【医学课件大全】疾病对药物作用

疾病对药物作用的影响 在疾病状态下 人体敏感性和耐受性都会发生变化 致使药效学和药动学发生或多或少的改变 因此 这些情况下不仅需要选用适当的药物 还需又针对性地采用适宜的剂量和疗程 一 心衰对药效学和药动学的影响 1 药物吸收 1 由于胃肠粘膜水肿 故药物吸收较差 2 心输出量减少 胃肠道血流量下降 影响药物吸收 3 胃排空时间延长 进入小肠时间推迟 影响药效例如普鲁卡因酰胺正常人服药1h达峰 急性心肌梗塞时因泵功能减弱 口服给药2h之后才能检测到 达峰时间推迟到5h 一 心衰对药效学和药动学的影响 2 药物分布心衰时 表观分布容积 Vd 减少 例如抗心律失常药 奎尼丁 心衰时Vd下降为常人的1 3 血药浓度明显高于正常人 而此时 机体自身调节机制作用 保证了心脑等重要脏器的血流灌注 血浓过高易出现中毒 一 心衰对药效学和药动学的影响 3 药物清除心衰时 肾脏血流量减少最显著 其次是皮肤及肝脏 当重度心衰时 肾小球滤过率减少30 50 排泄功能减退 右心功能不全时 肝淤血性肿大 且动脉灌流不足而呈脂肪变性 致淤血性肝硬变 使得肝血流量减少 对肝脏高萃取 萃取率 70 的药物影响较为明显 例如 利多卡因的血药浓度与心脏指数呈正相关 静脉应用50mg 在心脏指数正常者 2 51 min m2 血药浓度为1 5 g ml 而心脏指数低者血药浓度可达2 4 g ml 一 心衰对药效学和药动学的影响 4 心衰时肝药酶活性降低肝淤血引起肝内缺氧而致肝细胞坏死 影响代谢酶活性 5 心衰时组织对药物的敏感性增强急性心肌梗塞时 心肌对洋地黄的敏感性增强 极易中毒 尤其是发病最初24h内 故并发左心衰时宜首选减少前负荷的利尿药或吗啡 二 药物与肝脏 肝脏是药物代谢最主要的器官 当急 慢性疾病影响肝脏的超微结构时 均可能明显影响某些药物在肝脏的代谢 特别是微粒体氧化酶最容易受损 影响一些药物的消除 肝脏疾病时影响药物代谢的因素有 1 肝细胞的丧失 2 肝血流量的改变各种原因 如病毒性肝炎 酒精中毒性肝硬化 心源性肝硬化等 引起的肝细胞坏死或纤维化改变 使得肝血窦的供血通路扭曲 只能依靠肝动脉的灌注 从而使门静脉压力升高 60 的门静脉血进入侧枝循环 食道下端静脉 胃底静脉及脐周静脉 逃脱了肝脏对药物的灭活 使药物的清除率下降 易产生不良反应 3 肝药酶的减少 致使一些主要经肝脏代谢灭活的药物清除率下降 作用加强 如肝脏疾病时 因机体对药物敏感性增强 如脑内BDZ结合位点数增加 应用巴比妥类 氯丙嗪 地西泮等药物可诱发肝性脑病 又如晚期肝病时肝糖原储量减少 服用降糖药可引起低血糖昏迷 又如 肝硬化病人 受体呈下调现象 故病人对 受体激动剂 如异丙肾 敏感性下降 致使其心率加快不明显 4 对药物分布的影响 腹水的产生使总体液容积增大 使Vd增加 血浆蛋白含量减少 使Pb减小 游离型药物增多 也使Vd增加 三 药物与肾脏 一 肾病时对药物吸收的影响肾病时因有效肾单位减少 可影响需经肾脏处理的药物的吸收 如 胃肠粘膜对钙的吸收需要有活化型1 25 二羟基维生素D3的参与 肾病时25 羟基维生素D3不能被转化成1 25 二羟基维生素D3 故影响了钙的吸收 三 药物与肾脏 二 肾病时对药物分布的影响1 游离型药物浓度增加的情况 肾病时因代谢异常或排泄功能减退致使体内脂肪酸 芳香酸和肽类物质的积聚 这些物质可将药物从蛋白结合部位置换下来 使Pb减小 游离型药物增加 常见酸性药物如 青霉素类 头孢菌素类 NSAIDs 磺胺类 磺酰脲类 香豆素类等 碱性药物如 地西泮 吗啡等 三 药物与肾脏 2 游离药物浓度不变 总浓度减小的情况 因肾功能减退时Pb减小 游离浓度增加 而消除不受影响 因此药物清除加快 当达稳态时 游离药物浓度与正常肾功能者无差别 但总浓度降低 如苯妥英钠在尿毒症患者体内稳态浓度仅为非尿毒症者的1 2 1 3 因此常以正常状态下稳态血药浓度的1 2或2 3作为判断肾损伤的标准值 3 Vd改变 减小者如地高辛 原因不明 增加者如苯妥英钠 呋塞米 三 药物与肾脏 三 肾病时对药物代谢的影响肾脏是体内仅次于肝脏的代谢器官 在近侧肾小管含较高水平的葡萄糖醛酸转移酶和磺基转移酶以及P450混合功能氧化酶系 可以代谢蛋白质或使某些原形药物或代谢产物发生结合反应 如50 吗啡 20 呋塞米 三 药物与肾脏 四 肾病时对药物排泄的影响排泄是药物从机体内消除的主要方式 