ICU严重感染的抗菌治疗

ICU严重感染的抗菌治疗,上海交通大学医学院附属瑞金医院ICU瞿洪平,全球性难题细菌耐药变化,1.19201960 G+菌 葡萄球菌、链球菌2.19601970 G菌 铜绿假单胞菌等3.70年代末今 G+菌， G菌MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌VRE 耐万古霉素肠球菌PRP 耐青霉素肺炎链球菌ESBLs 超广谱 内酰胺酶(G)IB 诱导性 内酰胺酶(G)Pseudo 多重耐药、泛耐药铜绿/不动,院内感染特点,5-10%急诊住院患者发生感染2百万患者/年 院内感染发生于ICU90,000 患者死亡/年,Weinstein RA. Emerg Infect Dis 1998;4:416-420.Jarvis WR. Emerg Infect Dis 2001;7:170-173.,院内感染主要发生部位,尿路感染手术部位感染血流感染肺炎（呼吸机相关性）,ICU内感染特点,1.高发生率,ICU发生率 20-67% ICU/ 普通病房 3 10/1,2.高耐药性,耐药菌感染发生率 ICU (7 days) / 普通病房: 23倍 50% ：多重耐药菌感染,多重耐药问题更突出 铜绿、不动、嗜麦芽、 肠杆菌和 VRE,3.高度危险性,混合性感染 G和G菌； 细菌和真菌,发生Sepsis 3080%,4.高死亡率,2580% Sepsis 死亡 10% Sepsis 不恰当抗生素治疗 死亡率增加15% 不动杆菌属及铜绿假单胞菌感染，死亡率最高。 SICU中 VAP相关感染的死亡率 50%,ICU常见多重耐药菌感染(MDR),MRSAVISAVRE难辨梭状杆菌,不动杆菌铜绿假单胞菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌阴沟肠杆菌粘质沙雷菌军团菌,多重耐药(PDR) 和泛耐药(PDR),MDR (多重耐药 ) 对 5 / 7 抗假单胞菌活性抗生素耐药PDR ( 泛耐药 ) 对所有 7 大类抗假单胞菌活性抗生素耐药 i.e. 抗假单胞菌青霉素类, 头孢菌素类, 碳青霉烯类, 单酰胺类, 喹诺酮类, 氨基糖苷类, 以及多粘菌素.,ICU最常见PDR（XDR）,铜绿假单胞菌不动杆菌耐碳青霉烯肠杆菌,MDR 危险因素,高龄、严重潜在疾病、免疫抑制状态、严重创伤或烧伤 侵入性操作、内置导管、机械通气、住院时间长、先前应用抗生素 ICU患者总体病死率近30%,ICU中院内感染特点,70%由耐药菌引起与潜在疾病相比，侵入性操作更易引起院内感染,Burke JP. New Engl J Med 2003;348:651-656.Safdar N et al. Current Infect Dis Reports 2001;3:487-495.,Guidelines for the Prevention of Intravascular Catheter-Related Infections. Clinical infectious diseases 2002; 35:1281-307,ICU血流感染分离病原菌,瑞金RICU、呼吸病房和SICU细菌分布（2005.12007.9）,# VRE 4%,32 例 (2003-2007)粗死亡率VRE 53.1% vs. VSE 32.3% (P = 0.047) 住院日VRE 51.527.8 vs. VSE 37.629.6 (P = 0.028),Cao B et al. Int J Antimicrob Agents 2008;32:279-81.,中国VRE感染特点,耐药菌感染加剧原因,抗生素压力,耐药,传播,30%-40% 院内感染,交叉感染,抗生素应用策略,未发生感染（高危） 预防性用药,明确存在感染 抗感染治疗,经验性治疗（无病原学依据） 目标性治疗（有病原学依据）,临床合理应用抗生素的困惑,是否存在感染?,病原菌? 定植菌 or 致病菌？,局部感染 or 全身感染？,肺炎发生的危险因素,高龄 潜在内科合并症 充血性心衰、COPD、吸烟、牙周炎、粒细胞减少、 恶性肿瘤 药物 皮质激素、化疗、阿司匹林、生物治疗,HAP的临床特点,发生率: 2倍CAP死亡率: 2.5倍CAP恰当初始抗感染治疗: 71.7%,呼吸机相关性肺炎（VAP）,ICU内最常见院内感染VAP发生率取决于ICU类型 潜在疾病严重程度 抗生素应用模式 使用机械通气 多种病原菌引起 铜绿假单胞菌 金黄色葡萄球菌(70% MRSA) 不动杆菌,VAP经验性治疗,延迟或不恰当治疗均可增加5倍死亡风险 致病菌体外药敏耐药 剂量不恰当 晚发型VAP (有创机械通气5天) 2种抗生素覆盖耐药革兰阴性菌，及经验性加用针对MRSA抗生素取决于当地流行病学资料 药代动力学及药效学,VAP不恰当抗生素治疗,30岁急诊患者,1/27/07 至急诊. 