绝经妇女激素替代疗法的利弊与临床决策.doc

绝经妇女激素替代疗法的利弊与临床决策 期刊门户-中国期刊网2010-7-12来源:中外健康文摘2010年第6期供稿文/王秀君导读调整绝经过渡期已紊乱的月经周期 一般选用孕激素制剂，疗程较短。 期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆王秀君 (呼兰区第二人民医院 黑龙江哈尔滨 150500)【中图分类号】R711 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085 (2010)06-0149-02 绝经妇女激素替代治疗（HRT）是近50年来预防医学的重要进展。尽管目前主要是对长期应用HRT，仍存在争议，但随着国际上许多大规模前瞻性队列研究结果的揭晓，人们对其利弊的认识日益深化。研究者不仅从宏观的角度，对HRT 的利弊进行了分析，提出应提倡的态度；而且，对临床上科学选用HRT 的途径进行了探索。在我国，绝经期保健与HRT的知识正在逐渐普及，但科学应用HRT者仅为少数，常常有因畏惧副作用而拒用，或应用不当用不当而终止的情况。 一 HRT的益处 1.调整绝经过渡期已紊乱的月经周期 一般选用孕激素制剂，疗程较短。 2.缓解或根除绝经前后出现的症状 血管运动功能不稳定症状，泌尿生殖道萎缩症状等。雌激素有特效，孕激素也能缓解潮热症状；而雄激素有助于提高性欲、增强体力。用药疗程一般数月至12年。HRT对神经精神症状，则仅可能有效。 3.减少绝经后骨量过度丢失，延迟或防止骨质疏松症及与其相关骨折的发生：为此，HRT需使用5年以上，持续应用10年将起到最大保护作用。孕激素起协同保持骨量的作用，雄激素则可增加骨量。70岁后骨折率减低，还与HRT保护神经系统功能、减少摔倒有关。 4.降低冠心病发生的危险度 也需长期应用。大量流行病学研究显示，长期应用HRT者冠心病发病相对危险度（RR）为0.500.65，因冠心病死亡的RR为0.40.5。停止HRT后近期，仍有作用。孕激素是否减弱雌激素的益处，决定于孕激素的种类及应用途径。一项对59337名女护士随诊16年的研究结果显示，用雌孕激素替代治疗者的冠心病RR为0.39，提示孕激无不利影响。 5.可能延迟或防止老年性痴呆的发生 国外两项大样本随诊15年以上的前瞻性队列研究显示，用雌激素者RR各为0.4及0.46.雌激素对某些轻、中度患者有改善记忆、定向、计算能力的效果。醋酸甲孕酮则有不良作用。雌激素对情感障碍的疗效尚不肯定。 6.其他 HRT是否减少中风发生的危险及结肠癌发病的危险，尚不肯定。 二 HRT的副作用 目前的研究显示，HRT对绝经妇女的血压、血糖及胰岛素无不良影响，也无致栓塞作用。但对有高血压、糖尿病、栓塞病史者，应用HRT尚需谨慎监测。雌激素治疗能改善血脂，孕激素中孕酮衍生物不对抗雌激素的上述益处，雄激素则可能对血脂有不利的影响。 长期应用是否致癌，这是人们最为关注的。目前认为，不增加生殖道鳞癌、非生殖道恶性肿瘤（除脑膜瘤）发生的危险，可能不增加卵巢癌、宫颈与阴道腺癌的发生。1995年有学者综述了30篇有对照的研究资料，单用雌激素者患子宫内膜癌的为2.3,疗程长于10年者为9.5，停用5年者RR为2.3；而加孕激素后为0.4,但1997年进行的一项病例对照研究显示，雌孕激素序贯时，若疗程长于5年，即使每周期用醋酸甲孕酮为1021天，子宫内膜癌的也为2.5。认为长疗程雌孕激素序贯HRT，仍需警惕子宫内膜癌的发生。研究提示，单用联结雌激素内膜单纯、复合与非典型增生发生率各为27.7%、22.7%与11.8%（安慰剂组各为0.8%、0.8%与0.0%）,联结雌激素与醋酸甲孕酮或微粒化孕酮序贯或连续合用时，则各类增生发生率不增加。HRT与乳腺癌的关系尚未阐明。多数流行病学研究显示，长期应用可使乳腺癌发病危险略有增加。90年代初的研究显示，疗程8年者RR为1.25，15者RR为1.3,此后，一项较小样本的病例-对照研究结论是，HRT 与乳腺癌无关。1995年对121700名护士进行16年共725550人的次随诊发现，单用雌激素者患乳腺癌的RR为1.32；雌孕激素合用者RR为1.41；疗程5年者RR为1.46，6064岁者RR为1.7,显示，孕激素不减少乳腺癌发生的危险，尤对老年妇女需小心权衡。 三 HRT 利弊的总体权衡 上述结果多数来自观察性研究，而非实验性研究。与未用者相比，用者往往文化层次较高，经济条件较好，自我保健意识较强，所得到的医疗监护较多，因此对HRT持反对立场者怀疑上述益处究竟是由HRT所致，抑或与原来较健康者接受了HRT，担心HRT会导致医源性疾病，希望等待大规模前瞻实验性研究结果面世后再行定夺。但这可能还需等待10余年。 