青霉素生产课程设计.doc

前言经过近两个星期的努力，我们这组终于将课程设计做完，从最初的方向的设定到原始数据及相关文献的收集乃至写完后的校正，这一路走来，自我感觉还是很充实的。可是真正昨晚开始写前言时，却突然不知该如何动笔。也许是之前从未写过，也许是努力之后有太多的话想说乃至竟无从下笔。思前顾后才决定写写我们对于这个课程设计的看法吧。1、 选择做青霉素的原因初识青霉素源于一个小故事。这个故事是青霉素发现的过程，当时就觉得很有意思，细菌的产物竟然能拯救生命、消灭病毒。后来的微生物课上，终于明白青霉素是一种真菌。青霉素是它的次级代谢产物，是通过革兰氏阳性菌的转肽酶来抑制菌体的生长的。这让我们对青霉素更加了解，同时也引发了我们对其生产过程的兴趣。且最近正好在网上听终南山学者讨论国民的青霉素滥用情况很严重。于是在老师公布要做课程设计时，我们组就决定生产青霉素，从而更加深入了解青霉素的生产过程。2、 关于文献的查找起初文献的查找真的很不容易，再加上对于文献检索不是很熟悉，第一个星期我们组仅能在图书馆接一些发酵方面的书看看了解一下发酵知识。后来看到同学李峰有一篇关于柠檬酸的发酵方面的文献，很是激动。于是借来看看并询问了如何搜索，原来是在豆丁网上弄的。于是注册了一个豆丁账号，才发现原来很多文章是要钱的，比如我们搜的那片毕业设计需要200元左右。于是只好截屏并放入word中加以打印，关于文中的一些原始数据网上检索不到只能借鉴两位学长的毕业设计。在此先拜谢。在阅读并讨论后发现两篇毕业设计在运算时均有很多错误且很多方法与所借的较权威的参考书有较大的出入，故仅采用他们的一些原始数据及相关运算思路。于是就希望可以真的去一次青霉素生产厂家去实习三个星期再花两个星期去写这份设计。希望可以取得自己想要的一手数据。3、 关于设备选择的一些问题在设备运算过程中有很多辅助设备没有加以衡算，原因是弄不到很多必须的参数，比如补料流加时它的比例流速文献中仅一句“依PH改变而改变”让人摸不到头脑，所以本设计还有很多不尽如人意的地方，且关于环境治理等一些问题由于缺乏相关方面的知识，且无相应数据文献文中只好仅仅介绍性的加以描述。这是本设计瑕疵之处。另一些设备的运算要设计工程上的一些考虑，沃恩都不清楚。所以我们仅是依沃恩所学过所查得的资料文献上的知识去解决，所以不是之处请老师斧正。4、 关于厂址及一些细节的确定关于厂址我们组讨论较多最终决定将厂放在巢湖和县，这是我们组一同学家所在。他介绍了他们当地的一些政策及地理状况。结合参考文献上选址的标准于是最终决定“落户”和县。也算是在辛苦劳动的同时一个很小的插曲吧。5、 关于我们组提到我们组，真的很多话要说。做设计这期间，我们几乎除了最初几天文献查找不在一起，后来几乎整天泡在图书馆，经常到晚上10:00图书馆关门才回去。很多时候有时做得晚了食堂没吃的就一起去外面一起吃。其中D同学负责录入文字第五章、第六章及相关流程示意图的绘制；TXL同学负责第一章第二章的书写；S同学负责第三章第四章相关衡算；TH同学负责绘制工厂平面图及流程图。在这期间我们组都很尽心尽力尽责。对此，我们感到这将是我们大学里的一次质的永恒珍惜的独家记忆！所以在9月8日晚我们完成初稿时就一致决定第二天去外面聚一聚庆祝一下！在此先谢过我们组的每一个人，谢谢他们给对方的帮助！6、 最后感谢相关文献及资料的编写者，他们给了我们很多我不曾有的知识。最后感谢老师给了这个能在一起相互学习相互努力的机会。再一次真诚感谢。 