胶质瘤的优化治疗ppt课件

李明焕硕士研究生导师特需科副主任 肿瘤学博士 山东省肿瘤医院放疗科副主任医师 山东省抗癌协会放射肿瘤学专业青年委员 脑瘤专业委员 山东省首届优秀中青年保健专家培养对象 主要研究方向为恶性肿瘤放射治疗的靶区精确勾画 注重循证医学基础上的个体化治疗 为首主持国家级 省厅级科研项目4项 为主获得山东省科学技术进步二等奖2项 以第一作者发表临床专业论文30余篇 胶质母细胞瘤的优化治疗山东大学附属山东省肿瘤医院特需科李明焕2016 4 23 2020 3 4 2 TMZ治疗GBM的疗效及安全性 中位PFS 6 9m 中位生存 14 6m同步放化疗3 4级血液学毒性发生率仅为7 2020 3 4 3 EORTC26981 NCIC EORTC26981 NCIC入组人群 新诊断的多形性胶质母细胞瘤18 70岁 TMZ RT组 平均57岁 WHO体力状态评分0 2 TMZ RT组 0 1 2为87 13 活检或手术后6周内 2020 3 4 4 不同肿瘤特征 临床特征患者何进一步优化治疗使得更多临床获益 优化治疗 2020 3 4 5 MGMT未甲基化者治疗 老年 GBM研究 TMZvs标准放疗vs低分割放疗在大于60岁GBM人群的研究 Nordic随机对照III期研究 NordicClinicalBrainTumourStudyGroup NCBTSG LancetOncol 2012Sep 13 9 916 26 2020 3 4 6 theNordicrandomised phase3trial 2020 3 4 7 342patients ofwhom291wererandomisedacrossthreetreatmentgroups RT34Gy 10fn 98 25 TMZ 5 28X6 n 93 26 51ofwhomwererandomisedacrossonlytwogroups RT60Gy 30fn 100 PatientswithnewlydiagnosedglioblastomawererecruitedfromAustria Denmark France Norway Sweden Switzerland andTurkey Nordic结果 年龄 60岁OS TMZvs标准RT 8 3mvs6 0m p 0 01 TMZvs低分割RT 7 5mHR p 0 24 年龄 70岁OS TMZvs标准RTHR 0 35 p 0 0001 低分割RTvs标准RTHR 0 59 p 0 02 2020 3 4 8 Nordic结果 接受TMZ化疗者 MGMT甲基化vs非甲基化 OS 9 7mvs6 8m p 0 02 接受放疗者 MGMT甲基化vs非甲基化 HR0 97 p 0 81 2020 3 4 9 Treatmentofelderlypatientswithglioblastoma asystematicevidence basedanalysis 系统回顾分析了2005 2013年间 老年患者接受单独TMZ或单独放疗的研究 并考虑MGMT状态 结论支持单独使用低分割放疗或单独使用TMZ作为老年患者的治疗选择 在MGMT启动子甲基化人群 TMZ可能较单独放疗更受益 2020 3 4 10 老年GBM治疗推荐 JAMANeurol 2015 评估TMZ标准治疗vs 大分割放疗 TMZ辅助化疗用于老年新诊断GBM患者的疗效及耐受性 一项单中心的回顾性分析 PatriziaCiammella A Podgornii M Galeandro A Pisanello A Botti C Iotti 老年患者 65y 通常不能耐受联合治疗 2020 3 4 11 研究设计 2020 3 4 12 N 83 年龄 65岁新诊断的GBM患者曾接受手术切除或活检中位KPS为80回顾性分析 研究终点 中位OS PFS 患者耐受性 TMZ标准治疗组放疗剂量 60GY 30次 大分割放疗 TMZ辅助化疗剂量25GY 5次 中位随访14 9个月 患者特征 平均年龄是70岁 65 82岁 39例女性 46 和44例男性 54 50例患者接受全切手术 8例患者部分切除 25例患者仅接受活检 2020 3 4 13 TMZ标准治疗方案较放疗 TMZ辅助化疗显著改善生存 2020 3 4 14 P 0 035 P 0 055 直至数据分析时 83例患者中已有75例死亡 其中71例是因疾病进展而死亡 Stupp 中位PFS 6 9m 中位生存 14 6m TMZ标准方案治疗老年患者耐受性较好 2020 3 4 15 所有患者都完成了规定的疗程 无患者出现临床急性危重事件 和预期一样 TMZ标准治疗方案组常见的3 4级血液学毒性分别为中性粒细胞减少 n 3 和血小板减少 