药理学解热镇痛药ppt课件

医药史上三大经典药物 解热镇痛药 解热镇痛抗炎药 Antipyretic Analgesic Anti inflammatoryDrugs 一类具有解热镇痛 其中大多数具有抗炎 抗风湿作用的药物 又称为非甾体抗炎药 non steroidalanti inflammatorydrugs NSAIDs Steroid甾体 Non steroidalanti inflammatorydrugs NSAIDs Steroidalanti inflammatorydrugs glucocorticoids GCs 发展简史 1860年用化学方法合成了水杨酸 salicylicacid 1899年Bayer药厂合成aspirin 开创了NSAIDs发展的先河 20世纪50年代合成了吡唑酮类 20世纪60年代合成了吲哚乙酸类 20世纪70年代后又相继合成了丙酸类 苯乙酸类等 基本作用机制 抑制体内前列腺素 prostaglandin PG 的生物合成 前列腺素 prostaglandin PG 为一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸 广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中 参与多种体内功能的调节 合成和释放的增多 导致体温调定点的提高 体温升高 PG具有一定的致痛作用 同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性 PG参与炎症反应 使血管扩张 通透性增加 引起局部充血 水肿和疼痛 PGE2 PGF2a Cyclooxygenase COX 环氧酶 表COX 1和COX 2的特性 美洛昔康 尼美舒利 塞来昔布 NSAIDs对COX 2与COX 1的IC50 g 及其比值药物COX 1COX 2COX 2 COX 1吡罗昔康0 00150 906600阿司匹林1 6277173吲哚美辛0 0281 6860布洛芬4 872 815 2尼美舒利 100 07 0 007双氯芬酸1 571 10 7萘普生9 55 60 6 NSAIDs的分类依椐NSAIDs对COX同工酶抑制作用的强度和选择性不同 有 1 非特异性COX抑制剂 指对COX 1和COX 2具有不同抑制作用的制剂 如大多数常用的NSAIDs 2 特异性COX 2抑制剂 只对COX 2起抑制作用的制剂 如Celecoxib等 Effects MechanismsofNSAIDs 解热作用 可降低发热者的体温 使病人的体温恢复正常 而对正常人的体温则没有影响 镇痛作用 中等强度的镇痛作用 无成瘾性 主要作用部位是外周 抗炎作用 具有消炎 抗风湿作用 对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效 一 解热作用AntipyreticEffect 可降低发热者的体温 使病人的体温恢复正常 而对正常人的体温则没有影响 Decreasehyperpyrexiatemperaturetonormallevel noeffectonnormalbodytemperatureMechanism Inhibitpyrogen inducedproductionofprostaglandinsinthehypothalamus chlorpromazinecanchangebodytemperaturewiththechangeofconditiontemperature becauseitcandamagetemperatureregulationcenter 感染原和细菌内毒素等外源性致热源机体内热原 细胞因子如 IL 1 IL 6 TNF等 中枢PG的合成增加解热镇痛药体温调节中枢体温升高 发热 二 镇痛作用analgesicEffect 中等强度的镇痛作用 无成瘾性 主要作用部位是在外周 Mechanism Inhibitthesynthesisofprostaglandinsandalleviateanalgesicaction Theactionsiteismainlyinperiphery 组织损伤 炎症或过敏化学物质的生成和释放组织胺 缓激肽PG解热镇痛药 PGE1 PGE2 PGF2 致痛感觉神经末梢致痛 痛觉增敏 致痛 镇痛作用特点 适用于中等程度的疼痛如牙痛 头痛 肌肉痛等慢性钝痛 Theanalgesicintensity lowerthanthatofnarcoticanalgesic suchaspethidine opium 无效 创伤引起的剧痛 内脏平滑肌绞痛 无欣快现象 无呼吸抑制作用 长期使用一般不产生耐受性和依赖性 三 抗炎作用 具有消炎 抗风湿作用 