胃癌顺铂耐药及其逆转的机制

胃癌顺铂耐药及其逆转的机制,1,周建伟2014-11-09 南京,2014 第6届金陵肿瘤学高峰论坛,2,2012中国肿瘤登记年报,军事医学科学出版社,2013,胃癌严重威胁着人类的健康！,3,胃癌治疗缺乏个体化方案,胃癌患者的五年生存率只有约20%,Pharmacological Reviews, 2012 Cancer Treatment Reviews, 2012,4,胃癌顺铂耐药机制未阐明,转运蛋白异常表达、药物摄入减少，外排增加（MRP2增加、CTR降低）。氧化还原系统增强，增加解毒能力（谷胱甘肽解毒系统、金属硫蛋白）。DNA损伤修复能力增强（NER、HR、NHEJ途径增强、MMR、BER抑制）。细胞信号转导通路异常、凋亡格局改变。（MAPK、AKT、 Stat3、 NF-B ）。,MRP2,CTR1,Cispaltin,Cispaltin,Pt,DNA double strand breaks,MAPK, AKT, Stat3, NF-B,Apoptosis,Cell death,L Galluzzi , et al. Oncogene. 2012 Alakananda Basu, et al. Journal of Nucleic Acids. 2011,Cispaltin,GSH,5,XRCC1与胃癌顺铂耐药,XRCC1是碱基切除修复（BER）途径中的核心分子，XRCC1还在NER、NHEJ等途径中发挥作用1。XRCC1能与DNA-PK相互作用，参与NHEJ途径，从而修复DNA双链损伤2。采用DNA交联探针检测绑定在铂原子所致的DNA交联物上的蛋白，其中包含有XRCC1，PARP-1，DNA-PK等3。胃癌顺铂耐药细胞中XRCC1表达异常升高，修复顺铂所致DNA损伤，抑制细胞凋亡4。,XRCC1,1. Moser J, et al. Mol Cell. 2007 2. Guangyu Zhu, et al. Biochemistry.20093. Nicolas Levy, et al. Nucleic Acids Research. 2006 4. Wenxia Xu, et al. Cell death & disease. 2014,6,XRCC1功能受JWA调控,正常细胞中修复氧化应激所致DNA损伤，维护基因组稳定性。ROSNF1JWAXRCC1 BER通路修复DNA损伤,Rui Chen, et al. Free Radic Biol Med. 2007 Shouyu Wang, et al. Nucleic Acids Res. 2009,JWA缺失加重H2O2所致DNA损伤,JWA入核协同XRCC1修复DNA损伤,7,JWA和XRCC1表达影响胃癌患者预后,人群队列（1806例）, JWA、XRCC1在胃癌组织中表达低于癌旁组织，两者表达水平可预测胃癌患者术后生存；人群队列（478例）, 胃癌和癌旁组织JWA和XRCC1表达水平可预测以铂类为主化疗方案对患者术后生存影响;癌组织中JWA，XRCC1表达低患者可从铂类方案中获益，而铂类耐药胃癌患者胃癌组织JWA（低），XRCC1（高） 。,Shouyu Wang, et al. Clin Cancer Res. 2012,8,科学问题： JWA和XRCC1如何调节胃癌细胞的顺铂耐药性？,9,1. 胃癌顺铂耐药细胞显著抵抗顺铂诱导的细胞凋亡,10,2. 耐药细胞中JWA低表达且负调控XRCC1表达。,11,3. 耐药细胞中JWA促进顺铂诱导的细胞凋亡和毒性,12,4. 敏感细胞中JWA促进顺铂所致细胞凋亡和细胞毒性,13,5. 胃癌细胞中JWA促进顺铂所致细胞凋亡和细胞毒性,14,6. 胃癌细胞中JWA促进顺铂所致DNA损伤,15,7. 耐药细胞中JWA促进XRCC1降解,16,8. JWA通过调节XRCC1磷酸化负调控其表达,XRCC1磷酸化可维持XRCC1蛋白稳定性XRCC1-WT：未突变质粒XRCC1-m1：461S461AXRCC1-m2：475S475AXRCC1-m3：485S/488T485A/488AXRCC1-m4：518S/519T/523T518A/519A/523AXRCC1-m5：以上位点均突变,Primarily phosphorylated by CK2,17,9. 抑制CK2可有效逆转胃癌细胞顺铂耐药,18,10. 胃癌耐药细胞中JWA通过抑制CK2P-XRCC1负调节XRCC1,19,顺铂导致DNA损伤,XRCC1泛素化降解进程,JWA通过负调控CK2抑制XRCC1磷酸化，促使XRCC1泛素化,小 结,20,讨论：JWAXRCC1驱动的肿瘤耐药,JWA,XRCC1,紊乱失调的分子网络维持对顺铂的耐药性！,肿瘤耐药细胞：JWACK2XRRC1 (耐药产生),正常细胞：JWA E2F1XRRC1 （基因组稳定 ）,铂类药物耐药产生,21,转化医学前景,Translational medicine,Bench,Bedside,胃癌组织中JWAXRCC1表达与患者预后的关