酸性肾病临床表现 早期表现 轻到中度蛋白尿 有或无镜下血尿 可伴或不伴尿酸性结石 早期的肾功能变化仅为浓缩功能的减退 也可有肾小管酸中毒 慢性期表现 出现肾小球滤过率GFR下降 即肾功能不全 可伴或不伴其它靶器官损害 关节 心血管等 慢性尿酸性肾病的病理改变 典型的尿酸性肾病 痛风石在皮髓交界处及髓质深部沉积 尿酸晶体主要在远端集合管和肾间质沉积 这些结晶体形成核心 周围白细胞 巨嗜细胞浸润及纤维物质包裹 长期患者 肾脏不仅有痛风石形成 伴有一些非特异的病变 如肾间质纤维化 肾小球硬化 动脉硬化及动脉壁增厚 慢性尿酸性肾病的病理改变 痛风石在皮髓交界处及髓质深部沉积 尿酸结晶形成核心 周围白细胞 巨嗜细胞浸润及纤维物质包裹 呈 戒指 样 肾动脉硬化 痛风石沉积 肾间质纤维化 尿酸盐结晶 高尿酸血症的预防和治疗建议 改善生活方式 限制高嘌呤饮食避免应用使血尿酸升高的药物应用降低血尿酸的药物 饮食控制 饮食控制 低嘌呤饮食 避免动物内脏 海鲜 控制蛋白质入量 1 0g kg d 多吃新蔬菜 水果 少食豆类 避免酒精饮料 包括啤酒和葡萄酒多饮水 最好每天维持1 5 2升以上液体摄入 保证每日尿量达2000 2500ml 增加尿酸排泄 碱化尿液