Wnt(Wg)信号通路.doc

Wnt/Wg信号通路简介【1】主要功能 参与发育过程中的细胞分化。Wnt/Wg是重要的morphogen(形态生成素)，它可以借Ca信号通过引发细胞极性通路发挥作用，也可以通过调节Armadillo的稳定性来（常规地）发挥作用。1.在果蝇的胚胎发育过程中，engrailed(en)和Wg作为体节极性基因发挥功能。 Wg和en受pair-rule基因调控激活。en在even-skipped（Eve）或Fushi tarazu（Ftz）蛋白含量较高的细胞中表达，同时受到Odd-skipped, Runt,或Sloppy-paired的抑制。Wg在两者（Eve & Ftz）均不表达（表达sloppy-paired基因）的细胞中表达。 Wg蛋白表达后扩散到周围细胞，在表达en的细胞中，Wg和Ftz/Lrp6结合，经Wg信号通路激活en的表达。en蛋白激活en自身及hh基因的表达，hh扩散到周围细胞，和Patch受体结合，增强Wg基因的表达。正反馈 hh/wg的相互作用，确定了denticle表达的边界。若Wg/Hh信号通路受到影响，则denticle会布满整个体节。Hedgehog，Porcupine，Armadillo因此得名。2.在果蝇翅成虫盘的发育过程中，Wg是翅膀背负轴的组织者，以及决定翅缘毛的形成。 Wg在DV界限处被激活的Notch信号诱导，作为远程信号蛋白向外扩散，浓度随距离增大而递减。Wg高浓度区域激活转录因子senseless表达，senseless再进一步参与翅缘刚毛的发育。中等以上浓度的Wg诱导Distalless的表达，而较低浓度的Wg即可促使Vg的表达。 3.以两栖动物为例，-catenin作为背部组织者发挥作用。 -catenin最初分布于整个卵母细胞中。GSK3也分布于整个卵母细胞中。而Dsh和GBP（GSK3 binding protein）则分布于细胞植物极的胞浆皮质区。 受精之后，发生Cortical rotation,Dsh和GBP被移到精子进入处的对面，阻止了GSK3的功能，稳定-catenin的表达，激活背部化决定基因（dorsalizing genes）如goosecoid。4.除此之外，Wnt途径在动脉硬化症的发生以及发展过程中具有重要的作用 Wnt信号通路与癌症可能相关。比如Wg信号成员APC是 抑癌基因。【2】Wnt/wg信号通路的成员Porcupine 功能：使Wnt/Wg蛋白受到脂类的修饰。 类别：酰基转移酶 acyltransferaseWls，Wntless，Evi 功能：参与wg的分泌 wg的糖基化？ 类别：跨膜蛋白the Retromer complex功能：参与Wls的回收 -分泌细胞-细胞间隔-Wnt/wg 功能：morphogen(形态生成素) 类别：分泌型糖蛋白。sFRP and WIF1 功能：和Wg结合，阻碍其和受体结合。Dally and Kny/Glypican 功能：可能促进Wg的分布,协助Wg的运输 类别：蛋白聚糖 ProteoglycansNotum（Wingful）功能：切割Wg带的脂链（存疑），阻止Wg和Frz结合。负反馈调节Wg类别：酶。SOST/WISE, CTGF/Cyr61 功能：和LRP6（CTGF也可能和Frz）结合，阻碍Wnt-Fz-LRP5/6受体复合体的形成。DKK 功能：结合LRP5/6，在KRM受体的共同作用下，阻碍LRP5/6的功能。Rspo和Norrin 功能：结合LRP5/6 and/or Frz，激活Wnt/-catenin信号通路。-细胞间隔-受体细胞-frizzled，Frz 功能：Wg受体。 类别：7次跨膜蛋白，结构类似于G蛋白偶联型受体，Frz胞外N端具有富含半胱氨酸的结构域（cysteine rich domain，CRD），能与Wnt结合。Arrow，LRP5/6（mammals） 功能：co-receptor。与Frz一起活化Dsh。（具体未知） 类别：低密度脂蛋白受体相关蛋白（LDL-receptor-related protein）MESD 功能：参与LRP5/6的折叠与运输 类别：the ER proteinShisa 功能：阻碍Fz蛋白的折叠与运输 类别：the ER proteinDishevelled，Dsh，Dvl 功能：磷酸化后激活(激酶未知)，切断-catenin的降解途径，从而使-catenin在细胞质中积累，并进入细胞核。和JNK信号通路Rho蛋白存在联系。(-catenin的降解复合体:APC、Axin、GSK-3、CK1) APC-adenomatous polyposis coli gene product 功能：增强降解复合体与-catenin的亲和力。 抑癌基因，其突变引起良性肿瘤结肠腺瘤样息肉（adenomatous polyposis coli）Axin 功能：将APC、GSK-3、-catenin、CK1结合在一起。 与Dishevelled、PP2A（protein phosphatase 2A）等成分结合，其中Dsh与Axin结合能使降解复合体解体。PP2A可能引起Axin去磷酸化，而使降解复合体解体。 PP2A至少由催化亚基和调节亚基两部分构成，其调节亚基仍算作是抑癌基因。 类别：支架蛋白，具有多个与其它蛋白作用的位点Shaggy，GSK-3（vertebrates） 功能：没有Wnt信号时，GSK-3能将磷酸基团加到-catenin氨基端的丝氨酸/苏氨酸残基上，磷酸化的-catenin再结合到-TRCP蛋白上，受泛素的共价修饰，被蛋白酶体（proteasome）降解。 -catenin中被GSK3磷酸化的氨基酸序列称为破坏盒（destruction box），此序列发生变异可能引起某些癌症。 类别：蛋白激酶(serine threonine kinase)CK1 功能：将-catenin的Ser45磷酸化，随后GSK-3将-catenin的Thr41、Ser37、Ser33磷酸化。 类别：酪蛋白激酶（casein kinase 1）WTX 功能：抑癌基因，可能也存在于降解复合体中。MACF1 功能：协助Axin移位。参与激活Wg信号通路。-catenin/Armadillo 功能：游离的-catenin可进入细胞核，作为转录因子调节基因表达。 在细胞连接处它与钙粘素相互作用，参与形成粘合带。 类别：转录因子-Trcp（-transducin repeats containing proteins） 功能：识别磷酸化的，并将之泛素化然后通过蛋白酶体降解。 类别：Fbox蛋白家族的成员，是SCF（SkplCullinlFbox）型泛素连接酶E3的关键组分-细胞质中-细胞核内-Pangolin，TCF/LEF T细胞因子（T cell factor / lymphoid enhancer factor，TCF/LEF） 功能:具有双向调节功能的转录因子，它与Groucho结合抑制基因转录，而与结合-catenin则促进基因转录。 类别：转录因子legless (lgs), pygopus (pygo) and hyrax(hyx). 功能：协助Pan的功能。 Lgs recruits Pygo to the Pan/TCF/LEF complex and together with Hyx and other factors they assist b-catenin in the activation of Wg target genesGroucho 功能：co-repressor in segmentation, neurogenesis and sex determination in Drosophila 类别：CtBP, and HDACs 功能：和Groucho共同作用。组成TCF、Gro、CtBP、HDACs复合体，抑制基因转录。RanBP3 and APC 功能：将核内的-catenin运出核外。 CBY or ICAT 功能：结合-catenin，以防其继续和TCF/LEF结合。【3】成员之间的关系 signaling cascade概述：WntFrzDsh-catenin的降解复合体解散-catenin积累，进入细胞核TCF/LEF基因转录（如c-myc、cyclinD1）【4】主要调控手段生理状态下：病理状态下：1.结肠腺瘤样息肉中，APC的表达量下调，-catenin不能正常降解，造成Wg通路过度激活。【5】信号通路的下游 senseless Dll【6】与其他信号通路之间的交联 一、Wg & Notch： 在果蝇翅膀的发育过程中，两者的功能迭代进行。 1.两者协同在翅原基的形成过程中发挥作用。 2.在未来的翅缘区域，Notch信号通路激活Wg的表达。 3.在Wg表达区域的两侧，Wg激活Delta和Serrate两个Notch配体的表达，通过正反馈维持Wg和Notch浓度。 二、Wg和Hedgehog：在胚胎发育过程中，两者共同决定体节的位置。 三、Wg和JNK，非经典的Wnt信号途径（平面细胞极性途径）【7】发现历史 The first wg null allele was isolated in 1980 as a segment polarity gene influencing embryonic patterning, in the famous screen for embryonic lethal mutations in Drosophila conducted by Nusslein-Volhard and Wieschaus 1982，the mouse Int-1 gene was described, as a locus activated by the integration of MMTV proviral DNA in virally induced mammary tumors。Int-1 was later found to encode a homolog of Wg。 In the 1990s Wnt/Wg signaling was first associated with human disease: the adenomatous polyposis coli (APC) tumor suppressor gene was isolated, which plays a key role in hereditary and spontaneouscolorectal cancer, and a few years later APC became directly linked to Wnt/Wg signaling。ps:参考资料1.百度百科 /v8558323.htm2.snap shot about Wnt/Wg signaling/pb/assets/raw/journals/research/snapshots/PIIS0092867407015395.pdf3.Jenny F H, Basler K. Powerful Drosophila sc