冠心病与骨质疏松性骨折患病率远高于乳腺癌及子宫内膜癌。HRT减低高患病率疾病的发生给多数绝经妇女带来益处，超过其略增加低患病率疾病发生所致的危害。因此，总体权衡HRT，其利多于弊。而且，HRT对骨骼、心血管保护作用的幅度相当大，不能单以抽样偏倚解释。消极地等待实验性研究结果，将使广大绝经妇女失去从HRT获益的时机。因此，应在医师监护下提倡使用。 四 HRT的临床决策途径 宏观上利多于弊，并不等于HRT对每个绝经妇女皆如此。患用雌激素依赖性肿瘤（乳腺癌、子宫内膜癌）、原因不明的阴道流血、严重肝肾疾患、血卟啉症、脑膜瘤、现患血栓栓塞性病、结缔组织病等，均应禁用HRT。此外，也可因个人自然条件（年龄、体重、绝经时间）、家庭遗传背景、生活方式、既往疾病史等方面的不同，而产生不同的利弊比例。临床医生在决策前应进行全面的评估。 1.明确应用HRT的目的。调整月经、缓解症状、需短疗程；保持骨量、预防冠心病，则需治疗年以上。缓解绝经症状，还需明确主诉是那种症状，这对选择制剂有指导意义。 2.长疗程应用，应全面了解有无相关疾病的高危因素存在。骨质疏松症高危因素有摄入钙不足、嗜烟、酗酒、消瘦、缺少运动、阳性家族史等。冠心病高危因素有高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、抽烟、缺少运动、阳性家族史等。乳房癌高危因素有初潮早、未产或初产迟、母亲姐妹乳腺癌史等。具有最多冠心病与骨质疏松症高危因素及最少乳腺癌高危因素者，将从中获得最大益处。此外，某此妇科疾病史（子宫肌瘤、子宫内膜异位症、有无子宫切除史）、内外科疾病史（胆囊疾病、胃肠疾病、哮喘、癫痫、偏头痛等）、病人的意愿（愿否有月经样出血等），都影响及具体制剂、用药途径、方案及剂量的选择。更由于个体间肝脏代谢能力的差异，HRT合适剂量因人而异。常用剂量可使某些妇女出现乳胀、水肿、不规则出血等症状，从而影响HRT的依从性。由于上述众多的复杂因素及HRT本身某些方面的不肯定性，临床实践中必须强调个体化治疗，并取得病人理解、合作，进行定期监测。那种认为某种制剂可适用于所有绝经妇女，随意自行应用的做法，显然是不妥当的。 HRT尚在发展中。国外学者正在开发更有效、安全、方便，能选择性地作用于骨骼、心血管系统而对乳腺、子宫内膜无作用的新型制剂；进行大规模前瞻机对照干预性研究。我国绝经妇女HRT的科学应用起步至今不过10年。今后。除继续宣传、推广及搞高HRT的规范使用外，还希望有关方面能组织及资助我国绝经妇女HRT的机理及应用研究，提供我国妇女长期应用HRT的有关数据，指导临床实践。绝经期女性应慎用“激素替代疗法”发表者：杨孝军 (访问人次：1407)激素替代治疗（HRT）是女性生殖健康和预防医学领域的重要成果，用以维持和改善绝经过渡期及绝经后妇女的健康状况和生活质量，且对各种原因(如卵巢早衰、卵巢切除等)引起雌激素不足的年轻妇女更是必不可少。自1932年首次使用雌激素进行对症治疗，至今已有60余年的历史，临床证实HRT可缓解或完全消除潮热、盗汗、失眠、心悸；降低视网膜黄斑退化的发生率、并改善眼睛干涩症状；对绝经过渡期的月经失调有调节作用；可预防阴道萎缩、干涩，避免性交疼痛的困扰；预防尿道萎缩、尿失禁及尿道感染；增加骨密度，降低老年痴呆症及结肠癌的发病率等。近期关于围绝经期和绝经后妇女激素替代治疗的基础、临床、流行病学研究发展较快，HRT在给妇女带来益处的同时亦逐渐暴露出较多的不良反应。最近“美国妇女健康倡议”的一项研究结果显示，雌、孕激素联合应用的HRT，会增加乳腺癌、子宫内膜癌、冠心病和脑卒中、静脉血栓栓塞性疾病的发生率。该研究权衡利弊后显示：HRT对妇女健康的风险超过了受益。这一结论引起了全球HRT专家和广大患者的关注，既往关于HRT的观点正在受到新研究结果的挑战，HRT不再是先前认为的那种灵丹妙药，促使专家们不断学习探索，以求更科学、艺术、个体化地应用HRT。目前，医学界对如何在临床上正确应用HRT已就下列问题取得一致： 迄今，HRT对改善绝经后妇女的绝经期症状方面的作用是其他药物无法替代的，但在应用HRT前，应评估每例患者可能发生的健康问题，严格掌握适应证及禁忌证，让患者了解自已所面临的危险； 为预防子宫内膜癌，应加用孕激素，而对子宫切除者则只需用雌激素，无需孕激素； 不宜使用HRT预防心脏病，预防心脏病可采取其他措施； HRT可强壮骨骼，但在采用HRT预防骨质疏松前，应先权衡HRT的利弊，尤其应考虑HRT的危险； 应用HRT的疗程应尽可能缩短，应根据妇女的症状、HRT的益处及可能发生的健康问题来优化疗程； 如有可能，应采用小剂量的HRT；除口服外，应考虑其他给药方法，如贴片和乳膏，但目前还不清楚这些给药方法的远期危险和益处； HRT应用要个体化，包括剂量、配伍方案、使用时间等，需根据个体的具体情况进行调整。