糖尿病治疗的新共识

,南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院内分泌科中德合作糖尿病强化治疗中心刘 超,糖尿病防治新理念,金陵糖尿病内分泌网Http:/,2型糖尿病高血糖处理的新共识,惊人的数字,美国糖尿病患者人数居世界第三，有六万糖尿病患者没有得到诊断，四十万没有合适的医疗保障，每21秒就有一名新发糖尿病获得确诊，每年二十二万五千人死于糖尿病。每年糖尿病花费达到797亿美元，占美国全国医疗花费的12%！,2007-ADA,笑不出来的感觉,中国的拥有糖尿病人数第二的国家，患者人数至少已经达到四千万，还有高于这个数字的糖尿病前期的人群，在未来的几十年，我国的糖尿病患者数将会翻倍。现在，我国每天有3000-4000个新发的糖尿病患者（每21-28秒一个），糖尿病花费188亿人民币！,（n=3,513）,80% 的冠心病患者合并高血糖,中国高血压患者高发高血糖,卒中患者高发高血糖,Matz K. Diabetes Care. 2006 Apr;29(4):792-7.,奥地利238例住院患者研究,各科住院患者均高发高血糖,翁建平.中华医学杂志. 2006 12:815-818.,广东省十所大学附属医院住院患者（包括内、外、妇、神经、中医、皮肤眼、耳鼻喉、口腔、康复科）,血糖控制带来的益处,张梅, 刘超.血糖控制对防治糖尿病及其并发症的临床研究.循证医学，2006；6（3）：170-175,严格控制血糖的临床益处,YEARS,JAMA 1996; 276:1409,早期干预，终身受益,代谢记忆效应,metabolic memorymetabolic imprinting,明确目标,糖尿病治疗达标的概念,糖代谢相关指标血糖糖化血红蛋白糖化血浆白蛋白2 . 并发症相关指标急性并发症慢性并发症3. 合并症相关指标 1）六高 2）肝胆 3）感染,瞄准点,拉直线,摆平面,正常血糖的概念,Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999;Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998;Genuth S ,et al. Diabetes Care. 2003;26(11):3160-7.,FPG (mmol/L),OGTT 2小时血糖 (mmol/L),7.0,7.8,5.6,糖尿病,空腹血糖受损IFG,糖耐量低减IGT,IGT+IFG,血糖正常,11.1,一个中心,多个基本点,糖尿病治疗ABC,bc AspirinAlcohol,A,唐伟, 孙敏, 刘超. 糖尿病高凝状态的发生机制及治疗进展.国外医学（内分泌学分册）；2004：2,贾悦，孙敏，刘超. 强化控制代谢状态对糖尿病视网膜病变的影响. 中国临床康复，2004；8（21）：4338-4340,徐瑜，刘超. 饮酒与糖尿病及其心血管并发症.国际内分泌代谢杂志2006 ,2 6 : S7 0-S 72,Blood PressureBody weight,唐伟，蒋琳，刘超. 糖尿病高血压的发生机制及大型临床研究.江苏医药. 2003；29(12)：149-152,CholesterolCigarette,C,袁庆新, 袁翠萍, 刘超, 等. 糖尿病患者血脂异常的临床分析.南京医科大学学报，2003；23（3）：277-279,袁庆新，刘超. 糖尿病患者调脂治疗的临床研究及其意义.实用临床医药杂志，2004；8（4）：30-35,寻找方法,正确开动糖尿病治疗的五驾马车,饮食,运动,药物,监测,教育,三张处方,饮食处方运动处方药物处方,密切关注糖尿病治疗的三个火箭,器官移植/细胞治疗 基因治疗 胰岛再生治疗,往事不堪回首?,HbA1C 达标比血脂、血压的控制更难,Gaede P, et al. N Engl J Med 2003; 348:383393.,0,10,20,30,40,50,60,70,80,患者达标率 (%),HbA1C 6.5%,总胆固醇 175 mg/dL,甘油三酯 150 mg/dL,收缩压 130 mmHg,舒张压7.5% (38.6%),6.5% (11.5%),中国30家医院2003年HbA1c,中国糖尿病患者血糖控制现状不容乐观,瑞金医院门诊病人HbA1c,N=1000；2006年,江苏省人民医院糖尿病患者代谢控制达标状况,%,中国冠心病合并糖尿病患者血糖控制不理想,Da-Yi Hu. European Heart Journal (2006) 27, 25732579.,血糖控制不理想患者,束手无策？