免疫细胞

第八章,免疫细胞,免疫细胞的概念： 泛指所有参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体。主要包括：造血干细胞 淋巴细胞 单核/巨噬细胞 其他抗原提呈细胞 粒细胞 肥大细胞 红细胞及血小板,第一节 造血干细胞(HSC),概念：是存在于组织中的一群原始造血细胞，它们不是固定的组织细胞，可存在于造血组织及血液中，是机体各种血细胞的共同来源。产生：造血干细胞在人胚胎2周时出现于卵黄囊，4周时开始转移至胚肝，5个月时骨髓开始造血，出生后骨髓成为造血干细胞的主要来源。成年人造血干细胞主要分布：红骨髓、脾脏及淋巴结，其中以红骨髓最为重要。,人造血干细胞的主要特点,主要表面标志：CD34、CD117检测及分离：应用CD34McAb从骨髓、胚肝或脐血中分离纯化造血干细胞,造血干细胞,分类：包括三种处于不同分化水平的干细胞，即原始造血干细胞(多能干细胞) 、定向干细胞及其成熟的子代细胞。造血干细胞发育分化的条件 1.多种细胞因子的参与 2.骨髓、胸腺造血微环境,骨髓造血干细胞的分化与发育,红系干细胞红细胞 髓系干细胞粒/单核系干细胞 粒/单核细胞骨髓干细胞巨核干细胞巨核细胞、血小板 淋系干细胞前驱B细胞B细胞、浆细胞 自我再生 前驱T细胞T细胞 多能干细胞 定向干细胞 成熟的子代细胞,骨髓造血干细胞,原始造血干细胞,原始造血干细胞具有自我更新和分化两种重要潜能。正常情况下，大部分骨髓多能干细胞处于静止状态，当机体需要时，其中一部分增殖分化，发育为定向干细胞；另一部分则分裂增殖，以维持多能干细胞数量的相对恒定。赋予机体在生命过程中始终保持造血能力。,定向干细胞,包括髓系干细胞和淋系干细胞，髓系干细胞：可分化为红系干细胞、粒细胞单核细胞系干细胞、巨核干细胞，并进一步分化成熟为相应血细胞；淋系干细胞：可分化为前体B细胞和前体T细胞，它们分别在骨髓和胸腺内发育为成熟B细胞和T细胞。,第二节 淋巴细胞,淋巴细胞是构成免疫系统的主要细胞类别，占外周血白细胞总数的2045，成年人体内约有1012个淋巴细胞。分类：T细胞、B细胞、NK细胞等，T细胞和B细胞还可进一步分为若干亚群。,三类淋巴细胞在主要淋巴组织的分布（）,一、T淋巴细胞,T淋巴细胞(T lymphocyte)简称T细胞，来源于骨髓的淋巴样前体细胞，在胸腺内发育为成熟T细胞，伴随有表面标志的一系列变化。随后移行至外周淋巴组织。介导特异性细胞免疫应答，并在TD-Ag诱导的体液免疫应答中发挥辅助和调节作用。,一、T淋巴细胞,（一）T细胞的分化发育（二）T细胞的膜表面标志（三）T细胞亚群及其主要功能,（一）T细胞的分化发育,T细胞库：体内存在能识别各种抗原的特异性T细胞的总和。成熟T细胞库具有两个基本特性：TCR识别抗原受MHC限制：即不仅特异性识别已经APC加工处理的抗原肽，而且须同时识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子；机体T细胞库对自身抗原具有耐受性：一般不对自身MHC分子或与之结合的自身抗原分子产生应答，即所谓自身耐受现象。,T细胞在胸腺中的发育,胸腺微环境1.胸腺基质细胞：M、DC、上皮细胞、成纤维细胞、MC2.细胞外基质：层粘连蛋白、胶原蛋白、网状纤维3.胸腺激素和细胞因子：胸腺素、胸腺生成素、胸腺体液因子、IL-18,T细胞在胸腺中的发育,重要事件: * 功能性TCR形成（基因重排） * 阳性选择 * 阴性选择 意义: * 获得功能性与多样性的TCR * 获得MHC的限制性 * 获得对自身抗原的耐受性,T细胞在胸腺的分化发育,祖T细胞 成熟T细胞发育过程 经历三个分化发育阶段： 1.