3-择必达在HCVHIV合并感染人群中的治疗推荐、疗效及安全性-张彤教授.ppt

择必达 在HCV HIV合并感染人群中的治疗推荐 疗效及安全性 北京佑安医院张彤教授 目录 浅析择必达 的药理学特点 择必达 在HCV感染中的应用价值回顾 择必达 治疗HCV HIV合并感染的循证证据解析 择必达 被美国FDA两次授予 突破疗法认证 择必达 荣获2017年美国化学学会 化学英雄奖 化学英雄 HeroesofChemistry 奖是化学领域最具分量的奖项之一 由美国化学会 AmericanChemicalSociety 颁发的这一年度大奖表彰通过不懈努力开发成功化学产品 让全人类都从中受益的杰出科学家 https www acs org content acs en funding and awards awards industry heroes html 择必达 艾尔巴韦 格拉瑞韦 新一代全口服DAA NS3A 4蛋白酶抑制剂 格拉瑞韦 NS5A抑制剂 艾尔巴韦 1 LiY etal NatRevMicrobiol 2015 13 9 544 582 Sulejmanin etal HepaticMedicine EvidenceandResearch2018 1033 42 代谢 metabolism 两种药物都被肝脏中的CYP3A代谢 排泄 excretion 主要 90 在粪便中排泄 择必达 具有良好的药代动力学性质 分布 distribution elbasvir和grazoprevir广泛结合于血浆蛋白 分别 99 9 和98 8 Elbasvir和grazoprevir都主要分布于肝脏 指南推荐择必达 用于各种程度肾功能受损患者均无需调整剂量 AASLD IDSAHCVGuidance RecommendationsforTesting Managing andTreatingHepatitisC Updated2017 4 12 择必达 与常用药物之间药物相互作用较少 EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver JHepatol 2017 66 1 153 目录 浅析择必达 的药理学特点 01 02 03 择必达 在HCV感染中的应用价值回顾 择必达 治疗HCV HIV合并感染的循证证据解析 择必达 对初治HCV患者疗效显著 9 在初治的GT1型患者中12择必达 的SVR12率为92 98 92 GT1a 144 157 98 GT1b 129 131 95 GT1 273 288 C EDGETN是一项在基因1 4或6型感染 伴或不伴肝硬化的初治受试者中开展的随机 双盲 安慰剂对照的III期试验 旨在评估为期12周的EBR GZR方案在该患者人群中的疗效和安全性 本研究共入组421例受试者 按照3 1的比例随机分配至即刻治疗组 EBR50mg d GZR100mg d 每日一次 为期12周 n 316 或延迟治疗组 安慰剂治疗12周后随访4周 再开始EBR GZR治疗 n 105 其主要终点为即刻治疗组治疗完成后12周的持续病毒学应答 SVR12 PR经治并不会影响择必达 治疗应答率 10 在PR经治的GT1型患者中12周择必达 不联合RBV的SVR12率为93 100 93 GT1a 55 59 100 GT1b 34 34 96 GT1 89 93 C EDGETE是一项在基因1 4或6型感染 伴或不伴肝硬化 有或无HCV HIV 1合并感染 既往peg IFN RBV治疗失败的受试者中开展的随机 开放标签的III期试验 旨在评估为期12周或16周的EBR 50mg d GZR 100mg d RBV方案在该患者人群中的疗效和安全性 本研究共入组420例受试者 按照1 1 1 1的比例随机分配至以下治疗组中 EBR GZR治疗12周 n 105 EBR GZR RBV治疗12周 n 104 EBR GZR治疗16周 