,Declaration of Helsinki,It is the duty of the physicians to promote and safeguard the health of the peopleThe physicians knowledge and conscience are dedicated to the fulfillment of this duty,高血糖的控制目标的再认识,HbAlc7%作为T2DM患者的血糖总体控制目标HbAlc7%即应开始治疗或调整治疗策略在没有明显低血糖的情况下，使HbAlc尽可能接近正常范围(6%)，至少应7%国际糖尿病联盟欧洲联合体(EU-IDF)设定的HbAlc目标是8.5%)，推荐使用降糖作用明显且迅速的药物或尽可能早期联合药物治疗当血糖水平较低而接近目标水平时(如HbAlc7.5%)，可使用较弱的降糖药物或起效缓慢的降糖药物个体化须联合应用多种药物,2006ADA /EASD专家共识,充足的信息可供参考，推荐了选择的顺序及如何联合治疗血糖控制目标选择降糖药物的原则降糖效力药物降糖外的作用特定治疗的评价和比较 生活方式干预 药物治疗如何开始和调整治疗特殊的联合治疗的合理性特殊的考虑和特殊的病人,Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al. Diabetes care, 2006; 29(8):1963-1972； Heine RJ，Diamant M，Mbanya JC, et al. BMJ, 2006,333:1200-1204.,HbA1c 7%,高血糖的控制目标?,既往或其他指南的血糖控制目标,血糖控制的最适合目标,血糖控制的最适合目标，包括每天的血糖和HbA1c，并没有系统的研究The most appropriate target levels for blood glucose, on a day-to-day basis, and A1C, as an index of chronic glycemia, have not been systematically studied.,Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al. Diabetes care, 2006; 29(8):1963-1972； Heine RJ，Diamant M，Mbanya JC, et al. BMJ, 2006,333:1200-1204.,ADA: Standards of medical care in diabetes2006,最新的ADA关于2006糖尿病标准治疗，根据实用性和有效降低远期并发症的目的，建议：“大体”血糖控制目标为HbA1c 7%，对“个别病人”，在没有低血糖的情况下，要尽可能使HbA1c接近正常(6%),Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al. Diabetes care, 2006; 29(8):1963-1972； Heine RJ，Diamant M，Mbanya JC, et al. BMJ, 2006,333:1200-1204.,武晓泓，刘超. 中国实用内科杂志，2007，27（15）：1174.,2006ADA /EASD专家共识HbA1c 7% ？,将HbA1c7%作为开始和改变治疗的界限而将HbA1c水平尽可能地接近非糖尿病范围为目标至少，需要将HbA1C降低到7%,Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al. Diabetes care, 2006; 29(8):1963-1972； Heine RJ，Diamant M，Mbanya JC, et al. BMJ, 2006,333:1200-1204.,起始治疗,第二步,第三步,第一步,生活方式干预+二甲双胍,胰岛素强化+二甲双胍+/-格列酮类,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,加基础胰岛素最有效,加基础胰岛素或胰岛素强化,二甲双胍与生活方式干预一起作为起始治疗,Why 起始就加用口服药物（二甲双胍）Not 观察生活方式干预的作用,生活方式干预的作用,增加糖尿病发生危险的环境因素主要为导致肥胖的营养过剩及久坐不动的生活方式成功的生活方式干预与以下因素有关开始干预时的空腹血糖水平体重的减轻程度,Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al. Diabetes care, 2006; 29(8):1963-1972； Heine RJ，Diamant M，Mbanya JC, et al. BMJ, 2006,333:1200-1204.,减重,减重始终可以改善血糖控制减重和运动也改善了CVD危险因素，如血压和脂质异常以促进减重和增加活动为主要内容的生活方式干预，应该始终是糖尿病管理的一部分,Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al. Diabetes care, 2006; 29(8):1963-1972； Heine RJ，Diamant M，Mbanya JC, et al. BMJ, 2006,333:1200-1204.,生活方式干预不能长期有效地控制血糖,体重的重新增加限制了生活方式干预长期有效地控制血糖生活方式干预，除了长期坚持存在困难外，也会带来一些不良作用细胞功能随着2型糖尿病的进展而进行性衰退，大多数病人需要增加药物治疗,Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al. Diabetes care, 2006; 29(8):1963-1972； Heine RJ，Diamant M，Mbanya JC, et al. BMJ, 2006,333:1200-1204.,膳食和行为干预对减重没有长期作用,干预,1,2,3,4,5,干预之后的年数,体重变化(kg),5,0,-5,10,15,20,Wadden