书于四教图书馆 2010.9.8晚目录前言1目录3第一章 青霉素的概述71.1 青霉素的相关性质71.2 青霉素的作用机制及相关用途81.2.1 作用机制8 1.2.2 相关用途81.3 青霉素目前发展状况8第二章 青霉素的生产工艺92.1 生产工艺流程简介及生产流程图92.2 原料处理工段102.3 青霉素产生菌的培养工段102.4 发酵工段10 2.4.1 发酵的过程控制10 2.4.1.1 培养基10 2.4.1.2 培养条件控制11 2.4.2 防止染菌的要点12 2.4.3 空气系统的要求12 2.4.4 蒸汽系统要求122.5 发酵液预处理工段122.6 产品提取工段132.7 产品精制工段13 2.7.1 脱色和去热原质132.7.2 结晶13 2.7.3 干燥132.8 成品鉴定及包装工段14 2.8.1 成品鉴定142.8.2 成品包装142.9 生产过程中各类相关标准14 2.9.1 青霉素原料药质量标准14 2.9.2 成品包装质量标准14 2.9.3 标签、说明书、盒的印刷要求15 2.9.3.1 标签、说明书、盒的装潢设计15 2.9.3.2 外包装箱的要求15第三章 生产工艺计算163.1 生产过程中的物料衡算16 3.1.1 工艺技术指标及基础数据16 3.1.2 原料消耗计算16 3.1.2.1 需要产品发酵液163.1.2.2 单个周期所需要的各个成分计算17 3.1.2.3 年产1000t/a含水7%的青霉素厂总物料衡算173.1.2.4 萃取时萃取剂的用量183.2 相关热量消耗计算183.2.1工艺技术指标及相关基础数据183.2.2 相关热量衡算193.2.2.1 喷射加热器耗热193.2.2.2 蒸汽用量计算193.2.2.3 无菌空气计算20 3.2.2.4 发酵热量计算203.2.2.5 冷却水量计算21第四章 设备选型及计算234.1 主要设备选型与计算234.1.1 发酵罐的选型234.1.1.1 发酵罐选型234.1.1.2 种子罐选型244.1.1.3 配料罐264.1.1.4补料罐274.2 辅助设备选型274.2.1 原料预处理工序设备选型2742.1.1 磁力除铁器284.2.1.2 筛选设备284.2.1.3 生物质原料的粉碎装置284.2.2 提取工序设备选型294.2.2.1 过滤294.2.2.3 萃取304.2.2.4 结晶304.2.2.5 干燥304.2.3 包装31第五章 全厂相关情况概况335.1 厂址的选择及规模的确定335.1.1 厂址选择的总原则335.1.2 工厂规模确定335.2 工厂概况一览335.2.1 总平面设计的原则和要求335.2.2 本设计中工厂总平面设计345.2.3 厂房建设规范355.3 车间设计355.3.1 车间布置设计的依据355.3.2 车间布置设计的原则365.3.3 药厂洁净室365.3.3.1 洁净室生产设备的一般要求365.3.3.2 洁净室的平面布置375.3.3.3 洁净室的消毒3754 厂间人员配置37第六章 环保及废物处理396.1 生物工程工厂污染情况396.1.1 生物工程工厂污染的特点396.1.2 生物工程工厂污染的现状396.1.3 污染防治措施396.2 三废处理416.2.1 废气处理416.2.1.1 二氧化碳的处理416.2.1.2 好气发酵系统排放废气的利用和防范41 6.2.2 废水处理416.2.2.1 废水检测的项目与含义416.2.2.2 青霉素废水处理426.2.3 废渣处理42可行性评估43参考资料44附录145附录246第一章 青霉素的概述1.1 青霉素的相关性质青霉素是（6-aminopenicillanic acid,6-APA）苯乙酰衍生物。侧链基团不同，形成不同的青霉素。青霉素的结构通式可表示为：青霉素为白色结晶状粉末，无臭或微有特异性臭；有吸湿性；遇酸、碱、氧化剂、青霉素酶等均能使其-内酰胺环打开而失效；极易溶于水，溶于乙醇，不溶于脂肪油和液体石蜡。