鉴于美国国立卫生研究院在世界范围内的权威性，其下属“美国妇女健康倡议”的研究结果已引起政府机构的重视。继后，美国心脏学会劝告妇女不应继续应用雌激素、孕激素联合的HRT预防冠心病；美国FDA强调HRT药物必须增加可致心肌梗死及乳腺癌的警告标签；哈佛医学院的教授则建议临床医师避免长期应用倍美力（结合型雌激素）和倍美安（结合型雌激素加醋酸甲羟孕酮）；美国国家毒理学会在每两年公布一次的致癌物报告中首次将含有雌激素的药物和紫外线划归致癌物质；英国卫生部亦告诫还没有开始HRT的英国妇女不要用HRT来预防冠心病。在我国HRT开展的时间较短，使用HRT改善更年期症状始于70年代，HRT用于预防老年退化性疾病约始于90年代。目前，只有大约不到1%的绝经妇女在使用HRT。国内至今尚无女性应用HRT的较大规模前瞻性临床研究报道，因此，尚不了解长期应用HRT对我国妇女健康的影响，这方面的工作任重而道远。疑惑 究竟还应不应该选用?作者：2010-2-10 阅读 190 当前评论：10条 我要评论 字号：T|T绝经妇女激素替代治疗()专指性激素补充治疗,其核心是补充雌激素(),要求达到育龄妇女早卵泡期水平。为保护子宫内膜,在有完整子宫的妇女需配伍孕激素。在少数情况下可同时补充雄激素。的临床应用已有30余年的历史,对其受益与风险比的认识一直经历着不断深入、更新的过程。最近“妇女健康初始行动”()研究中期报告的发表又一次引起了轰动及疑惑,究竟还应不应该选用?正在用的妇女有多大风险?应该如何对待?为此有必要介绍一下研究及有关的背景情况,讨论今后对的态度。研究的背景及意义关于能否预防动脉硬化()性心血管疾病的发病?20世纪90年代以来学术界对此一直存在着争议。按循证医学的要求,需进行大规模、前瞻性、随机双盲对照的临床试验才能回答这个问题,但这类试验无法一蹴而就。因此研究者们在启动临床试验的同时,报道了众多的流行病学观察性研究、动物试验及妇女代替终点指标(如血脂、血流量等)研究,结果显示健康的绝经后妇女用者与未用者比较,患冠心病的相对风险()降低了45。心血管系统存在雌激素受体,雌激素有改善血脂、扩张血管、改善脏器血液供应、抑制斑块形成等有益作用。鉴于冠心病是50岁以上妇女的首位死因,减低其发病率无疑具有重要的保健意义。若消极等待临床试验的结果,将使一代绝经近期妇女失去从获益的最佳时机。因此,多数研究者主张在等待上述临床试验结果揭晓的同时,提倡在医生指导下按个体化原则选用,并进行监测。1998年心脏与雌、孕激素补充研究()的结果面世,对已有冠心病的绝经后妇女,第1年冠心病再发作的风险增加了52,但第3年及第4年下降了13及33。随后多个对心血管病二级预防试验结果均支持的发现。妇产科与心血管的权威专家们取得共识,不应再为心血管病的二级预防启用,但已用者也不必停药。为第1个在大致健康的绝经后妇女中,探索长期预防退化性疾病(一级预防)的受益风险比的规范临床试验。美国40个中心的研究人员自19931998年筛查了37万余名平均63岁(范围5079岁)的绝经后妇女,将符合入选要求者分入3组:(1)组:为已行子宫切除术者共10739名;而有完整子宫的妇女被随机分入(2)组:具体方案为口服结合雌激素(倍美力)0.625/与醋甲孕酮()2.5/连续联合用药,共8506名和(3)安慰剂组8102名。服药期间每半年随诊一次,共8.5年,原定至2005年结束。主要观察的受益指标是冠心病事件(非致死心肌梗死及心肌梗死死亡)、脑卒中、静脉血栓栓塞病(肺栓塞、深静脉血栓形成)、髋骨、椎骨等骨折的发生;主要风险指标为浸润性乳腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌的发生。今年7月9日美国国立卫生院()下属心肺血液研究所宣布提早终止研究中组的临床试验。原因是经过平均5.2年的随诊,该组妇女与安慰剂组比较,浸润性乳腺癌发生的增加了26,虽然骨折及结肠、直肠癌各减少了24及36,子宫内膜癌不增加,但发生冠心病的增加了29,脑卒中增加了41,静脉血栓栓塞病增加了1.11倍。总体权衡的利弊显示对妇女健康的风险超过了益处。但该研究中组的试验仍然继续,原因是风险受益比尚不肯定。关于用5年后发生浸润性乳腺癌的增加26,似低于1997年乳腺癌激素因素协作组()的报告4(疗程5年者增加35)。关于静脉血栓栓塞病发生增加1.11倍也与既往的报道一致。还肯定了长期减少髋骨等部位骨折的作用,并首次发现结肠、直肠癌发生减少36。更为重要的是:对性心血管病的观察结研究者们所期待的相反,未证明既往流行病学研究及基础、代替终点指标研究的结果,组冠心病发生的反而增加29。不仅如此,既往研究显示组对脑卒中的发生趋于无影响,而显示脑卒中增加了41。总心血管病发生增加了22。