FDP与DD

纤溶活性检测及临床应用,概述,止血机制止血机制异常止血机能障碍止血机能亢进,内容提要,纤溶系统及纤溶机制纤溶系统的检测纤溶亢进症D-二聚体检测的临床应用FDP检测的临床应用纤溶系统异常的实验诊断策略,纤溶系统及纤溶机制,纤维蛋白溶解系统的组成,纤溶机制,内激活途径 外激活途径 外源激活途径 激肽释放酶 t-PA/u-PA SK/UK/rt-PA PLG PL PAI AP FDP Fbg/FM/ (FM)N,Fibrinogen degradation process,NXL-fibrin degradation process,plasmin,XL-fibrin degradation process,纤维蛋白（原）降解产物(FDP),FgDPs：X片段、Y片段、D片段、E片段FbDPs：X片段、Y片段、D片段、E片段 D-Dimer、DD/E、DY/YD、YY/DXDD-Dimer：,纤溶系统的检测,纤溶系统的检查指标,t-PA、PAI、PLG、PL、2-AP、ELT、FDP、D-Dimer、 3P等纤溶系统检查分为筛查试验和确诊试验两大类。通过筛查试验了解纤溶系统的基本活性状态，一般用FDP、DD、3P进行筛查，再选择相应的纤溶系统分子标志物的检测如t-PA、PLG、PAI等来确诊纤溶系统活性功能。,D-Dimer(D二聚体)检测,D-D的生成： 在各种病理和生理状态下，凝血系统的激活导致Fb的生成，而Fb的生成又可激活纤溶系统，引起纤溶酶的生成和Fb的降解。在交联Fb的降解过程中，生成了一系列的特异降解产物，其中包括D-Dimer。 凝血系统的激活导致凝血酶生成，凝血酶结合于纤维蛋白原的中央结构域，释放纤维蛋白肽A（FPA）和纤维蛋白肽B（FPB），生成纤维蛋白单体和多聚体。在活化FXIII的作用下，生成交联的纤维蛋白。纤溶酶降解交联纤维蛋白，生成多种交联的纤维蛋白降解产物，其中包括二聚体。,D-Dimer(D二聚体)检测,检测方法胶乳凝集法（LAT）胶体金法ELISA法乳胶增强免疫比浊法,D-Dimer检测,参考值:胶乳凝集法0.25mg/L胶体金法0.3mg/LELISA法 0.130.03mg/L界限值： 0.5mg/L,D-Dimer检测,临床意义当血浆D-D浓度低于某一临界值（通常为500g/l）时，其阴性预测值大于90%，由此可以作为排除诊断下肢深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的首选筛选指标之一。DIC时，血浆D-二聚体明显升高，是诊断DIC的重要依据。D-二聚体在原发性纤溶症时正常，继发性纤溶亢进则显著增高，是二者鉴别的重要指标，各型白血病、急性心肌梗死、脑血管疾病、肺脏疾病、外科手术等均可见血浆D-二聚体水平增高。,FDP测定,FDP是纤维蛋白原和纤维蛋白在纤溶酶的作用下发生降解的产物，由许多蛋白质肽段组成。 方法胶乳凝集法（LAT）ELISA法乳胶增强免疫比浊法参考值:10mg/L,FDP测定,临床意义 FDP检测作为纤溶系统的筛查实验，血浆FDP增多表示纤溶活性增强。原发性纤溶亢进血栓性疾病体外循环溶栓治疗,纤溶亢进症,原发纤溶亢进症,是由于纤溶酶原激活物（t-PA,u-PA）增多导致纤溶酶活性增强，从而降解血浆纤维蛋白原所致纤溶增强。原发性纤溶症常见于以下情况：引起纤溶酶原激活物（t-PA,u-PA）增多或活性增强的疾病，如胰腺、前列腺、甲状腺等手术或过度挤压时。