结晶青霉素钠盐性质稳定，其水溶液在室温放置易失效，不能煮沸。（一）稳定性：干燥纯净的青霉素盐很稳定，有效期都在三年以上，并且对热稳定，如结晶青霉素钾盐在150OC加热1.5小时效价不降低。青霉素水溶液PH=5-7较稳定。最稳定的PH为6-6.5。（二）溶解度：青霉素本身是一种游离酸，能与碱金属或碱土金属及有机氨类结合成盐类。青霉素游离酸易溶液于醇类、酮类、醚类和酯类，但在水溶液中溶解度很小；青霉素钾、钠盐则易溶于水和甲醇、微溶于乙醇、丙醇、丙酮、乙醚、氯仿，在醋酸丁酯或戊酯中难溶或不溶。如果有机溶剂中含有少量水分时，则青霉素G碱金属盐在溶剂中的溶解度就大大增加。目前国际上青霉素活性单位表示方法有两种：一是指定单位（unit）；二是活性质量（g），最早为青霉素规定的指定单位是：50mL肉汤培养基中恰能抑制标准金葡萄菌生长的青霉素量为一个青霉素单位。在以后，证明了一个青霉素单位相当于0.6g青霉素钠。因此青霉素的质量单位为：0.6g青霉素钠等于1个青霉素单位。由此，1mg青霉素钠等于1670个青霉素单位（unit）。1.2 青霉素的作用机制及相关用途1.2.1 作用机制已有的研究认为，青霉素的抗菌作用与抑制细胞壁的合成有关。细菌的细胞壁是一层坚韧的厚膜，用以抵抗外界的压力，维持细胞的形状。细胞壁的里面是细胞膜，膜内裹着细胞质。细菌的细胞壁主要有多糖组成，也含有蛋白质和脂质。革兰氏阳性菌细胞壁的组成是肽聚糖占细胞壁干重的50%80%（革兰氏阴性菌为1%10%）、磷壁酸质、脂蛋白、多糖和蛋白质。其中肽聚糖是一种含有乙酰基葡萄糖胺和短肽单元的网状生物大分子，在它的生物合成中需要一种关键的酶即转肽酶。青霉素作用的部位就是这个转肽酶。现已证明青霉素内酞胺环上的高反应性肽键受到转肽酶活性部位上丝氨酸残基的羟基的亲核进攻形成了共价键，生成青霉噻唑酰基-酶复合物，从而不可逆的抑制了该酶的催化活性。通过抑制转肽酶，青霉素使细胞壁的合成受到抑制，细菌的抗渗透压能力下降，引起菌体变形，破裂而死亡。1.2.2 相关用途临床应用：40多年，主要控制敏感金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、淋球菌、脑膜炎双球菌、螺旋体等引起感染，对大多数革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌）和某些格兰氏阴性细菌及螺旋体有抗菌作用。优点：抗菌作用强、疗效高及毒性小，但由于难以分离除去青酶噻唑酸蛋白（微量可能引起过敏反应），需要皮试。各种半合成抗生素的原料：青霉素的缺点是对酸不稳定，不能口服，排泄快，对阴性菌无效。氨苄青霉素耐酸广谱；对抗绿脓杆菌的磺苄青霉素，耐酸、耐酶、口服的乙氧萘青霉素等。提供头孢菌素母核。1.3 青霉素目前发展状况抗生素在目前的制药工业中仍占有举足轻重的地位，尤其是下游半合成抗生素的发展。进一步刺激了上有的工业发酵。一些抗生素的工厂生产规模非常大，如-内酰胺类的青霉素、头孢菌素C，大环内酯类的红霉素、利福霉素，氨基环醇类的链霉素、庆大霉素。在我国，青霉素是医药工业的重量级产品，是抗生素原料药产量最大的品种，目前年产量已达2万多吨，总产量占世界的80%左右。其生产技术已和国际接轨，生产成本具有很强的竞争力，年出口量达到万吨左右。青霉素是世界上第一个应用于临床的抗感染类药物。长期以来，青霉素在抗生素市场上长盛不衰，已成为全球广泛应用的一线抗菌药物。国内较大规模的生产企业有华药、哈医药、石药、鲁抗，单个发酵罐规模均在100m以上，发酵单位在70000U/mL左右，而世界青霉素工业发酵水平达100000U/mL以上。