早期T细胞发育 2.阳性选择 3.阴性选择,胸腺,T细胞的分化发育过程,双阴性细胞（DN,CD4-CD8-）双阳性细胞（DP，CD4+CD8+）阳性选择（获得MHC限制性识别能力）阴性选择（获得自身耐受） 成熟的单阳性细胞,TCR基因随机重排并表达,并表达TCR的辅助受体CD4和CD8,与MHC分子结合增殖单阳性细胞,不能与MHC分子结合凋亡,能识别自身抗原-MHC分子凋亡或无能,不能识别自身抗原-MHC分子继续发育,1.早期T细胞发育,早期胸腺细胞位于胸腺皮质，表达CD2和CD5分子，但不表达CD4和CD8分子，为双阴性细胞(DN)。随着胸腺细胞向皮质深层迁移，胸腺细胞TCR的V区基因片断发生随机重排表达TCR，并表达TCR的辅助受体CD4和CD8。使CD4-CD8-细胞逐渐发育CD4+CD8+双阳性细胞(DP)。DP细胞的表面标志为TCR+、CD2+、CD3+、CD4+、CD8+，亦称为前T细胞。,2. T细胞发育的阳性选择,DP细胞的TCR与皮质型上皮细胞的MHC分子相互作用，致使自身MHC限制性的T细胞克隆增殖（含自身反应性细胞克隆）及非己MHC限制性的T细胞克隆被排除的选择过程。T细胞不能识别胸腺皮质上皮细胞提呈的肽/MHC复合物，即发生凋亡。清除无用的T细胞DP细胞的CD4结合皮质胸腺上皮细胞的MHCII类分子，CD8丢失，成为CD4T细胞；而CD8结合MHCI类分子，则CD4丢失，成为CD8T细胞。获得MHC限制性,阳性选择的意义,阳性选择赋予成熟T细胞具有识别和结合MHC分子的能力，保存了与自己MHC结合的，受MHC限制的，对外来抗原发生特异性反应的细胞克隆，是T细胞成熟的一种方式。,3. T细胞发育的阴性选择,SP细胞的TCR与髓质型上皮细胞、M、DC表达的MHC-肽相互作用，致使能识别自身MHC自身肽的T细胞克隆被排除或不应答，不能识别的克隆得以增殖的选择过程。经阳性选择的T细胞与髓质DC和巨噬细胞提呈的自身肽/MHC复合物高亲和力结合，则发生凋亡。清除自身反应性（有害）T细胞,阴性选择的意义,阴性选择排除了与自身抗原-MHC分子结合的，针对自身抗原起反应的细胞克隆，是T细胞形成自身耐受的重要机制。,T 细胞在胸 腺发育的结果,经历上述的选择过程，T细胞才分化为成熟的、具有MHC限制性、可识别异物抗原的CD4+CD8-或CD4-CD8+单阳性细胞，即具有免疫功能的成熟T细胞，进而离开胸腺迁移到外周血液中，并移居于周围淋巴器官。,(二)T细胞的表面标志,概念：是指存在于T细胞表面的膜分子。功能：是T细胞识别抗原、与其他免疫细胞相互作用以及接受信号刺激并产生应答的物质基础，亦是鉴别和分离T细胞的重要依据。种类：包括各种表面受体、表面抗原和粘附分子。,1.与T细胞识别抗原相关的表面标志,（1）T细胞抗原受体：TCR- CD3复合物（2）辅助受体CD4和CD8 分子,概念：TCR为T细胞特异性识别和结合抗原的受体，也是所有T细胞的特征性表面标志。TCR-CD3复合体：在T细胞表面，TCR与CD3分子呈非共价键结合，形成TCR-CD3复合体。,（1）T细胞抗原受体(TCR),ITAM:Immunoreceptor tyrosine-based activation motifs,TCR 复 合 体,T细胞抗原受体(TCR),TCR分子结构： TCR由、或、两条糖蛋白以二硫键连接组成的异二聚体。