TA. Ann Intern Med 1993; 119: 688-93 with permission,极低热能膳食,膳食调节 + 行为治疗,极低热能膳食 + 行为治疗,推荐：口服药物（二甲双胍）与生活方式干预一起作为起始治疗,ADA/EASD专家组已经认识到生活方式干预不能长期有效地控制血糖生活方式干预没有使体重减轻，或出现减重后体重再次增加2型糖尿病是个进展性的疾病，细胞功能在进行性衰退,Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al. Diabetes care, 2006; 29(8):1963-1972； Heine RJ，Diamant M，Mbanya JC, et al. BMJ, 2006,333:1200-1204.,高血糖起始治疗及全程治疗采用的口服药物,Why 二甲双胍 Not,磺脲类格列耐类噻唑脘二酮类（TZDs）-糖苷酶抑制剂,2006ADA /EASD共识选择降糖药物的原则,充分考虑药物本身的特点，包括降糖效力安全性、副作用、耐受性、依从性病人负担、费用降糖外的作用控制心血管病危险因素预防心血管并发症,Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al. Diabetes care, 2006; 29(8):1963-1972； Heine RJ，Diamant M，Mbanya JC, et al. BMJ, 2006,333:1200-1204.,单个干预措施的降糖效力,Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al. Diabetes care, 2006; 29(8):1963-1972； Heine RJ，Diamant M，Mbanya JC, et al. BMJ, 2006,333:1200-1204.,单个干预措施的优缺点,Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al. Diabetes care, 2006; 29(8):1963-1972； Heine RJ，Diamant M，Mbanya JC, et al. BMJ, 2006,333:1200-1204.,二甲双胍的安全性和耐受性,单药治疗不会导致低血糖的发生总体耐受性良好，最常见的不良反应是胃肠道副作用乳酸酸中毒非常罕见（1/100000）,Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al. Diabetes care, 2006; 29(8):1963-1972； Heine RJ，Diamant M，Mbanya JC, et al. BMJ, 2006,333:1200-1204.,二甲双胍的乳酸酸中毒非常罕见,Holstein and Stumvoll, Diabetologia 2005,194项研究荟萃分析,Pooled data from 194 studies showed no cases of lactic acidosis in over 35,000 patient years of metformin use Conclusion: There is no evidence to date that metformin therapy is associated with an increased risk of lacticacidosis or with increased levels of lactate compared with other antihyperglycemic treatments if the drugs are prescribed under study conditions, taking into account contraindications,Risk of Fatal and Nonfatal Lactic Acidosis With Metformin Use in Type 2 Diabetes MellitusShelley RS, MD; Elizabeth G, MD; Gary AR, MD et al,Arch Int Med 2003; 163: 2594-2602,“无证据证明二甲双胍与提高乳酸酸中毒的风险相关”,Cochrane权威综述2006年荟萃分析,Authors Conclusions There is no evidence from prospective comparative trails or from observational cohort studies that metformin is associated with an increased risk of lactic acidosis, or with increased levels of lactate, compared to other anti-hyperglycemic treatments if prescribed under the study