第二章 青霉素的生产工艺2.1 生产工艺流程简介及生产流程图本次生产工艺的基本过程是：将砂土保藏的孢子进行斜面培养，得单菌落，再传斜面培养得斜面孢子，斜面孢子移植到优质小米或大米固体培养基上制得小米孢子；将配成的一级发酵原料进行分批灭菌并冷却后，送入一级种子发酵罐，接入小米孢子，通入无菌空气好哦哦呢进行发酵；将配成的二级发酵原料进行分批灭菌并冷却后，送入二级发酵罐，并加入一级种子发酵罐的发酵液和无菌空气后进行发酵；将配成的三级发酵原料进行分批灭菌并冷却后，送入三级发酵罐，并加入二级发酵罐的发酵液和无菌空气后进行发酵；发酵液经酸化、过滤处理后，进入混合罐，用醋酸丁酯萃取两次；萃取液再经过加入活性炭脱色，然后通过过滤器过滤除去废炭；在滤液中加醋酸钠和乙醇反应，得到青霉素湿晶体；结晶后，用真空抽滤机进行固液分离，得到的晶体加入丁醇洗涤后送入真空干燥机进行干燥，最后得到青霉素成品送入包装车间包装。2.2 原料处理工段根据发酵的要求，对玉米原料，采用直接粉碎、磨粉、调浆、分批灭菌的处理方法：以玉米原料生产时，根据我国玉米粗料的特征，发酵工艺要求将玉米从原料仓库运至备料车间，经过磁选装置除去原料中含铁杂质，以保护设备。然后进入粗粉碎机，将玉米先轧成24mm大小的小块，以提高磨粉机的效率，便于物料的输送。粗碎后，由斗式提升机送至中间粉仓，由粉仓落入磨粉机粉碎，粉碎后进入粉仓再经计量送至配料罐。配料罐内加水调浆，同时加入其他原料，在进行分批灭菌后送至其它车间。2.3 青霉素产生菌的培养工段将原料处理工段送来的经分批灭菌并冷却的料液，通过灭菌管道泵入空且灭菌待料的种子罐，并接入小米孢子，在通风、搅拌的情况下，进行培养，在培养过程中，对罐温、罐压、通风量、搅拌转速等实行连续记录监控，并定期检测菌种生长状态、菌种数量等变化情况。培养过程中应注意菌体的生长发育情况：分生孢子的期；菌丝繁殖，原生质嗜碱性很强，有类脂肪小颗粒产生为期；原生质嗜碱性仍很强，形成脂肪粒，积累贮藏物为期；原生质嗜碱性很弱，脂肪粒减少，形成中、小空泡为期；脂肪粒消失，形成大空泡为期；细胞内看不到颗粒，并有个别自溶细胞出现为期。其中期称为菌丝生长期，菌丝的浓度增加很多，但产生的青霉素较少，处于该时期的菌丝体适用于做发酵种子。期是青霉素分泌期，此时菌丝体生长缓慢，并大量生产青霉素。2.4 发酵工段由备料车间提供的经分批灭菌并冷却的料液，通过灭菌管道泵入空且灭菌待料的发酵罐，通过压差法，接入已培养好的产黄青霉菌株，在通风、搅拌的情况下，进行发酵，在发酵培养过程中，对罐温、罐压、通风量、搅拌转速等实行连续记录监控，并定期检测葡萄糖消耗情况、硫酸铵消耗情况、pH值、泡沫等变化情况，根据发酵的工艺特性要求，及时调整控制发酵工艺过程，以获得最佳工艺产青霉素率，经过一段时间培养，大罐在残糖指标、产青霉素情况达到放罐条件即可放罐。在发酵过程的定期检测中，若发现异常情况，如染菌等，应针对具体情况及时处理，对前、中期染菌，可加大种量形成主菌群生长优势，或及时罐实消，补入适当营养源重新接种发酵；后期时可加强监控，提前放罐；对倒罐等应予灭菌排放处理，并认真查找原因，进一步强化灭菌操作中的各个环节。2.4.1 发酵的过程控制2.4.1.1培养基1碳源：葡萄糖母液和工业用葡萄糖2氮源：玉米浆、花生饼粉、麸质粉、玉米胚牙粉、尿素3无机盐：S和P Ca Mg K 钾 30% 钙 20% 镁41% 铁离子 铁离子对细胞具有毒害作用2.4.1.2 培养条件控制菌丝生长繁殖期：糖及含氮物质被迅速利用 球状菌：菌丝发育为球状，菌体浓度迅速增加 丝状菌：菌丝分支旺盛，菌丝浓度迅速增加青霉素分泌期：菌丝生长趋势减弱，需添加G、花生饼粉、尿素。