因此,对性心血管病的发生无一级预防作用;长期受益风险比的平衡就出现了方向性的倒转。是国际知名专家设计的一个科学性强、周密严谨的研究,所得到的证据应引起高度重视。它告诫人们预防心血管病不再是的适应证,可采用已证实的改变生活方式、降血压、调整血脂等措施进行预防。不仅如此,性心血管病的高危因素是否应考虑作为的慎用指证或反指证加入的利弊权衡中。研究结果与等多个对心血管病的二级预防试验结果基本一致。该研究也对各观察终点影响的时相差异进行了分析,结果组冠心病、肺栓塞的增加趋势在开始用药不久出现后并无低转。乳腺癌的发生风险则在用药4年时才开始上升,与的结果相近。髋骨骨折的风险则随用药时间延长而减低。脑卒中的发生在用药12年后持续增加。结肠、直肠癌则在用药3年后开始减少。与研究提醒大家,对心血管系统可能有正反两方面的作用。在临床上的最终综合影响,可能决定于个体的遗传背景、年龄、用药前血管的结构与功能状态、血脂、凝血与纤溶、的制剂、剂量、给药途径及时机等诸多因素。结果与既往流行病学研究、基础研究、中间指标研究结果之间的矛盾至今尚无肯定的解释,但至少说明了性心血管病发病的多源性及复杂性。人们对的利弊认识有一个逐渐深化的过程,在1993年启动该研究时的认识与今日的认识存在着差距。因此,研究也有一定的局限性,例如:(1)331名有完整子宫的妇女先随机分入了组,在“绝经后雌孕激素干预()试验”证明对子宫内膜不利后,又非随机地转入了组。(2)研究的对象年龄偏大,约45为6069岁,21为7079岁;69.5体重指数25;曾行降血压、降胆固醇、降血糖、抗栓治疗者各有35.7、6.9、4.4、6.9;既往有心血管病史者7.1。虽然安慰剂组也有相似的情况,研究者对上述诸因素进行分层分析后结论不变,但不能除外这些无临床症状的“健康”绝经后妇女的血管系统中,存在着某些斑块病灶,因此在某种程度上,出现了“二级预防”的效果。(3)约25的妇女入组前曾用过或正用激素,其中约30疗程长于5年,虽然经过了3个月的清洗期,但既往激素治疗对乳腺的影响依然存在,可能会加强试验期对乳腺的不利影响。(4)研究对象中亚洲太平洋地区种族的只占2.3(194名),因此分层分析中认为对心血管病的不利影响与种族无关的结论是否合适?因为,亚洲妇女乳腺癌、栓塞症的患病率低于白种人。(5)与研究采用的方案是口服结合雌激素0.625/与2.5/连续联合方案。由于不同的雌、孕激素药物、制剂、剂量、不同的配伍及用药方案、不同的给药途径(口服、皮肤贴剂、经阴道、鼻喷)的作用力度或范围、代谢等方面略有不同;还有一些新型的雌激素类似物、新孕激素陆续诞生;不同人群对各种疾病的易感性、的反应性也不同;因此不能根据某一个人群、某一个用药方案所得到的结论,引申否定其他药物、制剂、剂量、方案、给药途径在其他不同人群中的疗效。对此还须进一步探索。(6)目前组的研究尚在继续,不能断定组的结果是与结合雌激素的不利作用有关,还是的作用所致?2、 关于今后应用的讨论今后应该如何掌握的临床应用?首先,绝经过渡期或绝经后妇女由于卵巢分泌雌、孕激素失衡、继而水平低下,所引起的月经紊乱、潮热出汗、阴道干涩、性交痛、尿频等症状影响生活质量时,采用治疗是有特效的,对睡眠或情绪障碍等症状则可能有效。一般疗程较短,数周或数月,症状减轻或消失后可减量或试停药。短期的安全性已得到公认。另外,经过骨密度检查有低骨量或骨质疏松症的绝经妇女,也可选;已证明能减缓骨矿含量丢失,预防或延缓骨质疏松症的发展及相关骨折的发生。研究也再一次证实了这一效果。最好在绝经后尽早启用。问题是疗程长,故每年复查时应反复权衡利弊,若长于4年,应考虑到乳腺、心血管系统的安全性,必要时可改用其他抗骨吸收药物或选择性雌激素受体调节剂()类药物。年轻妇女患低雌激素性闭经或因病切除卵巢,为了诱导人工月经、防止生殖道过早萎缩及其他低雌激素的不利影响,须行,疗程也会很长。除了极少数有遗传易感性的妇女外,由于年龄较轻,一般说来,发生冠心病、脑卒中、静脉血栓栓塞、乳腺癌的风险较小。正是由于有一定的风险,对所有要求及接受或的妇女,皆应在专科医生指导下,遵循一系列规范化的程序。通过详细调查研究,进行个体化的利弊权衡,若利大于弊,在取得病人知情同意后启用。还强调对所有用的妇女必须按时接受必要的检查,进行规范的随诊监测。酌情作必要的调整,以求最大程度地受益,避免不良反应。正用者不必恐慌,研究中组所引起各种风险的绝对危险度并不大,每1万名用研究方案的绝经后妇女,与用安慰剂者相比,每年患冠心病者增加7名,脑卒中、肺栓塞、浸润性乳腺癌各增加8名,但结直肠癌及髋骨骨折各减少6名及5名。尽管如此,正在用与研究相同方案的绝经后妇女,如单纯为了预防心血管病,应该停用。正在用或其他方案的绝经后妇女,应再进行一次全面的检查及利弊权衡,根据每人的具体情况及病人的意愿作出决定。