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蛋白质的结构与功能 1 患者 女性 16岁 因发热 间歇性上下肢关节疼痛3个月就诊 体格检查 体温38 5 贫血貌 轻度黄疸 肝脾略肿大 实验室检查 血红蛋白80g L 血细胞比容9 5 红细胞总数3 1014 L 白细胞总数6 109 L 白细胞分类正常 网织红细胞计数0 12 血清铁21 mol L 此亚硫酸氢钠试验阳性 Hb电泳产生一条带 所带正电荷较正常HbA多 与HbS同一部位 红细胞形态 镰型 患者呈现明显的贫血症状 红细胞缺乏 严重感染及重要器官损伤 诊断 镰刀状红细胞贫血 案例一 2 镰刀状红细胞贫血 sicklecellanemia HbA 正常血红蛋白HbS 患者血红蛋白HbS与HbA的一级结构有何不同 镰刀状红细胞贫血患者血红蛋白中有一个氨基酸残基发生了改变 HbA 链的第六位为谷氨酸 而HbS的 链的第六位是缬氨酸 谷氨酸的亲水侧链被缬氨酸的非极性疏水侧链所取代 3 该一级结构异常的根本原因是什么 其根本原因是基因突变 4 该一级结构变化对其高级结构和功能以及红细胞的形态有何影响 该结构变化使脱氧HbS进行线性缔合 导致氧结合能力过低 使得整个红细胞扭成镰刀状 导致镰刀状红细胞贫血 这种由蛋白质分子发生变异所导致的疾病 称为 分子病 5 6 7 一级结构 primarystructure 概念 蛋白质多肽链中氨基酸残基的排列顺序 即氨基酸序列 aminoacidsequence 这种顺序由DNA中基因的碱基序列所决定 一级结构是蛋白质空间构象和特异生物学功能的基础 8 so 蛋白质一级结构的改变能否引起蛋白质功能或活性的提高呢 9 科学家为提高玉米中赖氨酸含量 计划将天冬氨酸激酶的第352位的苏氨酸变成异亮氨酸 将中104位的氨基酸由天冬氨酸变成异亮氨酸 就可以使玉米叶片和种子中的游离赖氨酸含量分别提高5倍和2倍 10 患者 男性 42岁 因进行性痴呆 间歇性肌阵挛发作半年入院 体格检查 反应迟钝 言语较少 理解力差 计算力下降 腱反射亢进 肌力量3级 水平眼震 闭目难立征阳性 实验室检查 脑脊液 CSF 蛋白0 6g L 脑电图示弥漫性异常 头颅磁共振 MRI 提示脑萎缩 入院后经氯硝西絆 氯硝安定 巴氯芬治疗 肌阵挛有所减轻 但痴呆症状无明显好转 且语言障碍加剧 1个月后患者出现昏迷 半年后死亡 经家属同意对死者进行尸检 行脑组织切片后 发现空泡 淀粉样斑块 胶质细胞增生 神经细胞丢失 免疫组织化学染色检查PrPsc阳性 确诊为克雅氏病 Creutzfeld Jakobdisease CJD 案例二 11 12 克雅氏病患者脑组织细胞中朊蛋白结构发生了什么样的改变 对其功能有什么影响 1 克雅氏病患者脑组织细胞中朊蛋白结构由生理性PrPc转换为病理性PrPsc 2 PrPc的 螺旋重新折叠成仅含 折叠的PrPsc结构 PrPsc水溶性差 对热稳定 对蛋白酶不敏感 使得肽链容易聚集形成不溶性淀粉样纤维沉淀而致病 13 蛋白质构象病 由于相应蛋白质发生有害折叠 不能折叠或者错误折叠导致的蛋白质错误定位引起的疾病 14 蛋白质一级结构 高级结构和功能之间的关系 一级结构仅仅强调其氨基酸的序列 但是蛋白质仅仅有正确的一级结构并不能发挥正常功能 而需要在一级结构基础上折叠出正确的高级结构才能发挥作用 例如案例二中的患者 其体内的PrPsc和PrPc互为构象异构 两者之间没有任何一级的差异 但是由于其空间构象的改变导致克雅氏病 15 有正确的高级结构必然有正确的一级结构 但有正确的一级结构未必有正确的高级结构 16 蛋白质要正确地执行其功能 必须有正确的一级结构和高级结构 一级结构也是高级结构和功能的基础 如案例一