n 8 结论 TMZ标准治疗方案对于老年 65岁 GBM患者是可耐受且能带来更多生存获益的方案 2020 3 4 16 40Gy0K 短期40Gy放疗联合TMZvs标准放疗联合TMZ AINO多中心回顾性研究 ItalianAssociationofNeuro Oncology JNeurooncol 2015Nov 125 2 359 67 2020 3 4 17 40Gy0K 65years 新诊断的GBM ECOGPS0 2 辅助治疗使用RTplusTMZ 入组237例 平均年龄71岁 10 患者经历了3 4级血液毒性 2020 3 4 18 Inelderlypatientsingoodclinicalconditiontreatedwithconcomitanttreatment standard courseirradiationmightbemoreeffectivethanshort courseirradiation 2020 3 4 19 NCCN AgedGBM思考 是否接受联合治疗年龄KPS ECOGMGMT放疗剂量 2020 3 4 20 优化治疗 2020 3 4 21 启动放疗 化疗的时机 更早使用TMZ获益 Stupp方案基础上术后早期使用TMZ 来自中国的II期多中心研究 2020 3 4 22 术后早期使用TMZ 2020 3 4 23 2020 3 4 24 术后早期使用提高OS 2020 3 4 25 GroupA Stupp方案GropeB Stupp方案 术后早期使用TMZ 总生存率 术后早期加用TMZ的不良事件发生率与Stupp方案相似 2020 3 4 26 结论 Stupp方案基础上术后早期使用TMZ显著提高GBM患者的总生存率 不增加不良反应发生率 2020 3 4 27 一项基于加州大学旧金山分校的研究分析 接受TMZ化疗的新诊断GBM患者启动放疗时机的影响 放疗时机研究 2020 3 4 28 29 术后放疗等待时间与生存期的关系 人群 GBM 年龄60岁 KPS 70 全切 放疗剂量60Gy IrwinC etal JNeurooncol 2007Dec 85 3 339 343 研究介绍 研究方法 纳入2004年到2010年间207例成人幕上的GBM患者 均接受放疗和TMZ化疗 Cox风险模型被用来评估不同的放疗时机与OS PFS的相关性手术和放疗之间的平均间隔时间为29 5天 7 89天 2020 3 4 30 适当延迟放疗 30 34天 显著改善生存 2020 3 4 31 手术 放疗时间间隔 30 34天 vs 29天 OS 降低死亡风险42 降低复发风险45 PFS HR 0 58 P 0 02 HR 0 55 P 0 001 而更长时间的延迟较早期放疗则无显著获益 2020 3 4 32 手术 放疗时间间隔 34天 vs 29天 OS 降低死亡风险11 降低复发风险24 PFS HR 0 89 P 0 54 HR 0 76 P 0 14 适当的延迟启动放疗时机 30 34天 可现实改善GBM患者生存 RadiationTooEarlyMayBeDetrimental 术后的乏氧和水肿可能降低术区的放射敏感性 术后肿瘤腔的缩小在4周内持续发生 术后早期的放疗可能包含了较大的放疗范围 放射损伤可能较大 动物实验表明 放疗启动较早能导致较高的脑损伤发生率 2020 3 4 33 2020 3 4 34 延长辅助化疗的临床获益 来自单中心连续接诊的100例GBM患者的临床经验 关于延长标准Stupp方案中TMZ辅助化疗周期的建议 延长化疗周期研究 ManuelaCaroli M Minichiello A DiCristofori G Lanfranchi G Bertani G Carrabba P Rampini 2020 3 4 35 研究设计 患者数 100例入选标准组织学证实为新诊断的GBM患者接受手术或活检治疗接受TMZ同步放化疗和辅助化疗未完成预定周期的患者排除在外治疗方案所有患者确诊后接受手术或活检治疗 后给予TMZ同步放化疗 具体同标准Stupp方案 后续的辅助化疗阶段 第1 5天 150mg m2 天 第6 10天 75mg m2 天 每28天一个周期 共计12个周期 2020 3 4 36 患者特征 男性60例 女性40例中位年龄为61岁中位KPS 70 40 100 92例接受了手术治疗 其中全切为57例 部分切除为35例 8例接受活检最终有95例患者数据纳入分析 其中63例为MGMT启动子甲基化患者 32例为MGMT启动子未甲基化患者 2020 3 4 37 延长TMZ辅助化疗周期可延缓疾病进展 2020 3 4 38 n 63 n 32 Stupp 中位PFS 6 9m 中位生存 