从SU的药物结构到临床应用SACN.GLI

从SU的药物结构到临床应用,磺脲类是现今临床使用非常广泛的药物,一项调查中国口服降糖药物治疗2型糖尿病患者的现状与影响因素的研究，纳入9872例2型糖尿病门诊患者，所有患者此前曾接受口服降糖药物（单药或联合用药）至少3个月，收集其目前的糖尿病治疗方案与相关临床数据，并进行分析。,JiLetal.JDiabetes.2015Mar;7(2):166-73.,磺脲类药物的历史回顾,1942年,1966年,1995年,第一个口服降糖药甲苯磺丁脲上市，,第一个二代磺脲类，格列苯脲上市,法国医师Janbon观察到伤寒症患者在接受磺胺药治疗时出现低血糖反应,第三代磺脲类格列美脲用于临床,1966年以后，第二代磺脲类（格列苯脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特）,1955年,1956-1966年，第一代磺脲类（甲磺丁脲、氯磺丙脲）,赫斯特（赛诺菲前生）,亚莫利,甲磺丁脲,磺脉类药物应用专家共识 2004中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识 2012,格列苯脲,不同磺脲类的分子结构,磺酰基,Chen X, et al. Curr Med Chem.2012;19(21):3578-604.,磺酰基与葡萄糖代谢途径和胰岛素信号有关是很多酶的抑制剂，包括11-羟基类固醇脱氢酶1等，进而参与调节葡萄糖代谢激活胰岛素受体酪氨酸激酶，从而增加胰岛素敏感性。同时，作为蛋白质酪氨酸激酶1和DPP-4的抑制剂，恢复胰岛素信号通路,不同磺脲类的药代动力学特点,磺脉类药物应用专家共识 2004中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识 2012,磺脲类作用机制：阻断KATP通道,磺脲类,葡萄糖,KATP通道,代谢,胰岛素,分泌囊泡,膜去极化,Ca2+ 通道,Brady PA,Terzic A. J Am Coll Cardiol. 1998 Apr;31(5):950-6.,不同SU结合KATPSUR受体亚型的亲和力(IC50),IC50：指药物能抑制KATP通道的50%最大剂量。剂量愈小说明抑制作用愈大,邓尚平，中华糖尿病杂志2005年第13卷第3期,KATP通道受体结合位点,Ashcroft FM,Gribble FM. Diabetologia. 1999 Aug;42(8):903-19.,磺脲类基团，如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特,磺脲基团和苯氨酸基团，如格列苯脲、格列美脲,SUR1,SUR1,SUR2,SUR2,B,B,B,S,S,S,S,S,S,Kir6.2,Kir6.2,Kir6.2,Kir6.2,苯氨酸基团，如瑞格列奈和那格列奈,不同磺脲类和格列奈类的受体结合位点不同,去极化,细胞膜去极化,细胞内,细胞外,不同磺脲类的受体结合位点不同,Kramer W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 Suppl:S67-80.,亚莫利与磺酰脲受体65kDa亚单位结合，与传统磺脲类的结合位点（140kDa亚单位）不同，快速结合，迅速解离,格列美脲结合位点,格列苯脲结合位点,格列美脲与受体的特点：结合速度快，解离速度快,一项体外实验，采用Scatchard曲线分析3H磺脲类与体外培养的大鼠胰岛细胞的结合和解离速度，以明确亚莫利和格列苯脲与受体结合和解离动力学的不同,迅速解离、低血糖少,快速结合、快速起效,Muller G, Hartz D, Punter J, Biochim Biophys Acta 1994;1191(2):267-77.,格列美脲与受体的解离速度比 格列苯脲快8-9倍,格列美脲与受体的结合速度比 格列苯脲快2.5-3倍,体外实验证明：在一定葡萄糖浓度范围，格列美脲促胰岛素分泌呈血糖依赖性,0,1,2,3,100,10,1,0,2.5,5,10,20,格列美脲浓度(mol/L),在生理情况下，胰岛素分泌量随着葡萄糖的浓度增加而增加,当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着格列美脲浓度的增加而显著增加,格列美脲血糖依赖性促进胰岛素分泌,一项体外实验，研究格列美脲对人体胰岛细胞的作用，将分离的胰岛细胞放入不同浓度的格列美脲和葡萄糖中培养。在每一葡萄糖浓度下，评估0、 1、10、100 mol/L格列美脲对胰岛素分泌的影响，以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和格列美脲的反应。,Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41.,格列美脲同时促进第一相和第二相胰岛素分泌,Korytkowski M,et al. Diabetes Care. 2002;25:1607-11,一项评价格列美脲对2型糖尿病患者胰岛素敏感性及分泌作用的研究，入选了11例肥胖的2型糖尿病患者和7例正常人对照，在用格列美脲治疗(2-16mg/天)前、治疗中都进行了正常葡萄糖及高糖钳夹试验。,P=0.04,P=0.02,格列美脲：双重作用机制，改善胰岛素抵抗,格列美脲具有独特的增敏机制，改善胰岛素抵抗,格列美脲,Mller G, Geisen K.,et al. Horm Metab Res. 1996 Sep;28(9):469-87.Muller G,et al. Diabetes.1993;42:1852-67Mller G,et al. Diab Res. and Clin. Pract., 1995; 28: S115-37Mller G. Mol Med. 2000, 6(11):907-33.Mayer P,et al.Diabetes Obes Metab. 2011 Sep;13(9):791-9.,格列美脲改善胰岛素抵抗，节约内源性胰岛素,Mller G,et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995 Aug;28 Suppl:S115-37.,(较基线相比),对一组胰岛素抵抗模型KK-Ay小鼠(遗传性糖尿病、高血糖、高胰岛素血症小鼠)分别给予降糖强度相同的不同磺脲类药物：格列美脲、格列苯脲、格列齐特，8周。该小鼠存在高胰岛素血症，其他磺脲类药物治疗后，血浆胰岛素水平仍持续升高，但血糖未降。格列美脲治疗后，血浆胰岛素水平下降，血糖下降，说明其是通过改善胰岛素抵抗来实现的。,Meta分析：磺脲类单药治疗能有效降低HbA1c,Hirst JA, et al. Diabetologia. 2013 May;56(5):973-84,一项Meta分析纳入31项关于磺脲类药物疗效的RCT：与安慰剂相比，磺脲类单药应用显著降低HbA1c 1.51%,Meta分析：磺脲类联合其它OAD能有效降低HbA1c,Hirst JA, et al. Diabetologia. 2013 May;56(5):973-84,一项Meta分析纳入31项关于磺脲类药物疗效的RCT：与安慰剂相比，磺脲类添加另一种OAD显著降低HbA1c 1.62%,Meta分析：磺脲类联合胰岛素能有效降低HbA1c,Hirst JA, et al. Diabetologia. 2013 May;56(5):973-84,一项Meta分析纳入31项关于磺脲类药物疗效的RCT：与安慰剂联合胰岛素相比，磺脲类联合胰岛素显著降低HbA1c 0.46%,格列美脲不影响缺血预适应的分子机制,格列苯脲,基础状态,缺血预适应状态,磺脲作用,格列美脲,心肌细胞,基础状态下心肌细胞线粒体的KATP通道为关闭状态,缺血预适应状态下KATP通道开放,格列美脲不影响心肌细胞线粒体的KATP通道，不影响缺血预适应,格列本脲与心肌细胞的SUR2受体结合，关闭了线粒体上的KATP通道，影响了缺血预适应,Briscoe VJ,et al.Expert Opin Drug Metab Toxicol.2010 Feb;6(2):225-35.Davis SN.J Diabetes Complications. 2004 ;18(6):367-76.,在接受冠脉血管成形术的非糖尿病患者，格列美脲不影响心脏保护作用,* P0.05 vs 第1次扩张,一项前瞻性研究，纳入接受经皮冠状动脉血管成形术的非糖尿病者20例和糖尿病患者23例，评估长期服用格列苯脲或者格列美脲对心肌缺血的影响。非糖尿病患者分为：对照组（n=7），格列苯脲（n=6），格列美脲（n=7）。糖尿病患者分为：格列苯脲（n=6）、格列美脲（n=5）、格列苯脲+尼可地尔（n=6）、格列美脲+尼可地尔（n=6）。上图为不同磺脲类对接受冠脉血管成形术的非糖尿病患者的心脏保护作用的影响。,Lee TM,et al.J Clin Endocrinol Metab.2003 Feb;88(2):531-7.,接受冠脉血管成形术的糖尿病患者中，与格列苯脲相比，格列美脲明显减少对心脏组织的副反应,P0.05 vs 第1次扩张,# P4mg1.5年，评估格列美脲的疗效与安全性。,与基线相比：*P0.0001，*P0.05, #P0.005，P