引起纤溶抑制物（PAI，2-AP）减少或活性降低的疾病，如严重肝病、恶性肿瘤、中暑、冻伤和某些感染等。,原发纤溶亢进症,特点：无凝血酶生成，有纤溶酶原过度激活机制：PA释放入血循环增多；PAI活性减低； 内激活系统激活纤溶系统； 外激活系统激活纤溶系统,原发纤溶亢进症,临床疾病或过程：体外循环手术和创伤低血压肿瘤:子宫、前列腺、卵巢、胎盘、肺、甲状腺等肝脏疾病,继发纤溶亢进症,由于凝血活性增强，血浆中交联纤维蛋白增加，从而激活纤溶系统导致纤溶亢进状态，称为继发性纤溶亢进。特点：同时或先后有凝血酶生成，纤溶酶生成机制：纤维蛋白形成，沉积在血管内皮细胞；PA释放入 血循环增多；纤维蛋白局部PLG浓度增高；激活纤溶系统。临床疾病或过程：局部或广泛血栓形成。,继发纤溶亢进症,D-Dimer测定的临床应用,深静脉血栓形成（DVT）诊断,影象血学检查静脉造影术静脉加压超声检查125I 纤维蛋白原试验电阻抗体积描记法,深静脉血栓形成（DVT）诊断,D-Dimer测定检测目的：排除诊断。一项前瞻性双盲临床实验中，143例可疑DVT患者检测乐D-Dimer，并在24小时内做彩色DOPPLER超声检查，结果表明D-Dimer对DVT的诊断SE和NPV为97。7%和98%。D-Dimer和临床预测患病率（PCP）联合应用：首先D-Dimer筛检，然后静脉加压超声检查，必要时行静脉造影。,深静脉血栓形成（DVT）诊断,D-Dimer升高标志着交联纤维蛋白的形成，可作为血栓形成的分子标志物应用于血栓形成性疾病的诊断中。尤其作为血栓形成的阴性预测更有意义。但在许多非血栓性疾病中， D-Dimer亦可增高，如肿瘤、肝病、肺纤维化、自身免疫性疾病、妊娠晚期等，所以， D-Dimer升高具有较高的敏感性而特异性较低，对临床上的D-Dimer升高情况，要结合病情动态观察。,肺血栓栓塞（PTE）的诊断,影象学方法：静脉加压超声检查通气-灌注肺扫描肺部血管造影,肺血栓栓塞的诊断,D-Dimer测定目的：排除诊断。目前在肺栓塞的诊断中，已将D-D0.5mg/L作为排出诊断标准。总敏感性95%。一项342例的回顾性研究结果显示D-Dimer对PTE的SE和NPV为98%和99%。D-Dimer和临床预测患病率（PCP）联合应用：首先D-Dimer筛检，然后顺序进行静脉加压超声检查和通气-灌注肺扫描，必要时行静脉造影。,DIC诊断,DIC是由多种原因(疾病) 引起凝血系统广泛激活，继发性纤维蛋白溶解亢进，致微血栓广泛沉积于小血管中及凝血因子、血小板大量消耗，临床上以多发性出血和多脏器功能衰竭为主要表现的一种综合症。DIC是存在于许多疾病的一个重要的中间病理生理过程。,DIC诊断,病因感染性疾病 30%(王氏)， 44.6%(邓氏)产科意外 8.6-20% 13.4%手术及创伤、烧伤 12.7-15% 7.4%恶性肿瘤与白血病 20-28.3% 20.7%其它 15-21.4% 6.2%,DIC诊断,临床表现出血：发生率84-100%，常为3个以上部位出血。休克：发生率42-83%。脏器功能损伤、衰竭。溶血：机械性损伤、补体-粒细胞-自由基介导损伤。,DIC诊断,D-Dimer测定 在DIC 的继发性纤溶亢进期，DD可升高到正常参考值得4倍以上，有时可达20倍。有报道在急性早幼粒细胞白血病（APL）时，DD水平已明显增高，发生DIC时DD高20倍，DIC纠正后明显回落。