青霉素分泌旺盛 球：PH6.6-6.9 球体不可太松，也不可太紧 丝：PH6.2-6.4 脂肪粒消失，中小型空胞菌丝自溶期：菌体衰老走向自溶PH上升青霉素分泌下跌球：球体破裂 丝：大型空胞增加并逐渐扩大自溶1.加糖控制丝：残糖控制在0.6%左右，PH上升以后开始加糖。加糖控制：0-72小时 0.6-0.8% 72小时放罐 0.8-1.0% 加糖率每小时0.07-0.15% 每两小时加一次球：当Ph高于6.5，约20之后开始加糖，根据PH高低酌情。2.补料控制丝：接种后8-12小时，发酵液浓度40%左右开始补料球：发酵基础培养基在10小时左右开始加入尿素、氨水和苯醋酸的混合料，每3小时加一次发酵过程中除以中间补糖控制糖浓度及pH外，补加氮源也可以提高发酵单位。经试验证实：若在发酵6070h开始分次补加硫酸铵，则在90h后菌丝含氮量几乎不下降，维持在6%7%，且60%70%的菌丝处于年幼阶段，菌丝呼吸强度维持在二氧化碳量近30l/(mg菌丝h)，抗生素产率为最高水平的30%40%；而不加硫酸铵的对照罐，在发酵中期菌丝含氮量为7%，以后逐级下降。至发酵结束时为4%。发酵结束时呼吸度降至二氧化碳量为16l/(mg菌丝h)，且抗生素产量下降至零，总产量仅为实验罐的1/2。因此，为了延长发酵周期，提高青霉素产量，发酵过程分次补加氮源也是有效地措施。3pH控制主要通过加G控制PH丝: PH6.2-6.4球：PH6.7-7.0在青霉素发酵过程中，pH是通过下列手段控制的：如pH过高，则添加糖、硫酸或无机氮源；若pH过低，则加入碳酸钙、氢氧化钙、氨或尿素，也可提高通气量。另外，也可利用自动加入酸或碱的方法，使发酵液pH维持在6.87.2，以提高青霉素产量。4温度控制青霉菌最适生长温度高于最适分泌温度丝和球都是变温培养，且前期罐温高于后期 丝 球种子罐温 25 28 发酵罐温 26-24-23-22 26-25-24青霉菌生长的适宜温度为30，而分泌青霉素的适宜温度是20左右，因此生产上采用变温控制的方法，使之适合不同阶段的需要。一般一级种子的培养温度控制在271左右；二级种子的培养温度控制在251左右；发酵前期和中期的温度控制在26左右；发酵后期的温度控制在24左右。5溶解氧与搅拌的控制一般要求发酵中溶解氧量不低于饱和溶解氧的30% 。通气比为1：1.1-0.8（V/V/M）丝： 种子罐转速发酵罐转速球： 种子罐转速发酵罐转速6. 泡沫的控制 在发酵过程中产生大量泡沫, 可以用天然油脂, 如豆油、玉米油等或用化学合成消泡剂。“泡敌”来消泡，应当控制其用量并要少量多次加入，尤其在发酵前期不宜多用，否则会影响菌体的呼吸代谢。7铁离子的影响三价铁离子对青霉素生物合成有显著影响，一般若发酵液中铁离子含量超过3040g/ml，则发酵单位增长缓慢。因此铁罐在使用前必须进行处理，可在罐壁涂上环氧树脂等保护层，使铁离子含量控制在30g/ml以下。8发酵液质量控制生产上按规定时间从发酵罐中取样 , 用显微镜观察菌丝形态变化来控制发酵。生产上惯称 镜检 ,根据 镜检 中菌丝形变化和代谢变化的其他指标调节发酵温度, 通过追加糖或补加前体等各种措施来延长发酵时间, 以获得最多青霉素。当菌丝中空泡扩大、增多及延伸, 并出现个别自溶细胞, 这表示菌丝趋向衰老, 青霉素分泌逐渐停止, 菌丝形态上即将进入自溶期, 在此时期由于茵丝自溶, 游离氨释放, pH 值上升, 导致青霉素产量下降, 使色素、溶解和胶状杂质增多, 并使发酵液变蒙古稠, 增加下一步提纯时过滤的困难。因此, 生产上根据 镜检 判断, 在自溶期即将来临之际, 迅速停止发酵, 立刻放罐, 将发酵液迅速送往提炼工段。