conditions,Review：Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis withMetformin use in type 2 diabetes mellitusS Salpeter, E Greyber, G Pastemak, E Salpeter,Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Issue 3,“无证据证明二甲双胍与提高乳酸酸中毒的风险相关”,二甲双胍的价格便宜,二甲双胍是唯一一个在全球范围内都可以轻易获得的双胍类药物基于费用的考虑，普通的二甲双胍是治疗的第一选择在一些国家可获得长效二甲双胍，每天只需服用一次,Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al. Diabetes care, 2006; 29(8):1963-1972； Heine RJ，Diamant M，Mbanya JC, et al. BMJ, 2006,333:1200-1204.,对药物降糖外作用的要求,控制心血管病危险因素高血压脂代谢紊乱体重指数胰岛素抵抗胰岛素分泌能力预防心血管并发症,Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al. Diabetes care, 2006; 29(8):1963-1972； Heine RJ，Diamant M，Mbanya JC, et al. BMJ, 2006,333:1200-1204.,Cochrane：二甲双胍有效改善舒张压,Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966,荟萃分析二甲双胍能全面调节血脂,Wulffele MG et al. J Intern Med 2004;256:1-14,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. Lancet 1998;352:854-865.,UKPDS34：唯有二甲双胍能控制体重,二甲双胍改善胰岛素敏感性，有效控制血糖,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. Lancet 1998;352:854-65.,Inhibition of dipeptidyl peptidase-IV activity by metformin,Green BD, Irwin N, Duffy NA. Eur J Pharmacol,2006; 547:192199,UKPDS 34:二甲双胍-唯一充分证据证明具有大血管保护作用,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, Lancet, 1998,UKPDS最令人鼓舞的发现二甲双胍使超重患者与糖尿病相关的并发症和终点事件降低,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. Lancet 1998;352:854-65.,PRESTO：二甲双胍组无临床终点事件的比例显著为高,a 血运重建、心肌梗死或死亡,Kao et al. Am J Cardiol 2004; 93: 1347-50.,DIGAMI 2：二甲双胍显著降低非致死性心梗和卒中风险,Diabetic Medicine, 2006；23 (Suppl. 4), abrat P1505.,N=1181例,高血糖起始治疗及全程治疗采用的口服药物,Why 二甲双胍 Not,磺脲类格列耐类噻唑脘二酮类（TZDs）-糖苷酶抑制剂,磺脲类药物,通过刺激胰岛素分泌降低血糖，降糖效力与二甲双胍相似严重的副作用是低血糖严重的低血糖事件不常见，但在老年人中发生率增加严重的低血糖尽管很少见，但持续时间较长、可威胁生命新一代磺脲类低血糖的发生危险相对较低 使用磺脲类治疗后体重增加2Kg是很常见的， 体重的增加会对CVD危险发生不良影响UGDP试验指出磺脲类有可能提高CVD死亡风险,但UKPDS并未支持该论点,Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al. Diabetes care, 2006; 29(8):1963-1972； Heine RJ，Diamant M，Mbanya JC, et al. BMJ, 2006,333:1200-1204.,Percentage of B cell apoptosis induced by tolbutamide from Wistar rats,Efanova I, Zaitsev SV Zhivotovsky, et al J Bio Chem, 1998,273(50):33501-33507,Maedler K, Carr RD, Bosco D. J Clin Endocrinol Metab,2005;90:501-506,Glibenclamide induces -cell apoptosis in human islets,不同治疗药物对细胞功能的影响（ADOPT研究）,ADOPT: A Diabetes Outcome Progression Trial Rosiglitazone Slowed Loss