正象所有其他的药物一样,有其特定的使用范围及注意事项。正在蓬勃发展中,另一个进行中的对性心血管病一级预防的临床试验将在不久的将来,再次给我们以启示。相信将会更科学、更理性化地应用于临床,发挥其应有的作用。绝经后妇女应用激素替代治疗的利弊发表者：张清学 (访问人次：3634)绝经后妇女雌激素缺乏和激素替代治疗 绝经后妇女由于卵巢功能衰竭，雌激素水平下降，会引起一系列身心症状，如月经失调、阴道干涩、轰热，疲乏，头痛，头晕，易怒，忧虑，抑郁，失眠，淡漠等，远期可导致骨质疏松及骨折、心血管疾病等。激素缺乏的诊断主要依靠以下几点有严重症状或多个症状、雌激素缺乏的体征、对3个月的试验性治疗有反应（症状缓解或消失）、激素水平测定（FSH30-40iu/l，E250pg/ml），其中，作为临床医生，患者的临床表现最为重要，激素测定只作为参考指标。由于引起这些症状的原因是雌激素缺乏，其治疗的关键是应用雌激素进行激素替代治疗(Hormonal Replacement Therapy 简称HRT），补充与妇女绝经前产生的相似的雌激素或雌/孕激素，从而使妇女体内的性激素恢复到绝经前的水平，解除其身体及心理症状。雌激素的给药途径包括口服、皮下埋植、肌肉深部注射、阴道软膏、阴道栓、经皮涂抹和皮肤贴膜。常用药物有结合雌激素（倍美力）、戊酸雌二醇（克龄蒙，补佳乐）、雌三醇（尼尔雌醇）、利维爱、爱斯妥凝胶、皮肤贴膜（妇舒宁、得美素）、宫内释放系统（IUS）、安宫黄体酮、雷诺昔芬（SERMS）。HRT用药方案有单纯雌激素（适用于无子宫者）、雌孕激素周期联合治疗（Cyclic combined therapy）、雌孕激素序贯联合治疗（Sequential combined therapy）、雌孕激素连续联合治疗（Continuous combined therapy）。目前，应用HRT的趋势是使用低剂量（最低有效剂量），尤其是对绝经后多年的老年妇女。 雌激素的应用已经有半个世纪的历史，其发展经历了曲折的道路，早期应用仅限于治疗绝经期综合症，20世纪70年代，开始应用单一雌激素治疗绝经期症状，但因为子宫内膜癌的发病数增加，而使其应用陷入低潮，20世纪80年代，有关研究规定，有完整子宫的妇女应用雌激素时必须加用孕激素，规定了雌孕激素的配伍方案、剂量和疗程以及雌激素的目标浓度。以后的研究发现，雌激素的作用广泛，还可以预防老年退化性疾病，首先是保护骨骼系统，预防骨质疏松，20世纪90年代，HRT的应用扩展到保护心血管系统、预防动脉硬化性心血管疾病、以及保护神经系统、预防老年性痴呆等，从而出现了临床应用HRT的热潮。新的雌孕激素制剂陆续面世，适应症扩大，治疗疗程延长，然而人们对HRT的安全性仍未掉以轻心，强调医学指导和监测。同时研究工作也不断深入，开发了选择性雌激素受体调节剂等。根据循证医学认识激素替代治疗 近年来有几个较大规模的临床研究对HRT的应用产生了巨大影响，改变了人们对HRT的传统认识，其中最重要是2002年的“妇女健康启动The Womens Health Initiative (WHI) study”研究报告，它是一个长期的临床随机对照试验，其中一组观察16,608名无症状绝经后妇女长期应用联合HRT和安慰剂的利弊，该研究原计划8年，由于浸润性乳腺癌的危险性增加，在进行5年后于2002年提早终止。5年研究的主要发现是在每10,000妇女中每年：乳腺癌由30例增加到38例（用药前4年并未增加）；冠心病由30例增加到37例（用药第一年出现）；中风由21例增加到29例（用药前二年最多）；血栓形成由16例增加到34例。其益处是：直结肠癌由16例减少到10例，直结肠癌的减少在用药3年后出现；髋部骨折减少（由15例减少到10例）。WHI的另外一组收集10739名已经切除子宫的妇女单用雌激素和安慰剂对照的试验也于2004年建议提早停止，因为研究中没有发现其获益大于风险。“儿童健康和人类发展国家研究院的新研究New Study of the National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)”，观察3,823名绝经后妇女应用口服避孕药和激素贴剂以及几种激素疗法的作用。其研究结果与最近WHI的结果一致：如果用药超过5年，连续联合HRT伴有乳腺癌风险的增加；乳腺癌风险与单用雌激素或序贯应用HRT无关，然而，一旦停药，这种增加的风险就很快消失。 还有一个重要的关于HRT与心脏病的研究“心脏和雌激素替代疗法研究（The Heart and Estrogen Replacement Study ，HERS I和HERS II）”，是随机安慰剂对照的临床研究，其中有2763名已经患有冠心病的妇女在研究中应用HRT，在治疗早期增加了冠心病事件，HRT组与安慰剂对照组比较，增加了血栓病的发生，主要在是应用HRT的第一年，认为HRT不宜用于进一步发生冠心病的二级预防。