ACEI和ARB类药物在糖尿病肾病中的应用

ACEI和ARB类药物在糖尿病肾病中的应用,肾脏与血压,肾脏对循环容量的调节1，利钠肽 排钠利尿2，花生四烯酸（AA）代谢产物（前列腺素E2、前列环素） 抑制钠的重吸收，排钠利尿3,肾素-血管紧张素-醛固酮系统 醛固酮能促进钠水重吸收4，抗利尿激素促进钠水重吸收5，肾脏交感神经活性促进钠水重吸收钠水潴留,肾脏对外周血管阻力的调节(收缩和舒张血管物质)肾素-血管紧张素系统内皮素交感神经释放的介质花生四烯酸（ AA ）代谢产物激肽释放酶-激肽系统内皮源血管舒张因子 一氧化氮(NO),肾素-血管紧张素系统（RAS）,肾素（renin）血管紧张素原（angiotensinogen）血管紧张素 (angiotensin)血管紧张素转化酶 （angiotensin-converting enzyme，ACE）血管紧张素（angiotensin ）血管紧张素受体（angiotensin receptors）,血管紧张素的生物学作用,全身血流动力学改变促进细胞增生和肥大促进活性氧（ROS）产生促进转化生长因子-（TGF -）产生促进炎性介质的产生 粘附分子、内皮素等刺激化学趋化因子的产生 MCP-1促进凝血、抑制纤溶反应其他 促进细胞凋亡，影响胰岛素和脂质代谢,RAS在肾脏疾病中的作用,RAS包括循环和局部两部分，过度兴奋参与许多肾脏疾病，其中局部RAS作用日益受到重视 局部主要存在于 近端肾小管 系膜细胞 足细胞 间质细胞,高血压肾脏内血流动力学异常蛋白尿肾小球硬化和肾间质纤维化,RAS在肾脏疾病中的作用,阻断RAS的手段,血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）血管紧张素受体拮抗剂肾素受体阻断及糜蛋白酶阻断,心肾疾病的相互影响,心脏是为循环系统提供动力的核心肾脏在维持内环境稳定方面发挥重要作用，通过维持血容量，来维持血液动力学稳定在生理上心肾相互依存在病理状态下心肾相互影响,肾脏病对心脏的影响,慢性肾脏病(CKD)在世界范围内是一个严重的健康问题，美国CKD的发病率为11%，中国CKD的发病率10%美国的统计数据显示需要透析或肾移植的病人1998年为32万，预计2010年65万,K/DOQI,终末期肾病患者合并心血管疾病后，年死亡率是普通人群的10-30倍接受肾移植患者心血管病的死亡率占总死亡率的30%-50%,叶平、程庆砾Clinical Cardiorenal Intersection Disease,普通人群和CKD患者中心血管疾病的发生情况,叶平、程庆砾Clinical Cardiorenal Intersection Disease,心脏病对肾脏的影响,心力衰竭外周淤血，静脉压升高肾脏淤血肾功能不全心脏介入治疗的普及造影剂肾病（CIN）的发生率升高,13%非糖尿病患者和20%糖尿病患者在心脏介入治疗后血肌酐较基础值升高25%以上或绝对值超过44.2mol/L（0.5mg/dl） 引起造影剂肾病约0.5%-2%发展到透析住院死亡率36%2年存活率19%,叶平、程庆砾Clinical Cardiorenal Intersection Disease,CKD患者心血管疾病的危险因素,慢性肾脏疾病的定义,1、肾损害3个月，肾损害指肾脏结构或功能异常，伴/不伴GFR降低，表现为下列之一： 病理异常；或 有肾损害指标，包括血或尿成分异常，或影像学检查异常 2、GFR60ml/min/1.73m个月，有或无肾损害,K/DOQI,慢性肾脏疾病的分期,简化的MDRD方程 GFR=186(Scr)-1.154年龄 -0.203(0.742女性)(1.210非裔),K/DOQI,我国对慢性肾功能不全的分期,肾衰竭的定义,肾衰竭是指GFR15ml/min/1.73m2,此时常伴有尿毒症的症状与体征，或需开始给予肾脏替代治疗（透析或移植）来治疗GFR降低的并发症，否则患病率、病死率将升高。 有些病人由于出现尿毒症症状，在GFR15ml/min/1.73m2时就需要透析或肾移植治疗。,糖尿病肾病Mogensen分期,指南 1：糖尿病肾病的筛查和诊断,患有糖尿病的CKD病人可以表现为糖尿病肾病，也可以不表现为糖尿病肾病。 缺乏明确诊断的情况下，糖尿病和肾病病人的评估应该包括针对以下病因的研究探讨。,2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD,from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007, 1.1 糖尿病病人应该每年进行糖尿病肾病的筛查。 最初的筛查范围包括： 型糖尿病诊断后5年的病人或 型糖尿病诊断成立的病人 1.1.1 筛查应该包括： 定点尿样尿蛋白/肌酐比率（ACR）的检测 ACR=尿蛋白(mgL)尿肌酐(gL) 血清肌酐的检测和GFR的计算,2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD,from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007,微量白蛋白尿(MAU)和肾小球滤过率(GFR)的评估是糖尿病肾病筛查的标准检查。 Microalbuminuria (MAU) Glomerular Filtration Rate (GFR),2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD,from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007,1.2 ACR（尿蛋白/肌酐比率）升高者应该排除尿路感染，并在以后的3-6个月收集另外2次首段尿(first-void specimens)进行检测证实。 