抗原识别部分：TCR胞浆段短。TCR识别特点：MHC限制性，即仅能识别APC膜表面MHC分子/抗原多肽复合物，而不能直接识别可溶性抗原分子。 种类：有两种TCR和 TCR,TCR 基本结构,T 细胞,抗原递呈细胞（APC）,链T细胞链T细胞, TCR,组成：由链及链组成，结构：与免疫球蛋白分子结构类似，其膜外部分各含有2个Ig样结构域，一个为膜近端的恒定区，另一个为膜远端的可变区。TCR+T细胞占外周血T细胞90以上。, TCR,组成：由和链组成。存在细胞：TCR+T细胞多见于胸腺内早期T细胞(CD4-CD8-TCR+)，未稍血中仅有27的CD3+T细胞表达TCR。分布：主要分布于皮肤和粘膜下。功能：具有非特异性杀伤功能，参与免疫防御。,CD3分子,分布：所有成熟T细胞和部分胸腺细胞表面。是T细胞所特有的膜表面分子。组成：由链、链、链、链、链五种肽链组成，通过盐桥与T细胞受体TCR形成TCR-CD3复合体。主要功能：胞内区含有“免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）”,可转导TCR特异性识别抗原所产生的活化信号，将抗原信号传入T细胞内，在其他共刺激分子(如CD28)的协同作用下，使T细胞活化。是参与TCR信号转导的关键分子。,（2）辅助受体CD4和CD8 分子,是TCR识别抗原的共受体，分别结合MHC-I和MHC-II分子。参与信号转导：胞浆区结合有酪氨酸蛋白激（P5Lck) ，使CD3分子中的ITAM基序的酪氨酸残基磷酸化。鉴定T细胞亚群的表面标志。,TCR辅助受体- CD4 和 CD8,CD4,结构：单链跨膜分子，属于Ig超家族分布：部分成熟T细胞和部分胸腺细胞、某些树突状细胞和单核细胞等表达。受体：MHC类分子（2区）和 HIV主要功能： CD4分子是T细胞TCR-CD3识别抗原的辅助受体，其膜外区与抗原提呈细胞(APC)表面MHC-类分子非多态区结合，导致胞浆区相连的激酶活化，参与活化信号转导。病理作用：CD4分子也是人类免疫缺陷病毒(HIV)受体，故CD4+T细胞是HIV易感的靶细胞。在外周血和淋巴器官中，CD4+T细胞主要为辅助T细胞(Th)。,CD4分子,CD8分子,结构：异二聚体（），属于Ig超家族分布：部分成熟T细胞和部分胸腺细胞表达受体：APC的 MHC类分子（3区）主要功能： CD8分子也是T细胞识别抗原的辅助受体，其链膜外区能与MHC-类抗原非多态区的3区结合，可增强TCR与相应抗原肽-MHC分子复合物结合后的信号转导。在外周血中，CD8+T细胞主要是细胞毒T细胞(CTL或Tc)。,CD8分子,2.与T细胞活化（增殖分化）相关的表面标志,（1）CD28（2）CD152（CTLA-4）（3）细胞因子受体(CKR)（4）CD2（5）丝裂原受体,（1） CD28,结构：由二硫键相连的同源二聚体，胞浆区可与多种信号分子相连。能转导T细胞活化的辅助信号，也称协同刺激信号或第二信号。分布：CD4+T细胞、50% CD8+ T细胞、浆细胞和部分活化的B细胞。配体：是B7家族分子，包括B7-1(CD80)和B7-2(CD86)，主要表达于B细胞和APC表面。主要功能：CD28和B7-1/B7-2之间的结合能提供T细胞活化所必需的协同刺激信号，使T细胞进入完全活化状态。这是APC与T细胞、T细胞与B细胞间相互作用的重要分子基础。,（2） CD152（CTLA-4）,分布：表达于活化的T细胞，而静止的T细胞则不表达。