缺血性卒中发生ACS的抗血小板治疗

缺血性卒中(IS) 发生ACS的抗血小板治疗,内容,IS患者抗血小板治疗现状IS发生ACS后的临床特点及抗血小板治疗的调整策略,IS患者的抗血小板治疗以单药治疗为主,中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南2010,2011 美国 AHA/ASA缺血性卒中患者二级预防指南,抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林(50325mg/d)都可以作为首选药物（I级推荐，A级证据）；有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著（ I级推荐，A级证据）,2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志 2010；43（2）： 154160Furie KL, et al. Stroke. 2011;42(1):227-76,阿司匹林单药(50-325mg/d)(I,A)、阿司匹林25mg联合双嘧达莫200mg一日两次(I,B)和氯吡格雷75mg/d单药(IIa,B)都可以作为起始治疗。抗血小板药物的选择应该基于患者危险因素、花费、耐受性和其它临床特点来个体化。 在氯吡格雷基础上加用阿司匹林导致出血风险增加，因此不推荐用于缺血性卒中或TIA 后的常规二级预防,IS患者长期采用双联抗血小板治疗导致的出血风险远甚于获益,Diener HC, et al. Lancet 2004; 364: 33137,氯吡格雷基础上加阿司匹林,获益,减少卒中/心梗 /死亡/再入院,风险,出血增多(威胁生命的出血),100%,6%,联合治疗风险/获益比,15.7% vs.16.7%P=0.244,2.6% vs.1.3%P0.0001,对于合并ACS的IS患者，中国指南也推荐双抗,“不推荐常规应用双重抗血小板药物（I级推荐，A级证据）。但对于有急性冠状动脉疾病（例如不稳定型心绞痛、无Q波心肌梗死）或近期有支架成形术的患者，推荐联合应用氯吡格雷和阿司匹林（ I级推荐，A级证据）”,2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志 2010；43（2）： 154160,IS患者发生ACS后，疾病特点如何？如何调整抗血小板治疗？,临床上存在3种不同情景,IS患者溶栓治疗后数小时内发生ACSIS患者院内发生ACSIS患者急性期后发生ACS,情景1,IS溶栓治疗后数小时内发生ACS,例如：脑梗发病后3小时内入院，进行溶栓，1小时后突发心梗,情景1,IS患者溶栓治疗后数小时内突发心梗的案例较少，且原因目前并不十分清楚,Mehdiratta M, Murphy C, Al-Harthi A, et al. Can J Neurol Sci. 2007;34(4):417-20.,女性，65岁，因“突发左肢无力”被送至急诊室。诊断：原因不明的右MCA卒中综合征。基线ECG无缺血表现。肌钙蛋白T小于0.1。治疗：卒中发作120分钟时接受IV tPA。IV tPA治疗15分钟后，患者突然丧志知觉并且呼吸困难。血压为67/43，心律43。头领CT扫描未发现出血。ECG示ST段抬高。24小时时cTnT升高至35.07。诊断：急性下壁心肌梗死。患者仅接受阿司匹林治疗。UCG：心尖部1X1厘米的血栓。,MCA=大脑中动脉,病例报道,情景1,根据已报道的一些病例分析和临床研究：相当数量IS/TIA患者存在心腔内血栓，可能是导致MI的根源IS溶栓治疗可能改变血栓大小而导致异位此类患者多为院内死亡，对于有效的治疗措施，目前尚不明确,Sen S, Laowatana S, Lima J, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75(10):1421-5.Garg A, Yaduvanshi A, Mohindra KD. Neurol India. 2010;58(1):112-4.,情景2,IS患者院内发生ACS,例如：脑梗发病3天，住院期间再次发生心梗,情景2,IS急性期的患者使用双抗可能会导致致命的颅内出血，而ACS又需要迫切使用双抗降低再缺血风险，因此临床往往陷入两难境地。