,DIC诊断,目的：DIC的排除和诊断诊断效率：有统计表明D一二聚体在诊断DIC中的敏感性高达93%100% ，特异性也高达85% 9O%。是一种理想和可靠的方法，和纤维蛋白降解产物同时检测，可使DIC诊断的特异性和灵敏度达100 ；诊断效率可达80%,联合FDP达95%，高于PT、血小板计数、纤维蛋白原、TT等反映DIC的严重程度。,溶栓治疗监测,目的应用价值监测指标TT 延长1.5-2.5倍Fbg 1.2-1.5g/LFDP 300-400mg/LD-DimerPLG/ 2-AP,溶栓疗效监测,D-dimer检测用于溶栓疗效监测血栓性疾病溶栓治疗时，可选择D-dimer作为溶栓是否有效的监测指标。溶栓有效时， D-dimer可达溶栓前的2-3 倍，而且与溶栓治疗时间的曲线相关性好，出现山峰状改变说明溶栓药物达到疗效。升高后维持一个平台期，则提示用药不足。D-dimer与血管是否再通相关性不好。,溶栓疗效监测,Brenner等报道，AMI患者溶栓治疗后，血浆中D一二聚体含量急剧上升；若溶栓药物已达疗效，则D一二聚体含量迅速下降；若升高后仍维持在高水平，提示溶栓药物用量不足。Lawler等将24例AMI患者用t-PA滴注8小时后，根据纤维蛋白原浓度分为两组，治疗有效组血浆D一二聚体含量明显高于剂量不足组。,溶栓疗效监测,黄尉国等用尿激酶治疗28例AMI患者，溶栓治疗1小时后血浆D二聚体又升高，6小时达峰值，24小时降至溶栓前水平。7例常规治疗者，于治疗第5天升至峰值，第15天开始下降。因此，血浆D一二聚体测定对溶栓药物的疗效监测也具有重要价值。但也有溶栓后再通组和未通组血浆D一二聚体含量无显著差别的报道。,恶性肿瘤,恶性肿瘤常常并发出血、血栓甚至DIC。D一二聚体与恶性肿瘤分期关系密切。国外有资料报道了71例恶性黑色素瘤患者血浆D-二聚体水平明显增高，国内报道，D一二聚体与原发性肝癌临床分期关系密切，可以作为肝癌患者预后判断的指标。肺癌患者D一二聚体含量比正常人明显升高。侵润癌高于原位癌，有淋巴结转移高于无淋巴结转移患者。,心血管疾病,Gurfinkel报道，8例无痛性心肌缺血患者缺血发生前D一二聚体水平(796ngml909ngm1)显著高于正常对照(385ngml士379ngm1)；缺血发生时D一二聚体水平也高于发生前(Jp 005)。Hoffmerster等发现，25例不稳定心绞痛患者血浆D一二聚体含量(474ngml士8lngm1)明显高于对照组(272ngml士7lngm1)，且这种D一二聚体增高的高凝状态持续时间比临床症状持续时间更长。Brenner等报道，AMI患者发病时血浆D一二聚体含量明显升高，梗死6小时后可继续升高，反映体内血栓形成。,心血管疾病,黄灿成等用ELISA法测定68例CHD患者血中D一二聚体含量，结果21例AMI、24例不稳定心绞痛和23例稳定型心绞痛其含量分别为072mmolL= 049mmolL、026mmolL 024mmolL、01lmmolL士006mmolL，均显著高于正常对照(007mmolL士001mmolL)。屠莉莉等报道6O例CHD中共有38例血浆D一二聚体含量异常升高其中58 为心肌梗死患者；AMI和OMI(陈旧性心肌梗死)组与对照组D一二聚体相比均有显著性差异(尸0Ol，PO01)；AMI组分别与OMI组 心绞痛组、毖性冠心病组相比也有显著性差异(P005)。