2.4.2 防止染菌的要点染菌是抗生素发酵的大敌，不制服染菌就不能实现优质高产。影响染菌的因素很多，而且带随机性质，但只要认真对待，过细地工作，染菌是可以防止的。2.4.3 空气系统的要求防止空气带菌主要是提高空压机进口空气的洁净度，防止空气夹带油和水机空气过滤器失效。提高空压机进口空气的洁净度，可以从提高吸气口的位置及加强空气的压缩前过滤着手。防止空气夹带油、水，除加强去除油、水的措施外，还必须防止空气冷却器漏水，注意勿使冷却水压力大于空气压力，防止冷却水进入空气系统。2.4.4 蒸汽系统要求重视饱和蒸汽的质量，要严防蒸汽中夹带大量冷凝水，防止蒸汽压力大幅度波动，保证生产时所用的蒸汽压力在3035千帕以上。1、发酵罐：发酵罐及其附属设备应注意严密和防止泄漏，避免形成“死角”。凡与物料、空气、下水道连接的阀门都必需保证严密度。2、无菌室：用超净工作台及净化室代替无菌室，以提高无菌程度。2.5 发酵液预处理工段有发酵工段提供的通过无菌管道进入预处理罐的发酵液中的杂质如高价无机离子和蛋白质在离子交换过程中对提炼影响甚大，不利于树脂对抗生素的吸收。对高价离子的去除，可采用磷酸（或磷酸盐）。加磷酸（或磷酸盐），既能降低钙离子浓度，也利于去除镁离子。加黄血盐及硫酸锌，前者有利于去除铁离子，后者有利于凝固蛋白质。此外，两者还有协同作用。它们所产生的复盐对蛋白质有吸附作用。为了有效的去除发酵液中的蛋白质，需加入絮凝剂。将预处理过的发酵液泵入鼓式真空过滤器中过滤得发酵液粗提取液。2.6 产品提取工段由于发酵液中青霉素浓度很低，仅0.14.5%左右，而杂质浓度比青霉素的高几十倍甚至几千倍，并且某些杂质的性质与抗生素的非常相近，因此提取精制是一件十分重要的工作。发酵液中常见的杂质有：菌丝、未用完的培养基、易污染杂菌、产生菌的代谢产物、预处理需要加入的杂质等。在提取过程中要遵循下面四个原则：1、时间短2、温度低3、pH适中4、勤清洗消毒由预处理工段送来的发酵液泵入混合罐，加入破乳剂和H2SO4及醋酸丁酯混合后进入分离机，在酸性条件下进行第一次BA萃取，pH调至2.83.0，青霉素从发酵液萃取到醋酸丁酯中，将萃取余相回收；一次BA萃取液再次进入混合罐中，加入NaHCO3混合后进入分离机，在中性条件下进行一次反萃取，pH调至6.87.2，青霉素从醋酸丁酯反萃取到水相中，将萃取余相回收；将反萃取的萃取液泵入混合罐中，加入H2SO4和醋酸丁酯混合后进入分离机，在酸性条件下进行第二次BA萃取，pH调至2.83.0，青霉素从水相萃取到醋酸丁酯中，将萃取余相回收，二次BA萃取液（含青霉素）送入精制工段。2.7 产品精制工段2.7.1 脱色和去热原质二次BA萃取液（含青霉素）从提取工段送入脱色罐，加入活性炭脱去在发酵过程中所产生的代谢产物即色素（它与菌种和发酵条件有关）和在生产过程中由于被污染后杂菌所产生的一种内毒素即热原质，脱色时需注意pH、温度、活性炭用量及脱色时间等因素，还应考虑它对抗生素的吸附问题，脱色后的萃取液进入过滤器过滤除去活性炭得到青霉素精制母液送入结晶工段。2.7.2 结晶由脱色工段送来的青霉素精制母液送入结晶罐，同时加入醋酸钠和乙醇进行结晶得到湿晶体，再经真空抽滤机将青霉素晶体从液相中分离出来，液相（母液）在分离后分别放至各级母液贮罐，再送回结晶罐中重新结晶，青霉素晶体送往干燥工段。2.7.3 干燥由结晶工段送来的青霉素晶体被送入洗涤罐同时加入丁醇洗涤青霉素晶体，得到的湿晶体再被送往真空干燥机，根据生产品种控制干燥空气、温度计冷却空气量进行真空干燥，干燥后的产品送往包装工段。2.8 成品鉴定及包装工段 2.8.1 成品鉴定成品鉴定是根据药典的要求逐项进行分析，包括效价鉴定、毒性试验、无菌检查、热源质试验、水分测定、水溶液酸碱度及浑浊度测定、结晶颗粒的色泽及大小的测定等。