对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效 Mechanism inhibitthesynthesisofPGsinlocal 解热镇痛药 协同作用 组织胺 缓激肽 5 HT等释 PG合成增 非特异性致炎物质和抗原 扩张血管 毛细血管通透性增加致痛 扩张血管 毛细血管通透性增加痛觉增敏 炎症 红斑 水肿 疼痛 解热镇痛抗炎药 四 丙酸类 五 选择性COX 2抑制剂 六 其他类 一 水杨酸类 二 苯胺类 三 吲哚衍生物及类似物 主要有 水杨酸钠 乙酰水杨酸钠等 水杨酸钠因刺激性太大 仅供外用 阿司匹林 aspirin 又名乙酰水杨酸 acetylsalicylicacid 体内过程 1 口服吸收迅速 弱有机酸 2 吸收后被水解为乙酸和水杨酸 3 肝脏代谢 小剂量 按一级动力学消除 大剂量 按零级动力学消除 4 以代谢产物的形式从肾脏排出 药理作用1 解热 镇痛 抗炎抗风湿2 抑制血小板聚集InhibitionofPlateletAggregation 阿司匹林小剂量 人 50 100mg 天 抑制血小板中的环氧酶 使TXA2的合成减少 AspirininhibitsCOX 1 decreasestheformationofThromboxaneA2 TXA2 inhibitsplateletaggregationanditsadhesion socaninhibitthrombosis 血小板膜磷脂 环氧化酶 磷脂酶A2 花生四烯酸 环内过氧化物 PGG2 PGH2 血小板聚集 血小板释放ADP TXA2 阿司匹林 临床应用 1 解热镇痛常用剂量 0 5g 具有明显解热镇痛作用 也可与其他药物配成复方用于头痛headache 牙痛toothache 肌肉痛myalgia 神经痛neuralgia 关节痛arthralgia 痛经dysmenorrhea及感冒发热等 2 抗风湿大剂量 3 5g 有明显消炎抗风湿 使急性风湿热患者退热 关节红 肿 痛缓解 血沉下降 主观感觉良好 是临床首选药之一 2 抗血栓形成小剂量 50 100mg 阿司匹林可用于防止血栓形成 Smalldailydoseofaspirin 50 100mg d forpreventionofthromboembolism strokeandcardiacinfarction Stroke中风 是对急性脑血管疾病 脑血栓 脑梗塞 脑出血 的统称 具有发病急 病情危重 后遗症严重 致残率高合并症多的特点 3 其他最近报道 脑内COX 2过度表达与老年性痴呆有关 认为每天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用 不良反应 胃肠道反应Gastrointestinaltractreactions水杨酸反应Salicylism凝血障碍Coagulationdisorders过敏反应Allergicreaction瑞氏综合征Reye ssyndrome 不良反应一 胃肠道反应Gastrointestinaltractreaction 1 直接刺激 恶心nausea 呕吐vomiting 上腹不适abdominalupset 2 长期使用 胃黏膜损伤 糜烂性胃炎 胃溃疡 上消化道出血 highdosemaydeterioratepepticulcer gastricbleeding Pepticulcerisacontraindicationofaspirin Normally prostacyclin PGI2 inhibitsgastricacidsection whereasPGE2andPGF2astimulatesynthesisofprotectivemucusinboththestomachandsmallintestine 二 水杨酸反应 Salicylism Overdosage 5g d leadstonausea vomiting tinnitus deafness 阿司匹林剂量过大 5g 日 或敏感者可出现头痛 眩晕 恶心 呕吐 耳鸣 视力及听力减退 严重者出现高热 精神错乱甚至昏迷 惊厥 剂量过大导致 中毒反应 停药 碱化尿液 加速排出 三 凝血障碍Coagulationdisorders 出血倾向多见 有凝血障碍或出血倾向的病人 术前 产前等不宜 Aspirinprolongsbleedingtime Contraindicationinpatientswithbleedingdiseases Aspirinshouldbeavoidinpatientsreceivinganticoagulantssuchascoumarin香豆素andheparinInhibitingplateletProstaglandinsynthesesandTXA2production 