因此，血浆D一二聚体测定不仅有助于心肌梗死的诊断，还可观察病情变化，及早给予治疗。,心血管疾病,对7例脑血管病患者血浆D一二聚体进行检测，结果脑梗死、出血、脑供血不足患者的敏感性均高于正常对照(P均o05)。其均值脑梗死和脑出血组均高于正常对照(P005)。这与黄尉国等 60例脑血管病患者血浆D一二聚体含量均明显高于正常对照的报道基本一致。,心血管疾病,并发现脑出血发病早期，D一二聚体即升高，脑梗死发病时血浆D一二聚体即开始升高，以后逐渐升高或维持在一定水平，23周逐渐下降。这与Takano等 脑血栓患者D一二聚体水平缓慢上升，约于1周时达高峰，而脑梗死者于发病后即达高峰，且均值大于脑血栓形成的结论基本相符。Fon等曾报告短暂性脑缺血发作患者于发病后1周内至3个月D一二聚体水平均高于对照组。故D一二聚体检测有助于脑血管病的鉴 别诊断。,心血管疾病,冠心病冠心病的发展与体内的凝血状态的改变有密切关系。有学者研究发现急性心肌梗塞和陈旧性心肌梗塞患者D-二聚体阳性率为769% ；不稳定型心绞痛阳性率为556% ；稳定型心绞痛阳性率为3O %。D一二聚体测定可作为预测和诊断冠心病的指标之一。,感染性疾病,革兰阴性菌败血症：感染严重程度的判定： 血浆D一二聚体含量与感染的严重程度相关,肝脏疾病,研究发现，在肝脏疾病患者血浆中D一二聚体含量可明显增加，并与肝脏的严重程度有关。D一二聚体水平增高，提示患者体内纤溶活性增强，这种变化被认为是一种隐性弥漫性血管内凝血的过程，其病理改变很可能与肝病晚期出血有一定关系。肝病的出血是多因素的，应注意到肝脏疾病伴发纤溶亢进，因此，对各类肝脏疾病进行D一二聚体的检测是非常必要的。,妊高征,妊高征是一种严重危害母婴健康的产科并发症，经统计，妊高征患者的D一二聚体含量明显高于正常孕妇更倾向于血栓的形成，因此，测定血浆D一二聚体含量，对于掌握妊高征的病情发展及预后判定有较好的临床价值。高龄孕妇D一二聚体阳性率均较高，提示有继发和原发纤溶亢进，因此，对高龄孕妇定期监测血浆D一二聚体水平，有助于了解其纤溶活性，为适时采取一定预防措施，防止孕妇出血提供有效的实验室指标。,FDP检测的临床应用,纤溶亢进症的鉴别,原发纤溶亢进症：FDP增高，D-Dimer正常继发纤溶亢进症： FDP和D-Dimer均增高,纤溶活性判断,FDP（-）和DD（-）：若是定量分析则纤溶活性偏低，见于血栓性疾病。FDP（+）和DD（+）：纤溶活性亢进，见于DIC、溶栓治疗。FDP（+）和DD（-）：视定量分析结果而定，见于肝病，具有一定纤溶活性的健康人，原发性纤溶活性亢进等。FDP（-）和DD（+）：FDP假阴性，DD假阳性。,纤溶系统异常的实验诊断策略,纤溶系统异常的实验诊断策略,纤溶系统异常所导致疾病分为两大类，一类为纤溶活性增强所至的血液低凝状态或出血性疾病，临床上常见于DIC时；一类是由于纤溶活性降低所导致的血液高凝状态或血栓性疾病，临床上有原发性和继发性两种。纤溶系统异常所导致疾病的诊断亦是按照先常见病、后少见病及罕见病、先易后难、先普通后特殊的原则，逐层深入进行程序性诊断。,纤溶系统异常的实验诊断策略,出血性疾病：确定是否属纤溶活性增强所至出血性疾病范畴，纤溶亢进所致出血性疾病大多出血严重，皮下大片瘀斑，组织肌肉严重渗血不止；通过纤溶系统筛查实验初步判定是原发性纤溶或继发性纤溶；通过纤溶系统分子标志物的检测进一步确定病因以确