CD28和B7-1/B7-2的结合可诱导CD152表达。配体：B7分子。CD152和CD28都能与B7结合，但对T细胞的活化有负调节作用。功能：抑制T细胞活化。可能CD28起始T细胞的活化和克隆扩增，而CD152对其进行抑制，使免疫应答恢复到相对的平衡状态。,（3) 细胞因子受体(CKR),细胞因子的概念：由多种细胞，主要由活化的免疫细胞（单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等）所合成并分泌的一类具有多种生物学活性的小分子多肽或可溶性糖蛋白。通过与细胞表面相应受体结合而发挥广泛的生物学作用。细胞因子受体的概念：T细胞表面的与多种细胞因子相结合的受体，包括IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-6R及IL-7R等。受体与相应配体结合可参与调节T细胞的活化、增殖、分化和成熟。,（4）CD2,分布：CD2称淋巴细胞功能相关抗原2（LFA-2)或绵羊红细胞(SRBC)受体，表达于T细胞、胸腺细胞和NK细胞表面。配体：是CD58(LFA-3)，分布较广，表达于T、B细胞、单核细胞、树突状细胞、中性粒细胞、血小板、红细胞以及某些非造血细胞表面。主要功能：CD2与CD58结合，能增强T细胞与APC或靶细胞间粘附，促进T细胞对抗原识别和CD2所介导的信号转导。,（5）丝裂原受体,丝裂原的概念：可非特异刺激细胞发生有丝分裂的物质。丝裂原受体的概念：与丝裂原特异性结合的受体。不同丝裂原对T细胞和B细胞的作用有一定选择性。诱导T细胞增殖的丝裂原：主要有刀豆素A(ConA)、植物血凝素(PHA)和美洲商陆( PWM)等。 T细胞表面丝裂原受体：有PHA-R、ConA-R、 PWM-R。,丝裂原受体的应用,淋巴细胞转化试验：临床上常用PHA刺激人外周血T细胞，以观察T细胞增殖程度，称为淋巴细胞转化试验，是一种体外检测细胞免疫功能的方法。正常值： T细胞转化率为60% 80% 。,3.与T细胞效应相关的表面标志,（1） CD40L （CD154）（2） FasL（CD178）,（1） CD40L （CD154）,分布：表达在活化的CD4T细胞和部分CD8+T细胞表面。受体: 是B细胞、DC细胞以及活化的单核/巨噬细胞表面的CD40分子。功能：CD40L与B细胞、DC细胞以及活化的单核/巨噬细胞表面的CD40结合产生活化细胞的信号，能促使这些细胞充分活化。CD40L-CD40结合能提供B细胞活化所需的协同刺激信号，这是B细胞对胸腺依赖性抗原（TD抗原）产生免疫应答的重要条件。并可诱导B细胞再次免疫应答和生发中心的形成。,（2） FasL（CD178）,组成：Fas配体（FasL）即CD178,属肿瘤坏死因子家族成员，是有关细胞凋亡的膜表面分子。主要分布：活化的T细胞表面。作用：活化T淋巴细胞识别靶细胞后，细胞表面表达的高水平FasL与靶细胞表面的Fas相互识别， FasL通过与Fas的结合，通过Fas触发靶细胞内部的凋亡程序，介导活化T淋巴细胞与NK细胞对Fas+靶细胞的溶解作用，使靶细胞发生程序性细胞死亡。,（三）T细胞亚群及其功能,1.根据表面标志区分的T细胞亚群 2.根据T细胞功能特征区分的亚群3.根据T细胞在免疫应答的 阶段区分的亚群,1.根据表面标志区分的T细胞亚群,（1） T细胞 和T细胞,T细胞：又称TCR2 T细胞，根据CD4和CD8的表达不同分为两群。 