14 6m 延长TMZ辅助化疗周期可提高患者生存获益 2020 3 4 39 延长TMZ辅助化疗周期 可以改善GBM患者的TTP和OSMGMT状态 延长使用TMZ辅助治疗的长期结果随访 SV3Study ClinOncol RCollRadiol 2015Aug 27 8 486 7 2020 3 4 40 研究结果 55例患者纳入研究 中位的诊断年龄为60岁 中位辅助化疗周期数目为10 7 32 PS状态0 1占81 1 中位PFS13m 中位OS18 5m 其中77 4 不得不停止延长的TMZ辅助治疗 其中主要原因为肿瘤进展 62 3 39 6 接受大于2周期的减量化疗由于血小板减少 本研究支持对于治疗有效的患者 持续的 超过6周期的TMZ辅助化疗 2020 3 4 41 延长辅助治疗的思考 类似于其他转移性肿瘤维持治疗的概念 我们认为GBM是切除不干净的 采用最有效的药物持续治疗 最大化抗肿瘤活性理想的持续治疗药物 高效 低毒 患者耐受性好 患者依从性好尤其是对于MGMT甲基化者 治疗有效者 TMZ长程治疗更可能获益 2020 3 4 42 2020 3 4 43 MGMT未甲基化者治疗 研究背景 甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶 MGMT 是DNA修复的关键性酶 它的活性形成了对烷化剂治疗的耐药 MGMT启动子的甲基化可以使之表观基因型静化而对化疗敏感 但是大约55 65 新诊断的恶性胶质瘤没有被甲基转移酶甲基化 2020 3 4 44 2020 3 4 45 研究介绍 研究背景 TMZ改善了GBM患者的生存 但是其中MGMT未甲基化患者却没有得到明显获益 这类患者在GBM比例中高达59 2020 3 4 46 FromdatabaseofChibaCancerCenter 高剂量放疗和替莫唑胺对MGMT未甲基化恶性胶质瘤原发病灶控制的协同效应T Iuchi R Hara K Hatano S Yokoi M Itami S Hirono Y Hasegawa T Sakaida TMZrelated 48 群体化的增加照射剂量并不获益 多数研究表明 常规放疗总剂量大于60Gy 尚未显现益处 ChanJL etal JClinOncol2002 20 1635 1642 Chan等采用IMRT推量至70 90Gy 未见获益 研究设计 2020 3 4 49 研究终点 原发病灶进展时间 N 77 患者特征 2020 3 4 50 有2例没有数据 原因是术后72h内没有进行MRI复查 C组中切除程度 95 的比例只有4 8 低于其余各组T组 51 9 H组 47 1 和HT组 65 0 除此之外 其他的基线特征相当 研究结果TMZ化疗联合高剂量放疗组PFS显著提高 2020 3 4 51 不同治疗组的原发病灶进展时间 常规放疗 C组 中加入TMZ化疗 T组 并没有改善肿瘤的控制 RR 1 5 P 0 279 单独高剂量放疗组 H组 与C组比较同样没有显示改善肿瘤控制 RR 1 4 P 0 355 然而 当高剂量放疗中加入TMZ化疗 HT组 时 有明显获益 RR 4 6 P 0 0001 HT组的PFS与T组 RR 3 2 P 0 0009 和H组 RR 3 1 P 0 005 比较有显著提高 研究结果 单因素分析TMZ化疗联合高剂量放疗是预后的独立预测因子 2020 3 4 52 结论 在MGMT未甲基化恶性胶质瘤患者中 高剂量放疗可以使肿瘤细胞对TMZ敏感 而不是常规放疗 对于这一抗化疗药的GBM群体而言 高剂量放疗和TMZ化疗的协同效应是一种新的选择 病情可能得到更好的控制 2020 3 4 53 MGMT未甲基化的人群RandomizedmulticenterGLARIUStrialBev IRI RTvsTMZ RT 2020 3 4 54 GLARIUStrial 2020 3 4 55 182名新诊断的 MGMT未甲基化GBM随机2 1分组 贝伐单抗 伊立替康 替莫唑胺 60Gy 30fRT 贝伐单抗10mg kg和伊立替康125mg mq2w相同剂量贝伐单抗维持 标准Stupp方案 研究终点 主要终点 随机后6个月PFS PFS 6 根据McDonald标准评估研究期望得到PFS从替莫唑胺组的40 提高到贝伐珠单抗 伊立替康组的65 次要终点 PFS OS 激素使用 毒性二线治疗PFS 生活质量 2020 3 4 56 GLARIUS 基线特征 2020 3 4 57 HerringerU etal 2013ASCOAbstractLBA2000 GLARIUS PFS 2020 3 4 58 HerringerU etal 2013ASCOAbstractLBA2000 GLARI