of -cell Function*,P.05 vs MET and SU.,Annual Loss (%/yr),-6,-4,-2,0,RSG,SU,MET,2.0,3.1,6.1,Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355:2427-2443.,Based on mean values from a repeated measures model with log-transformed data beginning at 6 months.,*As estimated by Homeostasis Model Assessment (HOMA-B).,格列耐类药物,通过刺激胰岛素分泌发挥作用，结合在磺脲受体的不同位点，较磺脲类半衰期短，需多次服用瑞格列耐几乎具有与二甲双胍或磺脲类相似的降糖效力，那格列耐的作用较弱与磺脲类有相似的体重增加危险低血糖频率较磺脲类低,Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al. Diabetes care, 2006; 29(8):1963-1972； Heine RJ，Diamant M，Mbanya JC, et al. BMJ, 2006,333:1200-1204.,-糖苷酶抑制剂,降低远端小肠多糖的消化率，主要降低餐后血糖水平，降糖效力较二甲双胍或磺脲类低不导致体重减轻不导致低血糖常有腹胀等胃肠道症状，导致在临床试验中2545的脱落率在一项IGT人群的试验中观察到设想外的降低心血管事件的结果心血管方面的潜在益处仍须临床试验的证实价格昂贵,Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al. Diabetes care, 2006; 29(8):1963-1972； Heine RJ，Diamant M，Mbanya JC, et al. BMJ, 2006,333:1200-1204.,噻唑脘二酮类药物,PPAR调节剂，增加肌肉、脂肪、肝脏对内源性和外源性胰岛素的敏感性，关于降糖效力的研究较少最常见的副作用为体重增加和液体潴留皮下脂肪增加，有些研究发现腹部脂肪重新分布液体潴留通常表现为周围型水肿，可导致或加重心衰对血脂谱有好的作用，或无不良影响，其中吡格列酮比罗格列酮效果好PROactive研究发现吡格列酮对主要CVD终点没有影响,Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al. Diabetes care, 2006; 29(8):1963-1972； Heine RJ，Diamant M，Mbanya JC, et al. BMJ, 2006,333:1200-1204.,二甲双胍高血糖起始及全程治疗的宠儿,降糖效果确切除降糖外可以降低心血管危险因素和心血管长期临床事件不导致体重增加或导致轻微体重下降（这一点与其它降糖药物不同）单药不引起低血糖，副作用少，耐受性好价格便宜,Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al. Diabetes care, 2006; 29(8):1963-1972； Heine RJ，Diamant M，Mbanya JC, et al. BMJ, 2006,333:1200-1204.,ADA/EASD专家共识推荐一旦诊断DM，在没有特殊禁忌症的情况下，绝大多数患者在采用生活方式干预的同时使用二甲双胍治疗二甲双胍应在在12个月内调节到最大耐受剂量，如果持续存在症状性高血糖才考虑增加其它药物,Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al. Diabetes care, 2006; 29(8):1963-1972； Heine RJ，Diamant M，Mbanya JC, et al. BMJ, 2006,333:1200-1204.,二甲双胍高血糖起始及全程治疗的宠儿,在起始治疗基础上的增加用药,除了胰岛素、磺脲类和噻唑脘二酮类药物外，专家组并没有特别推荐药物格列耐类、-糖苷酶抑制剂不在推荐之列，是因为它们:降糖效力较弱临床数据较少价格昂贵但这些药物对某些病人还是合适的选择,Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al. Diabetes care, 2006; 29(8):1963-1972； Heine RJ，Diamant M，Mbanya JC, et al. BMJ, 2006,333:1200-1204.,Together, we can make a difference,联合用药的考虑,不同作用机制的药物联合具有更大的协同作用胰岛素联合二甲双胍或噻唑脘二酮类药物在降糖方面疗效特别突出，但胰岛素联合噻唑脘二酮类药物（欧盟未认可）须考虑液体潴留问题噻唑脘二酮类药物和二甲双胍联用也有相加作用,Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al. Diabetes care, 2006; 29(8):1963-1972； Heine RJ，Diamant M，Mbanya JC, et al. BMJ