对于药典上未有规定的新抗生素，则可参照相近抗生素，按经验规定一些指标。2.8.2 成品包装检验合格后，将由精制工段送来的青霉素晶体分装于25Kg的包装桶中，通过传送装置送入包装车间在无菌条件下用自动分装机进行小瓶分装。2.9 生产过程中各类相关标准2.9.1 青霉素原料药质量标准表2.1 青霉素原料药质量标准中华人民共和国药典2000年版企业内控标准性状白色结晶或结晶性粉末白色结晶或结晶状粉末比旋度+215+230（0.01g/mL）+215+230（0.01g/mL）鉴别应符合规定应符合规定吸收度274nm0.50274nm0.50306nm0.33306nm0.33酸碱度PH5.07.5(5mg/mL)PH5.07.5(5mg/mL)水分1.5%（费休氏法）1.5%（费休氏法）含量95.0%（电位滴定法）95.0%（电位滴定法）贮藏条件遮光、密封、凉暗处遮光、密封、凉暗处有效期三年三年2.9.2 成品包装质量标准a）抽查10个包装单位，分装量不得有误差，可进行加倍抽样复查，复查结果不得有误差。b）抽查20个包装单位，瓶盖的保险圈与瓶身咬合到位。2.9.3 标签、说明书、盒的印刷要求2.9.3.1 标签、说明书、盒的装潢设计a）应品名醒目、文字清晰、图案简洁、色调鲜明，与样板相同。标签的内容应包括：注册商标、品名、批准文号、主药含量、作用与用途、用法与用量、厂名、批号、有效期等。b）说明书除标签所要求的内容外，还应包括：适用范围、使用方法及必要的图文、禁忌、注意事项、保存要求。c）注册商标应印刷在标签、小盒的显著位置上，“注册商标”字样或注册标记应印刷在商标附近。d）药品名称采用中文，并加注英文。e）计量单位均使用国家规定使用的国际计量单位。f）数字均采用阿拉伯数字2.9.3.2 外包装箱的要求a）外包装箱应有识别标记，应印有品名、规格、批号、数量、生产日期、有效期、体积、重量、生产单位等。b）外包装箱还应有指示标志：应有“向上”、“防湿”、“小心轻放”、“防晒”等。第三章 生产工艺计算3.1 生产过程中的物料衡算3.1.1 工艺技术指标及基础数据年产量：1000 t 萃取收率：0.75发酵单位:70000/ml 提取收率：0.93倒灌率 :2% 干燥收率：0.95年工作日 :320 days 过滤收率 :0.81成品效价 :1000/mg 水洗收率:0.99辅助时间 :12h 结晶收率:0.90发酵周期:180h 种子罐周期 ：60h发酵罐填充系数:0.8 种子罐填充系数:0.6接种量 :15% 成品含水量 :7%3.1.2 原料消耗计算 年产量为1 000t发酵单位 70000u/mL发酵周期 180+12=192h（12h为辅助时间）一年生产 320天一年周期数 n=32024/192=40平均每个周期得到产品数 1000/40=25t3.1.2.1 需要产品发酵液 v=(25100010000001000)/(70000100010000.810.90.930.990.750.90.98)=809.9m式中 25100010000001000 -平均每个周期得到产品数 70000 - 发酵单位 u/mL 0.81 - 过滤收率 0.98 - 倒灌率0.75 - 萃取收率0.9 - 预处理过滤收率0.93 - 提取收率0.99 - 洗涤收率0.75 - 萃取收率0.9 - 结晶收率查阅相关资料知菌体在0-40h内为生长阶段，产生的青霉素可忽略，而40-180h则为生产阶段。本设计使用补料加发酵。