《pkpd优化抗生素使用的策略》.ppt

PK PD优化抗生素使用的策略 南京儿童医院重症医学科张琴 提高良好预后的概率 提高成功的可能性 宿主 病原菌 抗菌药物 NicolauDPAmJManCare1998 4 10 Suppl S525 30 来自W H O的警告 由于耐药菌株的不断增加 抗生素正在失去它们的临床效应 在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素终将导致耐药菌株的不断增长 ReutersHealthInformationSept 12 2001 现状1 耐药性在发展 有机体的数量 MIC g mL S I R 细菌数量 S 敏感I 中介R 耐药 低 高 现状2 CLSI判定折点的合理性 SakoulasGetal JClinMicrobiol 2004 42 2398 402 Moise BroderPA ClinInfectDis 2004 38 1700 05 10 56 28 54 8 成功率 2 g mL为敏感 万古霉素的MIC值以及对MRSA的治疗结局 革兰阴性菌 按照现在的折点预估头孢吡肟临床结果失败率FailureofCurrentCefepimeBreakpointstoPredictClinicalOutcomesinGram Negatives Bhatetal AntimicrobAgentsChemother2008 51 12 4390 5 1248 16头孢吡肟MIC mg L 28 DayMortalityRate 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 S CLSI 美国临床和实验室标准协会 ClinicalandLaboratoryStandardInsititute 简称CLSI CLSI制定的微生物临床检验标准及操作规范被视为相关检验领域的金标准 自1998年来 我国卫生部把CLSI制定的药敏标准定为我国的部颁标准 CLSI使用以下数据建立 修订折点 野生菌群 或常规菌群的MIC分布野生菌群 未携带获得性 耐药 机制与临床预后相关的MIC对于老药很少有 新 数据药物代谢 药效学 PK PD 分析 常见菌株对碳青霉烯药物折点 M100 S21与M100 S19 M100 S20相比肠杆菌科细菌折点的改变 MIC MIC g ml CLSI2012折点的改变 MIC MIC g ml CLSIM100 S22 January2012 Vol32 No3 44 49 CLSI 肠杆菌科细菌的折点2011与2012是一致的 肠杆菌科菌不同MIC下的碳青霉烯酶检出率 g ml CLSI日程书 2010年1月 N 474肠杆菌科菌 328产KPCorMBL菌株 产碳青霉烯酶而亚胺培南MIC 1 g ml的菌株百分比 现状3 抗菌药在减少 BarsrepresentnumberofnewantimicrobialagentsapprovedbytheFDAduringtheperiodlisted InfectiousDiseasesSocietyofAmerica BadBugs NoDrugs July2004 SpellbergBetal ClinInfectDis 2004 38 1279 1286 Newantimicrobialagents AntimicrobAgentsChemother 2006 50 1912 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Numberofagentsapproved 1983 87 1988 92 1993 97 1998 02 2003 05 2008 由于越来越多的公司放弃了抗感染药物的经营 越来越少的抗菌新药投入市场 我们能做什么 优化杀菌潜能 死亡细菌 不突变 PK PD成为临床医生用药必不可少的工具 PK PD理论基础 Pharmacokineticspharmacodynamics 抗菌药物优化治疗对策 一 PK PD研究目的 根据PK PD理论制定给药方案 提高病原菌清除率提高临床治疗效果防止细菌耐药产生 时间 h g mL Cmax TimeaboveMIC Cmax MIC AUC MIC 抗生素血药浓度 PK PD参数 MIC AUC Cmax与MIC的比值 血药峰浓度 AUC与MIC的比值 有效浓度维持时间 药时曲线下面积 评价抗菌药物PK PD相关参数 AUC MIC AUIC 药时曲线下面积与MIC90之比值Cmax MIC 最高血浓度与MIC90之比值Time MIC T MIC 1 timeaboveMIC h 超过MIC90的浓度维持时间 用小时表示 2 time MIC 超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率 抗生素疗效的PK PD参数 妥布霉素环丙沙星替卡西林 细菌生存数量 PK PD参数 根据抗菌药物PK PD的特点抗菌药物大致分为两大类 抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度 MIC 的时间相关 与血药峰浓度关系并不密切 当血药浓度 致病菌4 5倍MIC时 其杀菌效果便达到饱和程度 继续增加血药浓度 杀菌效应也不再增加 对该类药物应提高T MIC这一指标来增加临床疗效 时间依赖性抗生素 时间 h T MIC的公式 T MIC与疗效的关系 对于 内酰胺类药物 T MIC的时间达到40 50 细菌的清除率可达85 以上 