T细胞：又称TCR1T细胞，占人外周血T细胞的15，在肠道粘膜T细胞中占10。特征比较见表8-1 P94,人成熟T细胞按CD表型不同分为 CD2+CD3+CD4+CD8-T细胞简称为CD4+T细胞 CD2+CD3+CD4-CD8+T细胞简称为CD8+T细胞。二者均表达TCR，但所识别的抗原肽及提呈抗原肽的MHC类别不同。特征比较见表8-2 P94,（2） CD4+T细胞 和CD8+T细胞,CD4+T细胞 与CD8+T细胞的比较,2.根据T细胞功能特征区分的亚群,（1）辅助性T细胞（TH细胞）（2）细胞毒性T细胞（TC/CTL）（3）调节性T细胞,（1）辅助性T细胞（TH细胞）,辅助性T细胞（TH）：CD4+T细胞 根据产生细胞因子的种类不同可分为： TH1细胞：主要产生IL-2、IFN-和TNF-，参与细胞免疫和迟发型超敏反应。 TH2细胞：主要产生IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等主要参与体液免疫应答。 TH3细胞：主要产生TGF-和少量IL-10特征比较见表8-3 P95,T细胞亚群,小结,Th 细 胞,Th3 细 胞,Th2 细 胞,Th1 细 胞,分泌细胞因子不同,分泌,分泌,分泌,IL-2、IFN-、TNF-等,IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等,TGF-和少量IL-10,（2）细胞毒性T细胞（TC/CTL）,Tc亦称杀伤性T细胞(CTL)，是细胞免疫的效应细胞。杀伤细胞的机制：释放穿孔素致靶细胞裂解、死亡；高表达FasL，通过Fas/FasL途径导致靶细胞凋亡；释放颗粒酶 借助穿孔素的穿孔作用，导致细胞凋亡。作用：主要参与抗病毒免疫、抗肿瘤免疫及移植排斥反应。,（3）调节性T细胞,Ts细胞：体内是否存在具有抑制性调节作用的独立Ts细胞亚群，始终未有定论，其原因是：迄今尚未能确定该亚群特征性表面标志；未能建立稳定的Ts细胞克隆；也未能建立具有特异性抑制活性的Ts细胞杂交瘤。现有的实验证据提示：CD4+和CD8+T细胞均具有抑制免疫应答的亚群，其免疫抑制作用的发挥取决于微环境的组成、靶细胞的种类、机体的病理生理状态等。,小 结,T 细 胞,T细胞,T细胞,TCR不同,CD8+ T细胞,CD4+T细胞,Th细胞,TD细胞,Tc细胞,Ts细胞,效应性细胞,调节性细胞,CD4/CD8不同,功能不同,T细胞亚群及功能,据特征性分子： CD4T细胞（Th TD） CD8T细胞（Tc Ts Tcs 依功能： Th ( 辅助性T细胞 ) 调节性T细胞 Ts ( 抑制性T细胞 ) Tcs ( 反抑制性T细胞 ) Tc ( 杀伤性T细胞 ) 效应性T细胞 TD (迟发型超敏性T细胞 ),3.根据T细胞在免疫应答的 阶段区分的亚群,（1）初始T细胞（2）效应性T细胞（3）记忆性T细胞,（1）初始T细胞,概念：指未经抗原刺激的成熟T细胞，表达CD45RA。初始T细胞在胸腺中发育成熟后迁移至外周淋巴组织，处于相对静止状态。,（2）效应性T细胞,（3）记忆性T细胞（Tm),静息期（G0期)寿命长(不断更新)易激活(不需要协同刺激信号)负责保持免疫记忆,二、B淋巴细胞,（一）B细胞的分化发育（二）B细胞的表面标志（三）B细胞亚群及功能,二、B淋巴细胞,来源：是由哺乳动物骨髓中的淋巴样前体细胞分化成熟而来。定居：于淋巴结皮质浅层的淋巴小结和脾脏红髓及白髓的淋巴小结内。