四 过敏反应Allergicreaction Rash皮疹 aspirinasthma阿司匹林哮喘 SinceblockadethesynthesisofPG leukotrieneandotherlipoxygenasemetabolitesfromarachidonicacidareincreased Theyareendogenousbronchialsmoothmuscleconstrictorsandmayresultinbronchospasmandasthma Adrenalineisineffectiveto aspirinasthma 禁用于哮喘 荨麻疹 鼻息肉患者 五 瑞氏综合征 Reye ssyndrome 1 少见 但后果严重2 儿童 青年伴病毒性感染和发热encephalopathy liverinjuryinadolescentsandchildrenrecoveringfromfebrileviralinfections3 慎用 水痘 流行性感冒等病毒感染者 药物相互作用1 血浆蛋白结合的置换 香豆素类抗凝药 磺酰脲类降糖药 苯巴比妥 苯妥英钠 糖皮质激素 2 甲氨蝶呤 呋塞米 3 氨茶碱 碳酸氢钠等碱性药物 4 布洛芬 解热镇痛抗炎药 四 丙酸类 五 选择性COX 2抑制剂 六 其他类 一 水杨酸类 二 苯胺类 三 吲哚衍生物及类似物 又名醋氨酚 扑热息痛 是非那西丁在体内的代谢产物 但作用较非那西丁强 毒副作用少 非那西丁大剂量下导致高铁血红蛋白血症及严重的肾损害 故已少用 对乙酰氨基酚 acetaminophen 对乙酰氨基酚 扑热息痛Acetaminophen paracetamol 为非那西丁的活性代谢物 口服容易吸收 治疗量下 不良反应小 偶见皮肤粘膜过敏反应 下列情况可造成肝坏死 肾损害 过量服用 长期大剂量服用 肝脏疾病患者服用 Acetaminophen Adverseeffects 成人24小时内服用的剂量不应超过2克 不要空腹大剂量服用 不要在几天内大剂量服用 服用的同时不要饮酒 肝脏疾病患者慎用 婴儿使用时应严格遵守剂量 中毒治疗 甲巯氨酸 乙酰半胱氨酸 解热 镇痛作用较强 各种慢性钝痛及感冒发热 小儿退热首选 抗炎抗风湿作用弱 阿司匹林过敏 消化性溃疡病 阿司匹林哮喘的替代治疗 Acetaminophen 解热镇痛抗炎药 四 丙酸类 五 选择性COX 2抑制剂 六 其他类 一 水杨酸类 二 苯胺类 三 吲哚衍生物及类似物 药理作用 为最强的PG合成酶抑制药之一 解热 镇痛 抗炎作用均强 不良反应严重 一般不作为常用的解热镇痛药使用 临床应用 仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者 急性风湿性及类风湿性关节炎 关节强直性脊柱炎 癌性发热 不良反应 胃肠道反应 中枢神经系统症状 可引起肝损害 抑制造血系统 过敏反应 吲哚美辛 消炎痛 Indomethacin 解热镇痛抗炎药 四 丙酸类 五 选择性COX 2抑制剂 六 其他类 一 水杨酸类 二 苯胺类 三 吲哚衍生物及类似物 解热 镇痛 抗炎作用均较强 用于风湿性及类风湿性关节炎 解热镇痛 胃肠道反应小 易于耐受 最常见的不良反应为恶心 呕吐 其次是腹泻 便秘 上腹部痛 偶见有头晕 头昏 头痛和斑丘疹性红斑或麻疹性皮炎及全身瘙痒 布洛芬 Brufen ibuprofen 解热镇痛抗炎药 四 丙酸类 五 选择性COX 2抑制剂 六 其他类 一 水杨酸类 二 苯胺类 三 吲哚衍生物及类似物 保泰松 Phenylbutazone 作用及应用 血浆蛋白结合率达98 为肝药酶诱导剂 抗炎抗风湿作用强 解热镇痛作用弱 用于风湿性及类风湿性关节炎 强直性脊柱炎 不良反应 多且严重 溃疡 水钠潴留 肝肾损害 再生障碍性贫血 剥脱性皮炎 甲状腺肿大 口服吸收快 但口服生物利用度较低 强效 阿司匹林的26 50倍 用于肌肉酸痛 关节疼痛 创伤性炎症 风湿性和类风湿性关节炎 骨关节炎等 双氯芬酸 Diclofenac双氯芬酸钠 双氯灭痛 Diclofenacsodium 解热镇痛抗炎药 四 丙酸类 五 选择性COX 2抑制剂 六 其他类 一 水杨酸类 二 苯胺类 三 吲哚衍生物及类似物 COX 2抑制剂 对COX 2有选择性抑制作用 目的 缺点 强效解热 镇痛 抗炎药 优点是t1 2长 36 45小时 胃肠道反应大 吡罗昔康 炎痛喜康 Piroxicam 对COX 2具有较高的选择性作用 胃肠道和肾功能不良反应发生率低 美洛昔康 Meloxicam 莫比可 Mobic 口服生物利用度高 强效高选择性COX 2抑制剂 用于风湿性关节炎 骨关节炎 术后疼痛 软组织损伤 阿司匹林哮喘 者 近年不断