青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎 T MIC的时间达到40 50 动物的存活率可达90 100 CralgWA DlagnMicrobiolInfectionDis1996 25 213 217 PSSP PISP PRSP H influenzae Daganetal JAntimicrobChemother 2001 47 129 RelationshipbetweenT MICandEradicationWith lactamsinOtitisMedia Circles andMaxillarySinusitis Squares 中耳炎和鼻窦炎的药效学研究 药效动力学参数 T MIC CraigWA ClinInfectDis 1998 26 1 12 不同的 内酰胺类 最优化的药物暴露时间不同 PK PD从理论到临床 Pharmacokineticspharmacodynamics 抗菌药物优化治疗对策 二 PK PD导向的抗菌药物应用提高临床有效性 3 D 原则 A 增加给药剂量 药物浓度 MIC 0 1 10 100 1000 1 0 12 24 20 4 8 16 时间 小时 通过增加每次给药量可增加 T MIC效果费用比上 不是首先推荐的方法 内酰胺药的每次给药量加倍的情况下 最高血药浓度 Cmax 大幅度提高 但 T MIC增加有限 Dose NicolauDP CriticalCare2008 12 Suppl4 1 5 MIC B 增加每天给药次数 月刊药事2003 5vol 45No8森田邦彦 增加每日给药次数是使 T MIC最大化的更高效率的方法 Dose 美平给药研究结果显示 当点滴时间由30分钟延长至3小时 T MIC增加30 100 010 01 0 MIC g mL 3小时点滴 T MIC增加30 C 延长点滴时间或持续给药 浓度 Dandekar P K Pharmacotherapy 2003 23 8 988 91 时间 h Duration 延长点滴时间或持续给药 连续静脉点滴先给与负荷量 然后再把24小时的量应用静脉泵连续输入延长点滴时间美平 同样的剂量和给药间隔 用100 250ml的液体 但是点滴时间由0 5h延长至3h 0 5hr 3hr Duration 美平1000mg每隔8小时用0 5 1 2或3小时点滴给药时的40 T MIC达标概率 TA DrusanoG Unpublished 经许可使用 不同抗菌药物采用延长输注的方法对多重耐药的铜绿假单胞菌的效果 亚胺培南及美罗培南输注3小时 头孢吡肟及哌拉西林 他唑巴坦输注4小时 杀菌目标 碳青霉烯 40 fT MIC 头孢吡肟及哌拉西林 他唑巴坦 50 fT MIC5000个MonteCarlo模型与180例来自于匈牙利的铜绿假单胞菌菌株相比较 LudwigE etal IntJAntimicrobAgents2006 28 433 438 时间依赖性抗生素的最新用法 两步点滴法 时间依赖性抗生素在重症感染患者的使用方法 每6 8小时用药一次 每次用药时首先将一半的剂量在半小时内以输液泵泵入 随后的一半剂量则在2 5小时内以输液泵匀速泵入 JInfectChemotherDOI10 1007 s10156 009 0001 8 不同输注方法的杀菌达标率 JInfectChemotherDOI10 1007 s10156 009 0001 8 绿脓杆菌的MIC值分布 应用美平治疗绿脓杆菌感染 两步点滴法疗效更好应用美平1gQ8h能够得到大于80 的杀菌达标率应用美平2gQ8h能够得到接近90 的杀菌达标率 两步法的优点 杀菌效果 两步点滴法 延长输注法 传统法最初杀菌效果两步点滴法 延长输注法两步法有效提高了时间依赖性抗生素如碳青霉烯类抗生素 T MIC的时间 优化了杀菌潜能 不增加抗生素单次使用剂量 经济 对于危及生命的严重感染 两步点滴法明显能够提高疗效 JInfectChemotherDOI10 1007 s10156 009 0001 8 美平的稳定性 25 C时 美平与生理盐水配伍后 可保持24小时效价在90 以上 在5 葡萄糖中 室温保存3 4小时效价在90 以上 如果4 5度保存 可以维持24小时效价在90 以上 住友研究所dataonfile 美平临床应用策略的具体化 经验性治疗1 0q8h高耐药率ICU中可以将点滴时间延长有绿脓或不动杆菌的感染危险时1gq8h 3小时病情危重或致病菌对美罗培南的敏感性判断为中介时 推荐最大使用剂量可达6g day 靶向治疗肠杆菌科细菌0 5q6h或0 5q8h 60min非发酵菌根据MIC选择方案 T MIC 最优化 对碳青霉烯中介或耐药的细菌如何治疗 药敏报告I或R 即MIC 折点 此时推荐美平加大剂量更延长点滴时间 最大可达6g 日 有望克服耐药的限制 同时不增加不良反应 MIC 16 g ml时 美平不同给药方案的TimeaboveMIC TaM TaM 0 10 20 30 40 50 60 70 1gq8h0 5h 1gq8h1h 1gq8h2h 1gq8h3h 1gq8h4h 1gq6h0 5h 1gq6h1h 1gq6h2h 1gq6h3h 1gq6h4h 1 5q8h0 5h 1 5q8h1h 1 5q8h2h 1 5q8h3h 1 5q8h4h 1 5q8h5h 1 5q8h6h 2gq8h0 5h 2gq8h1h 2gq8h2h 2gq8h3h 2gq8h4h 2gq8h5h 2gq8h6h 2gq8h7h 2gq8h8h 1 5gq6h0 5h 1 5gq6h1h 1 5gq6h2h 1 5gq6h3h 1 5g