ACR 30-300mg/g称为微量蛋白尿。 ACR 300mg/g称为大量蛋白尿。 3次中的2次样本属于微量蛋白尿或大量蛋白尿范围可确认分级。,2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD,from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007,1.3 如果出现以下情况，大多数糖尿病病人是因为糖尿病导致慢性肾脏病： 出现大量蛋白尿或 出现微量蛋白尿同时 存在糖尿病视网膜病变 型糖尿病至少10年,2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD,from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007,1.4 出现任何下列情况，应该考虑CKD的其他病因： 无糖尿病视网膜病变 GFR低或GFR迅速降低 蛋白尿迅速增多或肾病综合征 难以控制的高血压 活动性尿沉淀 其他系统性疾病的征兆或症状或 开始ACEI或ARB治疗后，2-3个月内GFR减少30%,2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD,from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007,因为尿白蛋白排泄的变异性，通过收集3-6个月内至少2次样本的检测才能确定(最好是晨起首次尿)。24小时内有过运动、感染、发热、充血性心衰、显著高糖、妊娠、显著的高血压、尿路感染、和血尿均可导致尿蛋白超过基线值。,2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD,from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007,指南：糖尿病和慢性肾脏病高血压的处理,大部分糖尿病和慢性肾脏病的病人伴有高血压。高血压的治疗能减缓慢性肾脏病的进程。,2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD,from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007,3.1 糖尿病和慢性肾脏病1-4期的高血压病人应该用ACEI或ARB治疗，通常联合使用利尿剂。,2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD,from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007,3.2 糖尿病和慢性肾脏病1-4期病人的目标血压应该是25.0mg/mmol（220mg/g）（男、女）,应每年检测血清肌酐浓度。确诊糖尿病肾病前必须除外其它肾脏疾病，必要时需做肾穿刺病理检查。,治疗首选血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素II受体阻断剂（ARB），即使血压正常，亦应该使用。在开始使用这些药物的前1-2周内检测血清肌酐和血钾浓度。,应积极治疗高血压，血压目标值应维持在130/80mmHg以下。大量蛋白尿患者血压应控制在125/75mmHg以下。通常需要多种降压药联合应用。,积极控制血糖和其他心血管疾病的危险因素，特别是血脂异常等。应考虑存在非糖尿病性肾脏疾病的可能性，特别是在无糖尿病视网膜病变时出现持续性血尿，或者只有轻微的蛋白尿，而血肌酐浓度却相对较高。,阻断肾素-血管紧张素系统在糖尿病肾病中的应用,PRIME研究（PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluations)RENAAL研究（reduction of endpoints in NIDDM with the angiotensin antogonist losartan）,RENAAL研究,是ARB治疗2型糖尿病肾病的大型临床试验，是唯一有亚洲人群参加的此类试验（亚裔占17%）。25个国家250个中心的1513例2型糖尿病肾病患者，随访4年。,结果：氯沙坦治疗后，(A)联合终点的风险下降16%，(B)血肌酐倍增的风险下降25%，(C)终末期肾病的风险下降28%。,结果：与对照组相比蛋白尿下降35%，,PRIME研究,是验证Irbesartan对2型糖尿病肾病治疗作用的重要大型临床试验。,第一部分（IRMA2）是对590例伴高血压的早期2型糖尿病肾病，对比2年后糖尿病肾病的发生率。,Irbesartan 150mg/d组、300mg/d组和安慰剂组的尿白蛋白排泄率（UAE）变化,第二部分（IDNT）即应用Irbesartan后对肾功能的影响，1715例有高血压、明显蛋白尿的2型糖尿病患者随机双盲分为3组，与氨氯地平和其他传统降压药对照。平均随访2.6年。,显著降低到达主要终点的危险性20%,显著降低到达血肌酐翻倍的危险性33%,显著降低到达ESRD的危险性23%,提示：Irbesartan风险低明显延缓主要终点事件的发生是早期控制蛋白尿的重要手段甚至部分病人能完全逆转,厄贝沙坦是糖尿病伴高血压或蛋白尿治疗的理想选择,厄贝沙坦对AT1的阻断作用比缬沙坦和氯沙坦强，时间也更持久,Burnier M. Circulation. 2001;103;904-912,Kassler-Taub K, e