原形药物或其活性代谢产物部分或完全经肾脏排泄 1 药物经肾脏的排泄量取决于下列因素 1 药物在体内消除的特点药物及其代谢产物极性越大 水溶性越大 经肾脏排泄的百分率越高 故肾功能障碍时 药物清除变慢 t1 2明显延长 易造成蓄积 2 肾脏排泄功能 肾小球的滤过 肾小管的分泌 肾小管的重吸收 临床上常用内生肌酐清除率反映肾脏受损的程度 推断药物经肾脏清除的情况 从而得到调整剂量的方案 三 药物与肾脏 2 内生肌酐清除率的推算理论依据 人体内生肌酐的生成率是恒定的 肾脏排泄肌酐的能力发生改变必然会影响血清中肌酐的浓度 两者呈负相关 此外 还与年龄 体重 性别等参数有关 1 近似值计算方法男性 Clcr 100 Ccr 12 女性 Clcr 80 Ccr 12 2 较精确的计算方法男性 Clcr W 29 3 0 203Y 14 4Ccr 女性 Clcr W 29 3 0 203Y 14 4Ccr 0 8或者男性 Clcr 140 年龄 体重 72 Ccr 女性 Clcr 140 年龄 体重 72 Ccr 0 85 3 肾病时的药物应用 1 抗微生物药物1 肾病时作用不变的药物 红霉素 氯林可霉素等只有少许以原形经肾脏排出 异烟肼 利福平等从胆汁排泄 故肾衰时无须调整剂量 2 肾衰时需要注意的药物 有些药物主要经肾脏排泄 若治疗指数大 可不调整剂量 但因肾衰时半衰期延长20 30倍 对肾脏仍有毒性 如青霉素 其半衰期为30 40min 肾脏疾病时达7 10h 大剂量应用会引起青霉素脑病 应予注意 3 肾衰时须减量的药物 氨基糖苷类抗生素几乎完全从肾脏排出 肾衰时有明显的蓄积作用 易引起肾毒性和耳毒性 须视病情削减剂量 复方新诺明 首次用药应采用大剂量 2 心血管系统药物1 洋地黄类药物 如地高辛主要由肾脏排泄 肾功能正常的病人半衰期是1 5 2天 而无尿者可延长至6天 2 利多卡因 经肝代谢 无需减量 3 普鲁卡因 肾衰时蓄积 原形与代谢产物N 乙酰普鲁卡因胺 4 受体阻断剂 亲脂性 普萘 烯丙 拉贝 美多 氧烯由肝代谢亲水性 阿替 纳多 索他以原形经肾代谢 甚功能不全时应减量5 硝普钠 代谢慢 硫氰酸盐浓度 100mg l时可引起毒性反应 6 利尿药 肾功能不良应避免用保钾利尿药 如安体舒通 氨苯喋啶 氨氯吡脒 严重肾衰时噻嗪类无效 呋塞咪 布美他尼易引起耳毒性 7 抗高血压药物 硝苯吡啶 异搏定常用 急性肾衰伴高血压 不用ACEI 残留肾小球滤过依靠出球动脉的收缩 3 降糖药1 胰岛素 50 在肾代谢 宜减量 2 磺酰尿类 氯磺丙脲主要由肾排泄 肾衰时t1 2由36h延长至200h以上 醋磺环己脲的肝脏代谢物有活性 肾衰时原形及代谢物均有蓄积 甲磺丁脲代谢物无活性 不需调整 3 双胍类 苯乙双胍 降糖灵 肾衰时不宜应用 易引起乳酸酸中毒 4 中枢神经系统药物1 苯二氮卓类 安定 地西泮 利眠宁主要在体内代谢 治疗指数大 尿毒症时蛋白结合率降低 肾功能不良时不需调整剂量 去甲羟基安定和氯羟安定在尿毒症时有肝肠循环 蛋白结合率降低 但不影响作用和毒性 2 吩噻嗪类 如氯丙嗪少量经肾排泄 肾衰时不引起色素沉着 钙化 低血压 心律失常 神志不清 3 三环抗抑郁药 少量由肾排泄 肾衰时不需调整剂量 4 巴比妥类 尿毒症患者硫喷妥的麻醉作用延长 这是由于血脑屏障降低 致药物敏感性增强 5 镇痛药肾衰时禁用阿司匹林 可用扑热息痛 醋氨酚 非甾体类 抑制PG合成而引起血管收缩 急性肾衰时不用 甲基吗啡 可待因 代谢物为吗啡 后者代谢产物是葡萄糖醛酸结合物 肾衰时宜减量 6 麻醉药甲氧氟烷偶尔可引起急性肾衰 其原因是代谢物草酸盐沉着于肾小管 7 氯苯丁酯 降脂药 水解为活性代谢产物 后者与白蛋白结合 以葡萄糖醛酸的形式由肾排泄 肾功能不好时 其与蛋白的结合 血浆清除率大大下降 可引起中毒性疾病 尿毒症时应减量 另外 西咪替丁 呋喃硝胺 雷尼替丁 由肾排泄 8 别嘌呤醇t1 2为1 5h 其代谢产物羟基嘌呤醇有活性 t1 2应为15 30h 肾衰时后者延长 9 环孢素A长期应用可引起间质肾炎 3 药物引起的肾脏不良反应 1 NSAID 非那西丁 阿司匹林 醋氨酚 安替比林 氨基比林 长期大量应用可引起肾乳头坏死和慢性间质性肾炎 2 抗菌药物 氨基糖苷类和多粘菌素 卡那 多粘菌素B 多粘菌素E 新霉素损伤近曲小管 四环素类 除强力霉素和二甲胺四环素外 其他在肾衰时增加血BUN浓度 头孢菌素类 头孢噻啶肾脏毒性最大 可致急性肾小管坏