咳嗽伴乏力24小时. 胸片.,What do you do?,1/27/07 头孢曲松/阿奇霉素1/28/07 痰培养Flu A & MRSA (万古霉素敏感)1/28/07 (住院后36小时)入ICU机械通气治疗4周2周缓慢恢复,30岁急诊患者,脓毒症的诊断,脓毒症的病因,严重创伤严重烧伤急性化脓性胆管炎急性弥漫性腹膜炎导管相关性感染肠原性感染,脓毒症的高危因素,免疫力低下反复有创性操作反复耐药菌株感染老年人,脓毒症的分布,革兰阴性细菌脓毒症57%革兰阳性细菌脓毒症40%真菌性脓毒症3%,Guidelines for management of severe sepsis and septic shock,A. 开始复苏B. 诊断C. 抗生素治疗D. 感染源控制E. 液体管理F. 血管加压素G. 血管活性药H. 激素I. 重组人活化蛋白CJ. 血制品,K. 机械通气L. 镇静 M. 血糖控制N. 肾脏替代治疗O. 碳酸氢钠P. 预防深静脉血栓形成Q. 预防应激性溃疡,March 2004 issues of Critical Care Medcine and Intensive Care Medcine,复苏处理感染源清除感染源清创坏死组织引流应用抗菌药物营养与免疫调控,严重感染的治疗原则,抗生素使用时机对脓毒性休克生存率影响,休克发生第1小时应用有效抗生素的患者生存率达79.9%之后6小时内每延迟使用抗生素1小时，生存率平均下降 7.6%多元分析显示，有效的抗生素治疗开始时间是预测预后的最强独立因素,Kumar A et al. Crit Care Med 2006;34:1589-1596,脓毒症复苏的集束化治疗,尽早开始5项治疗并于最初6小时内达标: 测定血乳酸; 抗生素应用前留取血培养; 广谱抗生素使用：急诊-3小时，病房-1小时; 液体复苏与血管加压素; 维持CVP 8 mm Hg 以及 ScvO2 70% .,SCCM 2008,经验性抗生素治疗依据,病人基础疾病病情危重程度病变部位和感染来源社区感染 / 院内感染（CAP,HAP,HCAP）外源性感染 / 内源性感染急性感染 / 慢性感染,1.具体问题具体分析,2. 抗生素的药代动力学/药效学 PK/ PD 蛋白质结合率不同 组织分布不均匀 各种屏障等因素,目标性用药仅根据药敏试验？,铜绿假单胞菌：对下列四种抗生素都敏感头孢他啶喹诺酮类碳青酶烯酶抑制剂 如何选择抗生素？,1.各类抗生素的耐药特点,头孢他啶 诱导ESBLs 喹诺酮类 激活G 杆菌主动泵出机制 碳青酶烯 诱导碳青霉烯类酶 水解所有-内酰胺 酶抑制剂 低附加损害？,自身耐药,-内酰胺类耐药,附加损害,指由抗生素治疗引起的生态学损害及不良反应，包括：筛选出耐药菌株(MDR)筛选出致病性增强的菌株促进定植以及增强感染菌株致病能力,附加损害导致的耐药菌株,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 耐万古霉素肠球菌(VRE) 产超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 菌株产AmpC酶菌株多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌多重耐药(MDR)不动杆菌高致病性难辨梭状芽孢杆菌,抗生素与附加损害,抗生素干预,目的:治疗耐药菌感染 + 控制耐药菌流行方法:策略性选择应用抗生素 限制三代头孢菌素使用，预防并减少ESBLs和VRE的发生,提高抗生素效应需关注的问题,根据溶解性和PK/PD特性分类,水溶性抗生素,内酰胺类抗生素青霉素头孢菌素碳青霉烯类糖肽类氨基糖苷类,分布容积受限不能被动扩散进入真核细胞膜对抗细胞内病原菌弱经肾脏代谢,脂溶性抗生素,大环内酯类氟喹诺酮类四环素氯霉素利福平利奈唑烷,分布容积广自由被动扩散进入真核细胞膜积极对抗细胞内病原菌经肝脏代谢,Pea D, Viale P. Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71,根据PK/PD参数防止耐药产生,获得较好的临床和细菌学疗效：-内酰胺类 TMIC 40；氟喹诺酮类 AUC0-24/MIC 125；氨基糖甙类 Cmax/MIC 10。,病原菌方面病原菌耐药合并其他病原体药物方面开始治疗时间、剂量、疗程病人方面特殊部位感染免疫功能缺陷非生理条件下影响药物分布和代谢因素其他,影响初始经验性治疗疗效的因素,非生理条件下影响药物分布和代谢因素,危重病人,细胞外液,肾脏清除率,增加：胸、腹水、水肿、液体治疗、低蛋白血症,增加：