n 105 或EBR GZR RBV治疗16周 n 106 本研究主要终点为治疗完成后12周的持续病毒学应答 SVR12 择必达 优于索磷布韦 PR方案 C EDGEHead 2 Head研究是一项在基因1 4或6型感染的受试者中开展的随机 开放标签的III期研究 旨在评估与比较为期12周的EBR 50mg d GZR 100mg d 和SOF PR两种方案在治疗这一患者人群时的疗效和安全性 本研究共入组255例患者 按1 1比例随机分入EBR GZR治疗组 n 129 或SOF PR治疗组 n 126 本研究的主要终点为治疗完成后12周的持续病毒学应答 SVR12 治疗12周时 SVR12 EBR GZR 99 SOF PR 91 两组之间的预估校正差异为8 8 95 CI 3 6 15 3 因为单边下限大于 10 也大于0 非劣性和优越性同时成立 SperlJ etal JHepatol 2016 65 6 1112 1119 择必达 优于索磷布韦 PR方案 C EDGEHead 2 Head研究是一项在基因1 4或6型感染的受试者中开展的随机 开放标签的III期研究 旨在评估与比较为期12周的EBR 50mg d GZR 100mg d 和SOF PR两种方案在治疗这一患者人群时的疗效和安全性 本研究共入组255例患者 按1 1比例随机分入EBR GZR治疗组 n 129 或SOF PR治疗组 n 126 本研究的主要终点为治疗完成后12周的持续病毒学应答 SVR12 12 12 基线高病载 HCVRNA 800 000IU mLSperlJ etal JHepatol 2016 65 6 1112 1119 99 10087 9129 2927 3522 2216 2189 9069 81 择必达包装更凸显对患者关爱 需联合其他药物治疗联合长效干扰素 每周注射一次 疗程12周联合利巴韦林 每日两次 与餐同服 疗程延长至24周部分患者 肝硬化代偿期及不能耐受干扰素治疗 需治疗24周 易奇瑞 维建乐与临床常用药之间有较多药物相互作用日片3粒 夜片1粒 每日4粒 需与餐同服每周一盒 一月4盒 肝硬化患者需42盒 及每日两次利巴韦林 影响患者依从性及药房库存空间 择必达每日一片 疗程12周 无需联合其他药物 无需与餐同服择必达对多种类型患者都不用调整剂量或延长疗程 2016年最佳药盒包装奖 择必达 使共病HCV的特殊患者治疗更简单 1 AASLD8 EpclusaFDALabel201711 14 毫不缩水的真实世界疗效 择必达 总体SVR率高达96 15 15 96 4 489 4 660 整体SVR12率 真实世界择必达 PuenpatomA etal 2018EASL THU314POSTER 一项基于美国退伍军人数据库数据的回顾性分析 旨在评估真实世界临床实践模式下择必达 的疗效和安全性 本研究共纳入4 660例自2016年2月1日至12月31日期间接受并完成择必达 治疗的基因1 4型感染的慢性丙肝患者数据 研究的主要终点为治疗完成后12周时的持续病毒学应答 SVR12 16 96 2 328 2 436 12择必达 整体SVR12率 96 肝硬化 772 808 97 CKD3 380 393 96 酒精滥用史 1412 1473 96 CKD4 5 392 407 99 HCV HIV 73 74 95 药物滥用史 1251 1313 KramerJR etal JViralHepat 2018May31 一项基于美国退伍军人数据库数据的回顾性分析 旨在评估真实世界临床实践模式下择必达 的疗效和安全性 本研究共纳入4 660例自2016年2月1日至12月31日期间接受并完成择必达 治疗的基因1 4型感染的慢性丙肝患者数据 研究的主要终点为治疗完成后12周时的持续病毒学应答 SVR12 毫不缩水的真实世界疗效 择必达 在特殊类型患者中SVR12率也可达96 纳入多种类型患者的大型研究提示择必达 