如何综合评估患者的缺血和出血风险，合理选择单抗or双抗？,单抗的考量因素,IS急性期的出血转化风险,双抗的考量因素,ACS急性期缺血风险以及双抗带来的获益部分IS患者急性期短期也可使用双抗,情景2,IS急性期的患者使用双抗可能会导致致命的颅内出血，而ACS又需要迫切使用双抗降低再缺血风险，因此临床往往陷入两难境地。如何综合评估患者的缺血和出血风险，合理选择单抗or双抗？,单抗的考量因素,IS急性期的出血转化风险,双抗的考量因素,ACS急性期缺血风险以及双抗带来的获益部分IS患者急性期短期也可使用双抗,近9%的IS患者在急性期发生出血性转化,Paciaroni M, et al. Stroke. 2008;39:2249-2256,前瞻性研究，连续性纳入1125例IS住院患者，发病5天后进行CT检查，评估早期出血性转化发生率。脑实质血肿和3个月致残或死亡显著相关（OR 15.29）,哪些因素和脑梗死后出血性转化相关？,Paciaroni M, et al. Stroke. 2008;39:2249-2256,多变量分析表明，大面积梗死、心源性栓塞、高血糖以及溶栓治疗和出血性转化显著相关。,情景2,IS急性期的患者使用双抗可能会导致致命的颅内出血，而ACS又需要迫切使用双抗降低再缺血风险，因此临床往往陷入两难境地。如何综合评估患者的缺血和出血风险，合理选择单抗or双抗？,单抗的考量因素,IS急性期的出血转化风险,双抗的考量因素,ACS急性期缺血风险以及双抗带来的获益部分IS患者急性期短期也可使用双抗,院内发生MI是IS患者短期和长期不良预后的关键原因，应予以积极干预,Liao J, ODonnell MJ, Silver FL et al. Eur J Neurol. 2009;16(9):1035-40.,OR 2.51; 95%CI 1.753.59,1年死亡率,HR 1.83; 95%CI 1.512.23,连续性纳入加拿大卒中注册网络（2003-2006）中的9180例急性缺血性卒中患者。通过加拿大神经功能评分量表（CNS）评估卒中严重程度。通过改良的Rankin量表评估出院时的功能状态，并将卒中分为无、轻中度依赖（m-Rankin 0-3）和严重依赖或死亡（m-Rankin 4-6）。,ACS发病后1个月内死亡风险上升最快,Fox KA, Dabbous OH, Goldberg RJ, et al. BMJ. 2006;333(7578):1091-6.,GRACE研究，是世界上首个于多个国家进行的针对所有类型、未经筛选ACS 患者的前瞻性观察研究。研究于1999 年4 月启动，迄今共入选ACS 患者102341 例。,GRACE研究表明：在首6个月中，高达60%的ACS患者死亡发生于住院期间，1个月内死亡风险上升最快,CURE研究：纳入症状发生24h内入院的UA/NSTEMI患者12562例，其中2/3行药物治疗，1/3行PCI和/或CABG治疗。,Yusuf S, Mehta SR, Zhao F, et al. Circulation. 2003;107(7):966-72.,安全性：波立维组与安慰剂组危及生命的大出血无显著差异。,主要疗效终点：心血管死亡、MI或卒中。,用法用量：波立维 300mg负荷剂量(LD)，继以75mg/日维持剂量(MD)；ASA 75-325mg/日维持。,双抗（氯吡格雷+阿司匹林）可显著降低30天缺血风险达21%,Risk of Any Event,High risk of ischemic events,Risk of Any Event,Inhibition of platelet aggregation,“Sweet spot”,High risk ofbleeding events,+,Ischemic risk,Bleeding risk,最佳平衡点：安全有效区域,Ferreiro JL et al. Thromb Haemost. 2010;103:1-8.,如何寻找出血和缺血的最佳平衡点？,情景3,IS急性期后发生ACS,例如：脑梗后3个月，患者残留神经功能缺损，一般情况稳定，突发心梗,治疗策略,IS稳定期，建议以心内科治疗为主积极再灌注治疗规范长期双联抗血小板治疗,IS稳定期发生ACS者以缺血风险升高为主,Abtahian F, Olenchock B, Ou FS, et al. Am J Cardiol. 