医学课件细胞信号转导与疾病

信号转导 借喻 边关遇侵烽火发 驿站速递如赛马 飞骠一骑冲京城 举国上下急应答 2002 10作 cellsignaltransductionanddiseases Chapter7 细胞信号转导 Cellularsignaltransduction 各种信号分子通过与相应的受体结合 激活细胞内信号途径 引起细胞的生物学改变的过程 细胞信号转导异常 Cellsignaltransduction signal cell change ProliferationDifferentiationMetabolismFunctionStressapoptosis Cellsignaltransduction or orloss disease Generalintroduction Section1 一 Formsofcellularreceptor E GTP GDP 效应蛋白 核受体 DNA E 二 Receptoranditsfunction 1 GPCR metabolism functionmodulation2 TPK insulin GH3 TPK linking cytokine antigen someCAM4 PSTK TGF 5 TNF apoptosis NF kB6 ionotropic neurotransmitter ion7 GuanylylCyclase vasodilation excretingNa urine8 CAM communicationbetweencellsorcellandmatrix9 Nuclear transcriptionregulatoryfactor 三 细胞信号转导通路 举例 G蛋白 TPK 核受体 1 GPCR途径 GTP GDP GP G GTPase G SmallGP GEF GAP SmallGP GP作用机制 Guanosine exchangefactorGTPaseactivatingprotein actin 内膜泡 核膜孔处物质转运 被膜小泡转运 R 2 R M R 1 R ET RGs GiGq ACPLC cAMPPIP2IP3PKADAG DG genePKC Pro Sutherland1971 Krebs1992 Gilman1994 Murad1998 cGMP Cori 1947 GPCRsignalpathway G蛋白介导的细胞信号转导途径 R 2 R M R 1 R ET RGs GiGq ACPLC cAMPPIP2IP3PKADAG DG genePKC Pro Pro Ca2 释放 2 RTPK途径 TPK Ras MAPK PLC PIP2 PI3K 增殖分化 PI3K GF TPK 靶蛋白磷酸化 Grb2 Sos Raf MEK ERK 靶蛋白磷酸化 转录因子磷酸化 靶基因转录 PLC PIP2 DAG PKC IP3 Ca2 50kinds Ras JAK STAT 通路 3 非受体TPK信号转导途径 TPK linking Y X JAK JAK STAT IL IFN 促红素 多数细胞因子 PTK磷酸化 FAKSrc家族 诱导转录DNA核内调节基因表达 细胞表型改变 细胞应答元件因子 Y X 细胞内受体位于胞浆或核内 属配体调控的转录因子 类固醇激素受体家族 甲状腺激素受体家族 糖盐性激素受体位于胞浆受体与HSP结合 T3 VitD 维甲酸不与HSP结合同源或异源二聚体与DNA或其它蛋白质结合 孤儿受体 4 核受体途径 H HSP H H H H HRE 核转录因子 mRNA protein R R R R HSP HSP cellmembrane 核受体信号转导系统 四 信号通路调控 modulatingofCST 信号构象 活性 数量或功能变化1 配体2 受体 数量 亲和力 磷酸化 内吞 降解或再循环3 酶 4 可逆性磷酸化 开与关5 第二信使6 转录因子 p99 1 可逆性磷酸化对靶蛋白调节 效应蛋白 转录因子 激酶 磷酸酶 核受体 基因蛋白表达 慢反应 代谢 功能改变 快反应 广泛持续效应 EGFR介导着信号从膜上到细胞中心的过程 P P 不同信号转导通路中相互调节部位 受体对话和通路对话效应 协同 拮抗 2 交叉对话 CROSS TALK 适者生存 细胞信号的最后整合 Section2Pathogenesisofabnormalsignaltransduction 单环节和多环节单通道和多通道 1 细胞外信号 配体 异常2 受体异常3 受体后的信号通路异常 信号转导异常的发生环节 一 细胞外信号发放异常 一 神经体液因子异常1 糖尿病2 侏儒症3 甲亢4 神经兴奋毒性 谷氨酸 天冬氨酸释放过多 Ca2 大量内流 激活脂酶和蛋白酶5 应激与心脏损伤 二 病理性和损伤性刺激 1 病原体和产物 1 LPS LBP TLR IL 1R NF B 2 LPS RTK MAPK NF Bandinflammation 最先从B淋巴细胞中发现 与Ig 轻链基因的 B序列特异结合核因子 DNA Ig 轻链基因的 B序列 NF B B序列存在于多种基因的启动子和增强子中 CD14 TLR LPS LBP Myd88 TRAF6 IRAK NIK IKK IkB P65 P50 NF B P65 P50 mRNA CytokineadhesionmolchemotacticFNOsynthase IL 1R TNF R1 IL 1b TNFa GC 糖皮质激素 抗炎机制 增强I B基因转录 阻止NF B与炎症介质基因结合 入核与NF B偶联 GC R GC IkB P65 P50 NF B MAPKFamily 2 理化损伤性刺激 二 受体或受体后异常 一 受体异常1 遗传性 数量 亲和力 酶活性2 自身免疫性 刺激型Ab graves病 或阻断型Ab 桥本病 nAch RAb 重症肌无力 3 继发性 受体上调和下调 增敏和脱敏 激素抵抗综合征 Hormoneresistancesyndrome 激素合成与分泌正常 因靶细胞对激素反应性减低或丧失而引起的疾病 如肾性尿崩症 雄激素抵抗症因受体缺陷所致 组成型激活 constitutiveactivation 基因突变使受体成为异常的不受控制的激活状态 亦称受体功能获得性突变 如TSHR激活型突变甲亢 弥漫性甲状腺肿 Graves disease 刺激性抗体模拟TSH的作用甲亢 甲状腺弥漫性肿大 突眼 桥本病 Hashimoto sthyroiditis 阻断性抗体与TSH受体结合 甲低 黏液性水肿 myxedema 二 受体后信号转导通路异常 G GTP GDP AC 霍乱 Choleratoxin CTX 外毒素使Gs 精aa201核糖化 ATP Cl H2O cAMP Section3Abnormalsignaltransductionanddisease 一 胰岛素抵抗型糖尿病 Insulin resistantdiabetes II型 Abnormalreceptor 1 mutation deficiencybehindreceptor THEINSULINTREATMENTOFSCHIZOPHRENIA BantingandBest Insulinshock Glucosetolerancecurve NIDDM 胰岛素信号通路的效应 1 促GLUT4与质膜的结合2 激活糖原合酶3 蛋白合成 细胞生长增殖 GLUT4 葡萄糖转运蛋白 Insulinreceptorsignalpathway 1 2 3 3 胰岛素信号通路与 arresting2 GLUT4 葡萄糖转运蛋白 二 Tumor 细胞癌变 高增殖低分化不凋亡多因素多环节多基因 Coloncancerasamodel Fromnormalcelltocancercell Signaltheoryaboutcellularcanceration positivemodulating negativemodulatingpositivesignal negativesignal proliferation differentiationapoptosis oncogene tumordepressorgeneApop relatedgene 1 正信号高表达 jun fos AP 1onDNA ERB B RAS SRCABLYESFESFMS 调控增殖信号分布 2 负信号低表达 抑癌基因负信号G1期 负信号低表达机制 TGF TGF R PSTK Smad 抑制CDK4表达 诱导CDK抑制因子 P21 P27 P15 的产生 G1阻滞 抑制增殖 激活凋亡 LossInhibitionMutation