的安全性良好 17 一项大型纳入多种患者群 包括Child PughA 以及代偿性肝硬化 的研究发现 择必达 具有良好的安全性 较少出现严重不良事件或因此所致的停药 AASLD IDSA指南HCV感染伴 不伴HIV合并感染患者的抗病毒治疗推荐 基线有NS5ARASs耐药患者推荐EBR50 GZR100 RBV治疗16周 AASLD IDSAHCVGuidance RecommendationsforTesting Managing andTreatingHepatitisC Updated2017 4 12 国际权威指南推荐择必达 为G1型一线首选治疗方案 基线有NS5ARASs耐药患者或HCVRNA 8MMIU mL推荐EBR50 GZR100 RBV治疗16周 2018年EASL指南HCV感染伴 不伴HIV合并感染患者的抗病毒治疗推荐 EASL2016HCVGuideline JHepatol 2017 66 1 153 194 国际权威指南推荐择必达 为G1型一线首选治疗方案 目录 浅析择必达 的药理学特点 01 02 03 择必达 在HCV感染中的应用价值回顾 择必达 治疗HCV HIV合并感染的循证证据解析 C EDGE研究解析 合并感染生活质量研究解析 C EDGECO INFECTION研究之患者生活质量研究EBR GZR对合并HIV 1感染的GT1 4 6型HCV患者生活质量的影响 SerranoD etal AbstractTHU 342 2018EASL C EDGECO INFECTION研究EBR GZR治疗合并HIV 1感染的GT1 4 6型HCV患者 RockstrohJK etal LancetHIV 2015 2 8 e319 27 择必达 在合并感染治疗中的价值评估 C EDGECO INFECTION研究设计 研究类型 前瞻性 开放标签的单臂III期临床试验 评估12周固定剂量EBR GZR治疗HCV HIV合并感染的初治患者的疗效和安全性入组标准 GT1 4 6型的慢性丙肝患者年龄18岁或以上HCVRNA 10 000IU mL无既往治疗史代偿性肝硬化患者允许入组HIV感染主要终点 SVR12 22 C EDGECO INFECTION研究设计 23 EBR GZR 时间 周 0 12 24 GT1 4 6型HCV HIV合并感染的初治患者n 218 SVR12 C EDGECO INFECTION基线特征 24 C EDGECO INFECTION患者HIV病情特征 25 各基因型合并HIV感染的患者中 择必达 均可实现高SVR12率 26 210 218136 14442 4427 28 12周择必达 各基因型的合并HIV感染的患者中均达到了较高的SVR12率 GT6型患者共2人 均在治疗后达到SVR12 不同HIV治疗方案的患者中 择必达 均可实现高SVR12率 27 44 47160 164 患者HIV的治疗状态也对择必达 的SVR12率没有显著影响 109 11359 5936 38 ART方案 ART第三种药物 择必达 在合并感染患者中的安全性良好 28 2018年最新真实世界研究再次证实 择必达 用于HCV HIV合并感染者SVR12率达98 6 KramerJR etal JViralHepat 2018May31 SVR12 一项研究 旨在评估择必达 在真实世界环境中在不同HCV感染患者群体中的疗效 研究者应用退伍军人事务部全国企业数据库进行了一项全国范围的回顾性观察研究 人群包括自2016年2月1日至8月1日期间应用择必达 初始治疗HCVRNA阳性感染者 群体总计SVR率为95 6 2 328 2 436 95 CI 94 7 96 4 应用择必达 治疗的各个群组均获得了良好的SVR率 其中合并HIV感染者SVR率达98 6 C EDGE研究解析 合并感染生活质量研究解析 C EDGECO INFECTION研究之患者生活质量研究EBR GZR对合并HIV 