2011;107(10):1441-6.,数据来自NCDR ACTION注册登记中美国281家医院。STEMI患者（N=15997）或NSTEMI（N=25514）被纳入研究。作者根据是否有卒中史对患者进行用药和手术情况进行评估。利用logistic回归分析计算风险校正后的死亡、非CABG大出血和复合终点（MACE如，死亡/MI/卒中/心源性休克/充血性心衰）发生风险。,对有卒中/PAD史的ACS患者积极使用循证用药可显著改善预后,4种循证用药(EBM)包括：抗血小板、降脂药、ACEI和beta阻滞剂,Mukherjee D1, Eagle KA, Kline-Rogers E, et al. Am J Cardiol. 2007;100(1):1-6.,3-4种EBM vs. 0-2种EBM可显著改善有卒中/PAD史的ACS患者预后,OR: 0.81, 95%CI，0.72-0.91,死亡风险,死亡/MI/卒中风险,OR: 0.88, 95%CI，0.79-0.98,显著降低19%,显著降低12%,使用GRACE研究中患者数据，纳入来自13个国家102家医院的患者。ACS患者根据其是否有PAD史、卒中史、PAD/卒中史分组。院内分析纳入48418例患者，6个月时的分析纳入32735例患者。主要终点为6个月随访期间的全因死亡和主要不良心脏事件。,CHARISMA研究亚组分析：对于有卒中史ACS患者，氯吡格雷+阿司匹林有效实现临床净获益,Bhatt DL, Flather MD, Hacke W, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49(19):1982-8.,研究人群中34%有既往卒中史：双抗治疗显著降低缺血事件(HR=0.78, P=0.029)同时，不增加包括颅内出血在内的严重出血风险(1.7% vs. 1.5%, HR 1.12, P=0.50),一项随机、双盲研究研究纳入9478例既往有MI、卒中和PAD的病情稳定的ACS患者，分别给与氯吡格雷+阿司匹林（N=4735）或安慰剂+阿司匹林（N=4743），随访27.6个月。主要终点为心血管死亡、心梗或卒中复合终点。,新型P2Y12抑制剂，是否适合IS发生ACS的患者？,普拉格雷：显著降低15个月CV死亡/MI/卒中风险达19%,替格瑞洛：显著降低ACS患者12个月CV死亡/MI/卒中风险达16%,N Engl J Med. 2007;357:2001-15.N Engl J Med. 2009;361:1045-57.,CRUDASE研究：多血管床病变患者的出血倾向更高,研究分析了CRUSADE研究中95749例NSTE-ACS患者住院期数据，根据既往动脉血管床病变数目将患者分组。,对于NSTE-ACS患者，存在多血管床病变患者（合并CVD、PAD、既往CAD）住院期间发生输血事件比例显著高于单一血管床病变患者，显示多血管床疾病更高的出血倾向,Subherwal S, Bhatt DL, Li S, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012 Jul 1;5(4):541-9.,P0.001,卒中史增加颅内出血风险，第一年尤为显著,Ducrocq G, Amarenco P, Labreuche J, et al. Circulation. 2013 Feb 12;127(6):730-8.,来自REACH注册登记的研究中的26389例冠心病的基线特征和随访4年的结果用于分析，其中有4460例（16.9%）伴既往卒中/TIA史。,替格瑞洛对有脑血管病史的ACS患者有净危害,Dinicolantonio JJ, Serebruany VL.Stroke. 2012;43(12):3409-10.,主要或危及生命颅内出血,致死性颅内出血,院外颅内出血事件,(%),RR=相对风险,PLATO研究有脑血管病史*的ACS患者中：替格瑞洛再发卒中/TIA风险是氯吡格雷的2倍以上；替格瑞洛主要或危及生命颅内出血风险是氯吡格雷的2倍，致死性颅内出血风险是10倍，院外发生的颅内出血风险增高73%。,* 包含脑血管疾病、颈