然而，对WHI结果，我们也应该进行客观的分析，该研究的优点在于是一个随机、双盲、安慰剂对照研究，样本大，观察时间相对较长。但也有其局限性，选择的病例是年龄偏大的老年妇女 (平均 63岁)，观察1种方案1种剂量。退出率高，不能区分雌激素和孕激素的作用，其设计是综合评估HRT的利弊，不是用来研究其对症状的效果，考虑退出的问题，有症状的妇女少有参加，结果不同于有症状的妇女，研究不能推广到围绝经期和绝经早期妇女。对任何一种疗法的认识，我们都要根据循证医学的资料进行客观分析。一般将其分为3级：A级（特别推荐）：资料来自于可信而且一致的随机对照研究；B级（主张推荐）：资料来自于可信的试验或观察性研究；C级（证据有限），由权威专家保证的专家委员会的报告或者意见。对HRT的认识也不例外，也应该根据循证医学的资料对其进行客观评价：HRT并不适合所有人，每个妇女需要明白HRT的利弊和潜在风险，做到知情同意，医生的责任就是为她们提供一致的有关资讯，根据以往文献，我们提出以下建议，供同道们参考：1HRT和绝经症状：已如前述，绝经症状是由于雌激素水平下降引起，激素替代治疗仍然是最有效的措施。A级推荐：HRT对潮热症状有效，对阴道萎缩低剂量雌激素局部用药有效，E3(Estriol，雌三醇)也有效，但需要加用孕激素或者密切观察子宫内膜情况，雌激素对已经患有老年性痴呆的老年妇女无效，没有充分或一致的证据说明HRT可以改善认知功能、预防或者延迟老年性痴呆的发生、提高情绪或解除抑郁；对卵巢早衰或手术绝经妇女（小于2年）的性欲低下，雌激素不能治疗绝经后妇女的性欲低下，但在应用HRT时添加少量雄激素有效；利维爱（Tibolone）可以有效减轻潮热症状和减少其频率，对阴道萎缩有效，可以有效缓解绝经后妇女的性欲低下。雷诺昔芬（Raloxifene）增加阴道干涩和潮热症状。B级推荐：单用雌激素可以有效减轻失眠症状，没有证据支持HRT对头痛和头晕等血管舒缩症状有效。 2HRT和癌症风险：HRT是否增加患者的癌症一直是人们关心的课题，A级推荐：因为可以增加子宫内膜癌的风险，有子宫的妇女不宜单用雌激素治疗，已经行子宫切除的妇女，可以单用雌激素治疗，雌孕激素连续联合疗法比序贯疗法更能保护子宫内膜；口服避孕药可以降低卵巢癌的风险，对雌孕激素联合的HRT是增加抑或减低卵巢癌的风险尚无定论；应用雌孕激素连续联合HRT4年以上，乳腺癌风险增加，然而，一旦停药，这种风险就消失了，尽管诊断为乳腺癌的风险增加，乳腺癌的死亡率不变。长期应用HRT可以减少结肠癌的发生。3HRT和骨质疏松：预防绝经后骨质疏松是长期应用HRT的主要适应症之一，综合考虑长期应用HRT的利弊，A级推荐：无论是否患有骨质疏松，HRT和二磷酸盐可以保护绝经后妇女的骨密度；B级推荐：对手术绝经的妇女、早绝经的妇女和已经有骨质疏松的妇女，持续应用HRT可以减少椎体骨折和非椎体骨折的风险，对不能应用HRT和二磷酸盐的妇女，选择性雌激素受体调节剂(selected estrogen receptor modulators, SERMs)雷诺昔芬（Raloxifene）可以用于预防具有骨质疏松风险妇女的骨质疏松和预防已经患有骨质疏松的骨折。 4HRT 和心脏病的风险：不象早期的观察性研究所提示的那样，HRT可以保护心脏，最近的研究显示，HRT可以显著而轻微增加非致死性心脏病发作的风险。B级推荐：HRT不宜用于进一步发生冠心病的二级预防，因为没有证据表明有效，而且可能增加其额外病死率。雷诺昔芬（Raloxifene）不能用于有凝血疾病病史的妇女对绝经后妇女应用HRT的风险和利弊认识对长期应用HRT的安全性问题仍有争议，目前许多资料均来自国外的结合雌激素（0.625毫克/天）配伍醋甲孕酮（2.5毫克/天）的研究，而不同的雌孕激素制剂、剂量、给药途径、配伍、方案的作用和代谢，可能都有所不同，而且个体的差异、应用HRT的时机、对HRT在临床应用的最终效果可能都会有影响。随机临床试验只能研究一种HRT药物、配方、给药途径，观察一个特定时间，因此，任何一项临床试验都有一定的局限性，不能将一项临床试验的结果引申到所有的HRT药物、配方、给药途径及所有的用药人群，要全面、深刻认识HRT的利弊和风险，还任重而道远。因此，目前对应用HRT的利弊认识可根据以下两种情况看待：短期应用（5年）HRT益处为：减轻潮热及泌尿生殖道萎缩，保持骨量，改善睡眠，其风险有：胆囊炎略增加，第一年栓塞病的风险可能增加；长期应用（5年）HRT的益处为：缓解泌尿生殖道萎缩、提高生活质量、保持骨量，减少骨折，减少结肠癌的发生；其风险有：冠心病、卒中、栓塞病、胆囊炎发病的风险可能增加，乳腺癌发病的风险略有增加，但死亡率不增高。