外周血中的比例：约占淋巴细胞总数的1015。特征性表面标志：膜表面免疫球蛋白，即B细胞的抗原识别受体。 主要功能：产生抗体；提呈抗原；参与免疫调节。,（一）B细胞的分化发育,B细胞来源于骨髓多能干细胞，其发育分为两期：1.抗原非依赖期（在骨髓中的分化）2.抗原依赖期（在外周淋巴器官中的分化）,1.抗原非依赖期（在骨髓中的分化）,多能干细胞祖B细胞：表达CD45，胞质内出现链前B细胞：合成替代轻链未成熟B细胞：表达IgM，经历阴性选择成熟B细胞 ：IgM、IgD同时表达,IgM,IgD,IgM,未成熟B细胞,前B细胞,祖B细胞,成熟B细胞,B细胞在骨髓中的发育过程,2.抗原依赖期（在外周淋巴器官中的分化）,接受抗原刺激的B细胞可分化发育为能产生特异性抗体的浆细胞或长寿记忆细胞。初始B细胞浆细胞记忆B细胞,免疫球蛋白,活化B细胞,浆细胞,B细胞的发育过程,不依赖抗原刺激的骨髓内分化阶段,依赖抗原刺激的外周分化阶段,(二)B细胞的表面标志,1.与B细胞识别抗原相关的表面标志2.与B细胞活化相关的表面标志,1.与B细胞识别抗原相关的表面标志,（1）B细胞抗原受体(BCR) （2）B细胞辅助分子,(1) B细胞抗原受体(BCR),结构：是嵌入细胞膜类脂分子中的表面膜免疫球蛋白(mIg)，乃B细胞的特征性表面标志。功能：是特异性识别不同抗原分子，使B细胞活化并分化为浆细胞，进而产生不同特异性的抗体，发挥体液免疫功能。mIg的表达： mIg均为单体，多数B细胞同时表达mIgM和mIgD，少数表达mIgG、mIgA或mIgE。也有部分B细胞表达mIgM、mIgD和mIgG或mIgA。mIg的类别变化：随B细胞发育阶段而异未成熟B细胞仅表达IgM；成熟B细胞表达IgM和IgD；受抗原刺激后B细胞mIgD消失；记忆B细胞不表达mIgD。,BCR（B cell recptor）,B细胞特有的抗原受体，是B细胞识别抗原的功能性结构膜型Ig：胞外段、跨膜段、胞内段功能区：V区、C区抗原结合部位：6个CDRMHC限制性,Ig- Ig异二聚体,Ig（CD79a）- Ig（CD79b）属于小分子跨膜蛋白参与BCR装配及在细胞膜的表达胞内含有ITAM结构，传递抗原信号（第一信号）诱导表达CD40,BCR复合物,BCR复合物组成：人mIg与Ig-(CD79a)/Ig-(CD79b)异二聚体非共价结合形成。特点：Ig-和Ig-胞内区具有与B细胞活化有关的免疫受体酪氨酸激酶活化基序（ITAM）结构。作用：在B细胞应答中，BCR特异性识别抗原分子中的B细胞表位；Ig-和Ig-参与受体与细胞内信号传递分子间的偶联，介导酪氨酸激酶的活化，从而将BCR的特异性识别信号传递至胞内。BCR复合物类似于T细胞的TCR-CD3复合物。,(1) B细胞抗原受体(BCR),抗原识别部分 mIgM、mIgG、mIgE、mIgA mIgD 信号传导部分 Ig (CD79a) Ig (CD79a),BCR 复合体,组成: BCR (mIgD、mIgM) 2Ig- Ig异二聚体功能：识别抗原、传递抗原信号,B细胞抗原受体和BCR复合物,（2）B细胞辅助分子,CD19、CD21和CD81：协同受体复合体或信号传导复合体CD19:是B细胞的特异性标志 表达：从B细胞分化早期到浆细胞前均有 功能：参与B细胞的活化过程。CD21：CR2（补体受体）， 表达：B细胞、树突状细胞、鼻咽部上皮细胞 功能：为B细胞活化提供辅助刺激信号；是EB病毒受体。,CD19和CD21信号转导复合体,2.