2型糖尿病口服药物治疗

2型糖尿病的口服药物治疗,郑州大学第一附属医院内分泌科 翟 绍 忠,糖尿病的定义,糖尿病（DM）是以血糖增高为主要表现的内分泌-代谢性疾病，主要由于胰岛素的绝对不足或相对不足及/或胰岛素的利用障碍所引起的葡萄糖、蛋白质、脂肪以及水电解质代谢障碍。临床主要有1型和2型糖尿病，其中90%为2型糖尿病。,糖尿病诊断图解WHO Dept.of noncommunicable disease Surveillance. Geneva. 1999，,传遗背景,空腹血糖,75g葡萄糖负荷后2h血糖,7.8,6.1,7.0,11.1,mmol/L,mmol/L,NGT,IFG,IGT,DM,（静脉血浆）,胰岛素分泌缺陷,2型糖尿病,胰岛素抵抗,2型糖尿病发病的两大中心环节,胰岛素分泌,胰岛素作用,空腹高血糖,餐后高血糖,胰岛素抵抗,NGT IGT 2TDM,2型糖尿病的演变过程,大血管病变,微血管病变,遗传易感性+环境的诱导,正常人的胰岛素分泌特点,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,pmol/min,胰腺胰岛素分泌,由胰岛素抵抗经IGT发展到糖尿病的过程,胰岛素抵抗 糖代谢正常 大血管病变 高胰岛素血症 （细胞代偿）糖耐量异常 糖代谢失常 大血管病变 高胰岛素血症 细胞轻度缺陷糖尿病早期 糖代谢异常 加微血管病变 细胞缺陷 神经病变 糖尿病后期 糖代谢异常加重 微血管病变 细胞重度衰竭神经病变加重,Insulin resistance with normal -cells:Climbing the curve,Pathogenesis of type 2 diabetes:Falling off the curve,Bergman RN. Diabetes, 1989;38:1512-1527.,Treatment of type 2 diabetes:Getting back on the curve,Treatment of insulin resistance:Moving down the curve,Mitrakou A, et al. N Engl J Med. 1992: 326: 22-29,Insulin response at 2-hr,服糖后2小时血糖与2小时胰岛素浓度及30分钟胰岛素释放的关系,AIR低,AIR高,4年IGT累积发病率,0,10,20,30,40,AIR低,AIR高,4年dm累积发病率,Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001,AIR预示NGTIGTT2DM 风险,2型糖尿病胰岛素1相分泌丧失,胰岛素,正常人,IGT/糖尿病,时间,Adapted from Grodsky GM. Diabetes 1989;38:673678,1相分泌的生理意义,抑制肝葡萄糖产生直接作用于肝脏，抑制肝糖输出抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏抑制胰高糖素分泌减轻餐后血糖上升减轻后期的高胰岛素血症,Weyer Diabetes Care. 2001. 24:89-94Metabolism, 2000 . 49(7):896-905,Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381,1相分泌抑制肝糖生成,1相分泌减轻后期的高胰岛素血症,血糖变化,Bruce G et al. Diabetes 1988;37:736744,2型糖尿病B细胞缺陷,胰岛素分泌缺陷胰岛素脉冲式分泌的异常高频脉冲幅度减低，规律性减退次昼夜脉冲规律性减退葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变选择性丧失对葡萄糖的敏感性病程早期以1相分泌缺失为特征胰岛素原不能有效转换为胰岛素,International Textbook of Diabetes MellitusJohn Wiley & Sons, Inc,2型糖尿病脉冲幅度降低,正常人,2型糖尿病,糖尿病患者高频脉冲紊乱,Schmitz O, et al. Diabetes Metab. 2002;28 (6 Suppl.) : 4S14-4S20,正常人规律的高频胰岛素脉冲,糖尿病患者脉冲分泌紊乱,对葡萄糖刺激敏感性的选择性丧失,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,2型糖尿病,-健康对照,IRIU/ml,60,40,20,0,-60,10,0,5,分钟,精氨酸 2.5g,葡萄糖 20g,-60,10,0,5,胰岛素原增多,正常人分泌的胰岛素原占总胰岛素的比例 10 mmol/LHbA1c 9.5 %,应用指征,口 服 降 糖 药 物 失 效 -糖 尿 病 进 展 的 结 果,每 年 大 约 有 10% 的 2 型 糖 尿 病 患 者 出 现 继 发 失 效糖 尿 病 病 程 为 5 年 时 ， 50% 2 型 糖 尿 病 需 用 胰 岛 素糖 尿 病 病 程 为 15 年 时 ， 70% 2 型 糖 尿 病 需 用 胰 岛 素 -细 胞 功 能 衰 竭 后 ， 任 何 口 服 降 糖 药 物 均 无 法 维 持 血 糖 控 制,治疗展望GLP-1,促胰岛素释放，呈葡萄糖依赖性促胰岛素生物合成，增加储备增加胰岛细胞数量抑制胰高糖素抑制食欲延缓胃内容物排空,GLP-1对胰岛素分泌的作用,刺激胰岛素分泌增加胰岛素基础和脉冲分泌不引起高频脉冲节律紊乱,GLP-1增加T2DM胰岛素分泌,.Juhl et al. Diabetologia 2000,GLP-1在离体和动物实验中对B细胞胞数量的调节,新生B细胞,细胞死亡,胰岛B细胞,复制,NovoNordisk Lab,GLP-1 刺激胰腺导管细胞转化为新生B细胞,NovoNordisk Lab,GLP-1 刺激B细胞增殖,-GLP-1 +GLP-1,GLP-1 (ng/ml) 0 1 3 10 30