1感染的GT1 4 6型HCV患者生活质量的影响 SerranoD etal AbstractTHU 342 2018EASL C EDGECO INFECTION研究EBR GZR治疗合并HIV 1感染的GT1 4 6型HCV患者 RockstrohJK etal LancetHIV 2015 2 8 e319 27 择必达 在合并感染治疗中的价值评估 择必达 对合并感染者生活质量影响的研究 研究背景 与未合并HIV的患者相比 合并HIV的HCV感染者丙肝进展更迅速 此外与单纯感染者相比 HCV HIV合并感染者的生活质量下降更快速研究目的 该研究旨在了解HCV HIV合并感染者应用择必达 治疗和时间依赖性健康相关生活质量的变化 HROQoL 研究方法 该分析所用数据来自C EDGE合并感染研究 一项III期 单臂 多中心 开放标签临床研究 旨在了解择必达 用于初治HCVGT1 GT4或GT6合并HIV感染者的疗效和安全性 所有受试者均接受固定剂量的择必达 治疗12周应用慢性肝脏疾病量表 CLDQ HCV 在基线 治疗4周 TW4 TW12以及治疗结束后随访12周 FW12 FW24时评估HROQoL SerranoD etal AbstractTHU 342 2018EASL 择必达 可显著改善HCV HIV合并感染者的生活质量 218例患者被纳入全集分析 其中216例完成了研究 CLDQ HCV自基线至随访期显著改善15 P 0 05 且CLDQ HCV各子项也显著改善 活力 能量域自基线至FW24显著改善14 情感域显著改善13 忧虑域显著改善18 5 系统域显著改善13 SerranoD etal AbstractTHU 342 2018EASL 欧美学者给予择必达 合并感染大量关注和高度认可 这些研究是艾尔巴韦 格拉瑞韦用于HCV基因1型单纯感染和HCV HIV合并感染患者腾飞的起点 DostSarpel MD美国西奈山医院 感染病学专家 SarpelD etal AnnTranslMed 2016Oct 4 Suppl1 S12 CornbergM etal Lancet 2015Mar21 385 9973 1050 2 新生代产品艾尔巴韦 格拉瑞韦 从蹒跚起步至HCV的理想治疗 MARKUSCORNBERG Pro德国汉诺威医学院胃肠病学 肝病学和内分泌学教授 2017版AASLD指南推荐 择必达 用于HCV HIV合并感染的治疗 HCVGuidance RecommendationsforTesting Managing andTreatingHepatitisC 2017Sep27 择必达 可与阿巴卡韦 恩曲他滨 恩夫韦地 拉米夫定 拉替拉韦 多替拉韦 利匹韦林和替诺福韦联用 择必达 与ART之间的药物相互作用 EASL2018HCVGuideline JHepatol 2018 无需考虑临床相互作用 可能有相互作用 需调整剂量 时间或额外监测 禁止同时使用 小结 择必达 是新一代全口服DAA 其药理学优势 血浆结合度高半衰期长 一天一次 服用简便药物相互作用较少无需随餐服用择必达 是用于HCV的治疗具有如下特点 强效治愈简约方案毫不缩水的真实世界数据HCV基因1型治疗权威指南一线推荐C EDGECO INFECTION研究和合并感染生活质量研究证实择必达 在HCV HIV合并感染者中具有明确的疗效 安全性良好 并且能显著改善合并感染患者的生活质量择必达是国际权威指南推荐HIV HCV合并感染的一线治疗方案 择必达 简明处方信息 37 适应症 择必达 用于治疗成人慢性丙型肝炎 CHC 感染 用法用量 择必达 的推荐使用方法为口服每日1次 每次1片 空腹或与食物同服 基因1型 4型单一慢性丙型肝炎感染患者和HCV HIV 1合并感染患者 伴或不伴肝硬化 推荐择必达 治疗方案和疗程如下 初治或经治 复发者 以及抗病毒治疗中失败 的基因1b型 经治 患者 推荐使用择必达 