结论1、不建议在绝经后常规应用HRT；2、HRT是治疗绝经症状的最有效的方法，其他疗法难以替代。3、HRT应该尽可能短期应用最低有效剂量，在应用过程中应该进行必要的监测；4、WHI的结果进一步证实了早已知晓的长期应用HRT的风险，包括乳腺癌和静脉血栓；5、没有证明HRT对冠心病有一级和二级预防作用，实际上可能轻微增加冠心病的发生率；6、是否应用HRT，应由病人和医生根据具体情况做出决定。7、对骨质疏松的病人，可以应用其他疗法如二磷酸盐和SERM，而对骨质疏松患者同时还伴有血管舒缩症状者，可以应用HRT而获益。苏放明：围绝经期激素代替治疗的利弊2010-3-5在三八国际妇女节期间（从3月5日开始推出至三八妇女节期间），深圳市医学会、深圳市人民医院、39健康网联合举办关爱女性健康知识网上系列讲座。本次讲座由深圳人民医院妇产科苏放明主任为大家详细解读围绝经期激素代替治疗的利弊。围绝经期与更年期这里首先要了解几个概念，更年期是指性成熟期进入老年期的过渡阶段，而围绝经期是指卵巢功能开始衰退直至绝经后1年内的时期，绝经过渡期是指从开始出现绝经趋势直至最后一次月经的时期，可40岁始，2-20年平均4年。所谓绝经，是指月经的最后停止，其中包括自然的和人工的，分为绝经近期（围绝经期和绝境初期），绝经中期（绝经后的1015年左右），绝经晚期（绝境15年以后。经常说到的围绝经期综合症，是指性激素减少所至躯体和精神症状。绝经的年龄及影响因素据统计，我国妇女的绝经年龄平均在49.5岁，发达国家女性为50-52岁，非洲女性则为47岁。如果实在40岁以前出现绝境现象，则可判断为早绝经或卵巢早衰。影响绝境的因素主要包括以下几点：遗传、营养、体重、海拔、嗜好、生育、疾病。绝经的卵泡耗竭学说目前认为绝经期因为卵泡的逐渐卵泡数目减少而造成，并致卵巢衰退。新生儿使其有卵泡数目200万，青春期是减少到30万，37岁是人均卵泡数为2.5万，到了40岁则只剩下0.83万。妇女一生排卵400-500个，在卵巢衰退的过程中，女性的生育力35岁比25岁下降一半，在45岁则下降95%。围绝经期内分泌病理变化1、循环中性激素水平的改变，浓度、节律2、卵巢形态学的改变3、随激素改变靶器官的改变4、产生症状和体征卵巢功能减退、丧失为一渐进过程，主要表现为黄体功能不足、排卵不规律、停止排卵、卵泡不发育。围绝经期综合征症状与体征围绝经期间的女性2/3以上伴有临床症状。近期症状中主要体现出月经紊乱、血管舒缩症状、神经精神症状、泌尿生殖道症状，而在围绝经远期改变主要体现的病症为心血管疾病、骨质疏松症、早老性痴呆或阿尔茨海默病（Alzheimersdisease）和其他退化性疾病。下面是一些绝经相关的疾病绝经近期：围绝经综合征(更年期综合症)、月经改变，血管舒缩症状等绝经中期：泌尿生殖道萎缩性疾病绝经远期：骨质疏松症、心血管疾病、老年痴呆症同时不同社会/心理因素等因素也会对更年期症状的有所影响，这其中包括自我意识、人际关系、态度、处理问题的能力、突发事件和生活压力等，都会影响到女性的精神健康，引起更年期症状。（配图1、2、3）激素替代治疗(HormonereplacementtherapyHRT)的历史1942年，倍美力premarin上市，开始了雌激素补充治疗（ERT）；1966年，青春永驻出版，ERT大增；1971年子宫内膜癌风险增加，日内瓦会议建议加用孕激素；1975年后，ERT或HRT使用下降；1982年后，发现对骨质疏松、心血管疾病、老年性痴呆有益，轻微增加乳腺癌发病风险，利大于弊，HRT的使用又回升。近十余年的三个重大研究1990年代开始的三个重大研究，主要是指美国有关于心脏与雌、孕激素替代治疗研究(HeartandEstrgen/ProgestinReplacementStudy，HERS)、美国妇女健康研究(WomenHealthInitiative，WHI)和英国的百万妇女研究(MillionWomenStudy，MWS)。这三个研究得出的结论与传统的观点有所不同：即认为心血管疾病、乳腺癌发病的风险增加。与对照组相比，万人妇女/年增加：如心脏病事件：7人，相对风险1.29；脑卒中：8人，相对风险1.41，乳腺癌：8人，相对风险1.26；肺栓塞：8人，相对风险2.13直结肠癌和髋骨骨折发病风险下降。2002年研究结果发表后，在2003年美国结合雌激素处方量从2001年的9100万张，下降到5700万张，减少37%这表明美国妇女健康研究有缺陷，主要变现为：1、入选妇女年龄偏大，平均63岁；2、绝经晚期妇女过多60-69岁占45.3%；3、有26.1%人用过或正在用HRT；4、有部分有子宫组的从ERT转入HRT组；5、没有评价缓解围绝经期症状及提高妇女生活质量的指标，没有考虑风险/受益比。