补加的原料有：葡萄糖、硫酸铵、消泡剂（泡敌）、氨水等3.1.2.2 单个周期所需要的各个成分计算发酵罐中培养基的填充率为0.8 种液的接种量为15%(1)底料培养基 V1=809.90.8=647.9m (2)种子培养基 V2=647.90.15=97.2m (3)补料量 V3=809.9-647.9-972=648m发酵培养基成分（g/L）：葡萄糖10；玉米浆40；硫酸铵5.67；磷酸氢二钾4.0；七水合硫酸镁35；磷酸二氢钾4.53故发酵培养基中各成分所需量 (1)葡萄糖： 10V1=6479kg(2)玉米浆： 40V1=25916kg(3)硫酸铵： 5.67V1=3731.9kg(4)磷酸氢二钾： 4V1=2591.6kg(5)七水合硫酸镁：35V1=22676.5kg(6)磷酸二氢钾： 4.53V1=2935kg种子培养基成分（g/L）:可溶性淀粉30；葡萄糖10；蛋白胨4；玉米浆2.0； 磷酸氢二钾0.5；七水合硫酸镁0.5；氯化钠0.5故种子培养基中各成分所需量 （1） 可溶性淀粉： 30V2=2916kg（2） 葡萄糖： 10V2=972kg（3） 蛋白胨： 4V2=388.8kg（4） 玉米浆： 2V2=194.4kg（5） 磷酸氢二钾： 0.5V2=48.6kg（6） 七水合硫酸镁：0.5V2=48.6kg（7） 氯化钠： 0.5V2=48.6kg补料是为了：葡萄糖、硫酸铵、消泡剂（泡敌）、氨水从而总量将表3-1各补加因菌体生长而消耗的c源、N源等，同时也可以用于调节PH，具体见前文陈述。具体依据实际生产，这里就忽略。 3.1.2.2 年产1000t/a含水7%的青霉素厂总物料衡算表3.1 总物料衡算表(单位：Kg)物料名称每周期原料消耗量全年原料消耗量葡萄糖7451298040玉米浆26110.41044416硫酸铵3731.9149276磷酸氢二钾2640.2105608七水合硫酸镁22725.1909004磷酸二氢钾2935117400氯化钠48.61944蛋白胨388.815552可溶性淀粉2916116640合计6894727578803.1.2.3 萃取时萃取剂的用量查阅相关资料知，萃取时工业使用醋酸丁酯（ 化学式:CH3COOC4H9 ）且工业上萃取液与醋酸丁酯最适体积比为4:1，所以醋酸丁酯的消耗量计算如下：V发酵=809.9m（1）醋酸丁酯消耗量为 809.9/4=202.5m（2）故每年使用量为 202.540=8099m3.2 相关热量消耗计算3.2.1 工艺技术指标及相关基础数据本设计利用喷射加热器使配料进行预加热至100（30起定），然后进入维持罐待温度为90左右通入发酵罐并通入蒸汽加热灭菌，发酵罐温度快速从90迅速升上120，然后进行保温灭菌。根据相关资料可知，保温时间内的蒸汽量可按灭菌蒸汽量的30-50%计算，本设计为保证蒸汽量的充裕故采用50%设为标准。水的比热容：4.178 kJ/(kg) 发酵液密度：1050kg/m冷却水的初温： 20 冷却水的最终温度：23灭菌操作压强为： 0.4 Mpa3.2.2 相关热量衡算3.2.2.1 喷射加热器耗热由前文描述知培养基的初温：t1=35 加热后：t2=100而一个周期中共需种子培养基97.2m，发酵培养基647.9m，补料64.8m，由于混合物比热容C=CiXi 而由于无相关资可查的具体参数，故对于种子培养基C种子C发酵C补料=4.178kJ/(kg)对于喷射加热器加热Q=Cmt=4.1781050809.9(100-30)=2.4871108 kJ式中 1050 - 发酵液密度 kg/m 809.9 - 每个周期所需的发酵液体积 m 100 - 发酵液终温 30 - 发酵液初温3.2.2.2 蒸汽用量计算查阅资料知蒸汽使用量计算公式为D=GC(t2-t1)/(I-C t2) 式中