多基因病

12 多基因遗传疾病,Polygenetic disorders,多基因遗传疾病,前言精神分裂症糖尿病哮喘,前言,一些常见病或多发畸形，有家族聚集现象，但患者同胞发病远低于1/2或1/4，发病还受到环境因素的影响。这种发病有一定多基因遗传基础的一类复杂疾病，称为多基因遗传病。,精神分裂症（schizophrenia , SP）,一、临床特征联想障碍情感淡漠、情感不协调意志活动减退、缺乏幻觉、妄想和紧张缺乏自知力,画家梵高为精神分裂症患者,二、遗传因素,SP与遗传有关的依据：患者子女患病机率为35%一68%，正常人群仅为0.86一1。遗传度：70%-80%同卵双生发病一致率比异卵双生发病一致率高4-6倍,主要易感基因： DRD基因 5-HTRA2 HLA KCNN3,DRD基因（dopamine receptor ）DRD2定位于11q22.1-22.3，141位C缺失可能与SP相关；DRD3定位于3q13.3，在端脑、边缘系统等表达，与感情与思维相关；DRD4定位于11p15.5，51位CT可能与SP发生相关。,5-HTRA213q14，基因产物为G蛋白藕联受体分布于带状核、嗅结体、新皮质等目前临床上使用的一些抗精神分裂症新药，均是特异性地作用于5-HTR2A而产生药效的 。,HLA（6p21.31） 某些SP患者存在自身免疫现象，推测HLA可能参与精神分裂症的发病过程；研究证实HLAA1、A2、A9、B5、CW4、DR8精神分裂症呈正相关；HLA-DR4、DQB1 与精神分裂症呈负相关。,其他相关基因茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT，22q11.2）KCNN3（1q21）细胞色素P450（cytochrome P450，CYP。7q21.2-q21.3）载脂蛋白E（Apolipoprotein E，ApoE。19q13.2）单胺氧化酶基因（monoamine oxidase，MAO，Xp21.3）,三、环境因素,糖尿病（diabetes mellitus）,一、临床表现胰岛素依赖型糖尿病（IDIM） 也称为I型糖尿病或青少年型糖尿病，常在青少年期就发病，起病急、症状重且易发生酮症酸中毒，患者消瘦，必需使用胰岛素控制病情；非胰岛素依赖型糖尿病（NIDIM） 常发生于中年以后，称为II型糖尿病，患者一般都较肥胖，起病缓慢、症状较轻。,1型DM和2型DM主要特征比较,二、遗传因素,与遗传有关的依据：家族史：25-50% 近亲结婚遗传度：75%同卵双生：45-96% ，异卵双生：3%,糖尿病的候选基因,核基因胰岛素基因 定位于11p15，3个外显子、2个内含子组成，目前发现5个位点的突变与糖尿病发生有关。胰岛素受体基因 定位于19p13，22个外显子和21个内含子，突变后受体蛋白改变，影响与胰岛素的特异性结合葡萄糖激酶（GCK）基因 定位于7p，10个外显子，多发生错义突变，GCK结构改变，酶活性降低。GCK的突变可导致一种青少年起病的成年型糖尿病 HLA多态性 各种HLA等位基因本身并不一定直接导致糖尿病，但可能协同糖尿病的易感基因发挥作用。,线粒体基因mtDNA中tRNA基因3243位点AG突变与NIDDM相关。,三、环境因素,肥胖 使外周靶组织的细胞膜胰岛素受体减少，而且伴有受体后缺陷，使胰岛素的生物效应降低，导致血糖升高 感染 柯萨奇B4病毒、腮腺炎病毒、脑心肌炎病毒 胰岛感染，B细胞破坏 拮抗激素 胰高血糖素其它 应激 、缺乏体力活动、药物等,支气管哮喘（bronchial asthma),一、临床特征 临床特点是发作性伴有哮鸣音的呼吸困难，长期反复发作常并发慢性支气管炎和肺气肿。外源性哮喘 刺激因素为抗原性的内源性哮喘 刺激因素非抗原性因素,二、遗传因素,IgE调节基因决定支气管高反应性的相关基因其他哮喘易感基因 哮喘特异基因，如白介素9（ IL-9）定位于5q31-33 决定非特异性IgE合成倾向的基因 决定