治疗12周抗病毒治疗中失败 的基因1a型或4型患者 推荐使用择必达 联合RBV 治疗16周 聚乙二醇干扰素 利巴韦林治疗失败的基因1或4型患者 或聚乙二醇干扰素 利巴韦林 boceprevir simeprevir或telaprevir治疗失败的基因1型患者 包括除1a或1b以外的其他已知基因1型亚型患者 抗病毒治疗中失败的患者为无应答 部分应答 出现病毒学突破或反跳 或对之前治疗不耐受的患者 在临床试验中 根据体重确定利巴韦林的给药剂量 66kg 800mg 日 66 80kg 1000mg 日 81 105kg 1200mg 日 105kg 1400mg 日 分两次与食物一起服用 有关利巴韦林给药和剂量调整的更多信息 请参见利巴韦林药品说明书 禁忌症 本品禁用于已知对艾尔巴韦 格拉瑞韦或其成分过敏的患者 本品禁用于中 重度肝损害患者 Child PughB或C 本品禁止合用以下药物 已知或预期会显著升高格拉瑞韦血浆浓度的有机阴离子转运多肽1B OATP1B 抑制剂 如阿扎那韦 达芦那韦 洛匹那韦 沙奎那韦 替拉那韦或环孢素 细胞色素P4503A CYP3A 的强效诱导剂 如苯妥英 卡马西平或圣 约翰草 金丝桃 或依非韦伦 利福平 如果本品与利巴韦林联用 则利巴韦林的禁忌证也适用于该联合用药方案 注意事项 所有患者在开始使用本品治疗丙型肝炎病毒感染之前应该检测乙型肝炎表面抗原 HBsAg 和乙型肝炎核心抗体 抗 HBc 检查当前或既往有乙肝病毒感染的证据 有乙肝病毒感染血清学证据的患者 在使用本品治疗丙型肝炎病毒感染期间 以及在治疗后随访期间须监测肝炎急性发作或乙肝病毒再激活的临床和实验室检查征象 根据临床指征启动合适的患者乙肝病毒感染管理 1 的受试者ALT从正常水平升高至正常值上限 ULN 的5倍以上 通常见于治疗8周后 ALT升高通常无症状 多数在继续治疗或治疗结束时恢复 患者在治疗前 治疗第8周及临床需要时进行肝脏实验室检查 接受16周治疗的患者 还需在治疗第12周时进行肝脏实验室检查 应指导患者在出现疲乏 无力 食欲不振 恶心和呕吐 黄疸或粪便颜色变浅时 立即咨询医生 如果ALT水平持续维持在ULN10倍以上 ALT升高伴有肝脏炎症的体征或症状 或结合胆红素 碱性磷酸酶或国际标准化比值 INR 水平升高 停用本品 如果本品与利巴韦林联合使用 利巴韦林的警告和注意事项 包括孕妇避免使用的警告 也适用于该联合用药方案尚未在感染基因型为2 3 5和6型HCV患者中确立本品的疗效 尚未在既往接受本品或本品同类药物 除特拉匹韦 西美瑞韦 波普瑞韦以外的NS5A抑制剂或NS3 4A抑制剂 治疗的患者中证实本品的疗效 患有罕见的遗传性半乳糖不耐受 Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖 半乳糖吸收不良的患者不得服用本品 不良反应 临床研究中 最常报告的不良反应 大于10 为疲乏和头痛 接受本品联合或不联合利巴韦林治疗的受试者中 不到1 受试者出现严重不良反应 腹痛 短暂性脑缺血发作和贫血 本品 利巴韦林联合治疗最常见不良反应与利巴韦林已知安全性特征一致 代偿性肝硬化患者中严重不良反应和不良反应所致停药的发生率与无肝硬化受试者相仿 在接受本品不联合利巴韦林 持续12周治疗的患者中发现的常见 1 100至1 1 10 不良反应包括食欲下降 失眠 焦虑 抑郁 头晕 恶心 腹泻 便秘 上腹疼痛 腹痛 口干 呕吐 瘙痒 脱发 关节痛 肌痛 乏力 易激惹 药物相互作用 可降低本品浓度 导致疗效降低 不建议本品与中效和强效CYP3A诱导剂 比如依非韦伦 萘夫西林 波生坦 依曲韦林 莫达非尼 联合使用 全身酮康唑和本品合并使用会增加格拉瑞韦的暴露量 并可能增加肝毒性的整体风险 不建议与酮康唑联合使用 本品与固定剂量复方制剂埃替格韦 考比司他 恩曲他滨 富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦埃拉