为何要用激素替代治疗？在女性围绝经期间使用激素替代治疗期望寿命的提高；缓解临床症状；提高生存质量以及风险/受益比高近二十多年来中国的社会经济的发展带来了生活方式的改变。据世界银行报告：到本世纪30年代，50岁以上妇女的人口将从上个世纪90年代的4.7亿增至12.8亿，其中中国妇女占23%。中国50岁以上妇女占人口总数从8增至17。有关绝经的知识已被开始向中国妇女推介。激素替代治疗的益处使用激素替代之治疗，能够缓解围绝经期症状；延缓泌尿生殖道的退行性改变；预防骨质疏松的发生，减少骨折；降低心血管疾病的发生率；减少早老性痴呆的发生；减少结直肠癌的发病率；减少结缔组织和上皮的萎缩。雌激素不足所引起的近期症状包括血管舒缩症状：潮热、出汗等，精神症状，泌尿生殖系统萎缩，其它：肥胖、关节痛等；远期症状有动脉粥样硬化与心脏病、骨质疏松症、糖代谢障碍、早老性痴呆。雌激素的生理功能主要表现为保护心血管系统，能够改善血脂：降低TC，TG，LDL，Lp(a)、降低HDL，维持血管的正常结构，抗氧化，促纤溶，扩张血管，改善血供，保持动脉张力，稳定血流，增加心肌收缩力。绝经后易发生骨质疏松症，发生率在20%40%。这是因为雌激素抑制骨吸收，维持骨量。直接作用抑制破骨细胞的分化，促进成骨功能；间接作用为增加活性维生素D的生成及活性，降低骨对甲状旁腺激素的敏感性，增加降钙素水平。绝经后也易导致老年痴呆症，65岁以上发病率为46。据流行病学研究：雌激素使用者的相对危险性为0.33，雌激素使用者AD的发生和因AD而死亡的危险减低或延迟。临床研究发现雌激素能减轻AD症状。动物研究上现实激素营养神经，扩张血管，改善脑血供应，抑制ApoE，促使淀粉样蛋白清除，促进神经递质合成。除此以外，雌激素能够保护脑，营养神经，增加突触；减轻和消除样淀粉蛋白的毒害；增加突触；调节神经介质及生长因子；抗氧化作用，减少脂质过氧化物的损伤；增加脑血流。雌激素还能保护结肠，产生较少的胆汁酸，减少雌激素受体基因超甲基化(结肠肿瘤的危险因素)。雌激素能使存牙率增加，无牙假牙率减低，保护皮肤，有利于美容。雌激素替代治疗的弊端使用雌激素替代治疗，同样会有弊端。这些弊端主要体现在：血栓性疾病的发生率增加，如肺栓塞、脑卒中、沈静脉血栓形成等；子宫内膜癌风险增加；乳腺癌风险增加；激素依赖性疾病进展，如子宫肌瘤、子宫内膜异位症、胆囊疾病、脑膜瘤、乳腺良性疾病、高泌乳素血症等；水钠潴留，如体重增加、肥胖、严重高血压、癫痫、偏头痛、哮喘等。激素替代治疗指南1、现有的随机临床试验不能检验在绝境过渡期开始的激素治疗妇女的结果。2、没有理由对治疗时间的长短设定绝对的限制3、激素治疗产生并发症的风险，没有一个通用的指南，需要个体化评估。4、出于延长寿命和提高生活质量考虑，不论老年男性还是女性，用激素/激素样化合物替代治疗越来越重要。5、从人群研究获得的结果不能直接应用于个体，但是这些结果可作为临床决策的一般原则，此时应强调绝对危险度而非相对危险度。激素补充治疗临床应用指南一、概论1、性激素补充疗法(HRT)是针对与绝经相关健康问题的必要医疗措施。2、治疗绝经相关症状是HRT的首要适应症。3、HRT是预防绝经后骨质疏松症的有效方法。4、HRT不应该用于心血管疾病的一级和二级预防。5、有子宫者应加孕激素保护，无子宫者不宜加用孕激素。6、综合治疗目的和风险的前提下，采用最低有小剂量和最短疗程。7、HRT在出现绝经相关症状后即可应用8、当前的证据表明HRT应用4年，相关风险可能增加。应每年进行一次个体化评估后决定是否继续长期应用。9、出现绝经相关症状并存在其他疾病时，在排除禁忌症后，控制并发疾病的同时可考虑使用HRT。10、考虑采用HRT时，应对妇女进行个体化风险/受益评估，并告知患者，在使用过程中应进行年度监控11、HRT需要遵循循证医学的方法，不断完善、修订使用方案。二、临床应用指南（一）适应症1、绝经相关症状2、泌尿生殖道萎缩3、绝经后骨质疏松（二）开始治疗时机在卵巢功能开始减退及出现相关症状后即可应用（三）禁忌症1、已知或怀疑妊娠2、原因不明的阴道出血或子宫内膜增生3、已知或怀疑患有乳腺癌4、已知或怀疑患有性激素相关的恶性肿瘤5、6个月内患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病6、严重肝肾功能障碍7、血卟啉症、耳硬化症、系统性红斑狼疮8、与孕激素相关的脑膜瘤（四）慎用情况1、子宫肌瘤2、子宫内膜异位症3、尚未控制的糖尿病及严重高血压4、血栓栓塞史或血栓形成倾向5、胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高泌乳素血症6、乳腺良性疾病7、乳腺癌家族史（五）应用流程1、HRT前评估：有无适应