与B细胞活化相关的表面标志,（1）CD40 协同刺激受体（2）细胞因子受体（3） CD45R（4）补体受体（5）Fc受体（6）丝裂原受体,（1）CD40 协同刺激受体,表达：在B细胞、单核细胞和树突状细胞等细胞表面，配体：是T细胞表面的CD40L。作用：与Th2细胞表面的CD40L结合-传导协同刺激信号（第二信号），参与B细胞的活化增殖及抗体类别转换。阻止B细胞凋亡。CD40的作用与T细胞表面的CD28相同。,CD40 CD40L,(2) 细胞因子受体,多种细胞因子参与调节B细胞活化、增殖和分化。B细胞表面可表达IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-7R及IFN-R等。细胞因子通过与B细胞表面的相应受体结合而发挥调节作用。,（3）CD45R,表达：B细胞发育的各个阶段均表达。作用：为蛋白酪氨酸磷酸酶，参与BCR信号转导。,CD45和CD45R,称白细胞共同抗原存在于所有白细胞表面。CD45RA：表达于静止的T细胞（童贞T细胞）CD45RO：表达在活化的T细胞和记忆T细胞,(4)补体受体,多数B细胞表面表达可与补体C3b和C3d结合的受体，分别称为CR1和CR2。CR与相应配体结合后，可促进B细胞活化。CR1 (CD35):主要见于成熟B细胞，在活化B细胞表面CR1密度明显增高，至分化晚期又下降CR2(CD21):是EB病毒受体，与EB病毒选择性感染B细胞有关。,（5）Fc受体,多数B细胞表达IgG Fc受体(FcR)，可与免疫复合物中的IgG Fc段结合，有利于B细胞捕获和结合抗原，并促进B细胞活化和抗体产生。B细胞表面还表达FcR和FcR。活化B细胞表面可表达FcR受体(CD23)，它是一种B细胞生长因子受体，可能与B细胞分化增殖密切相关。,（6）丝裂原受体,多种丝裂原可与B细胞表面丝裂原受体结合，使之被激活并增殖分化为淋巴母细胞，可用于检测B细胞功能状态。美洲商陆(PWM)对T细胞和B细胞均有致有丝分裂作用；脂多糖(LPS)是常用的小鼠B细胞丝裂原。,3.与B细胞提呈抗原相关的表面标志,活化的B细胞是一类能够提呈外源性抗原专职APC，能够将抗原提呈给T细胞识别并活化T细胞。加工和递呈的抗原：可溶性抗原。摄取抗原的方式：两种，胞饮、受体介导的内化作用。通过BCR高效摄取抗原，具有浓集抗原的作用。相关标志的种类：MHCII类分子、B7分子。,（1）MHC分子,B细胞表面表达MHC-类和MHC-类分子。B细胞提呈外源性抗原的过程：通过BCR受体介导高效摄取的外源性抗原经内化作用，抗原被降解成外源性抗原肽并与MHC类分子结合形成外源性抗原肽-II类分子复合物，表达于B细胞表面，供CD4+T细胞识别。作用：MHC-类抗原能增强B细胞与T细胞间的粘附作用；参与B细胞处理和提呈抗原，促进B细胞活化 。,（2）B7（CD80）分子,表达在活化的B细胞、树突状细胞、单核巨噬细胞表面。是T细胞表面CD28分子和细胞毒性T细胞相关抗原-4(CTLA-4)的配体，具有协同刺激因子的作用。,(三)B细胞亚群及功能,根据是否表达CD5分子可将人B细胞分为： B1(CD5+)细胞 B2(CD5-)细胞,B1细胞亚群,B1细胞是不成熟的B细胞。B1细胞在机体内出现较早，是由胚胎期或出生后早期的前体细胞分化而来，其发生不依赖于骨髓细胞。B1细胞产生后，成为具有自我更新能力的长寿细胞。B1细胞只对TI-Ag发生免疫应答，主要产生低亲和力抗体，类别为IgM，对防止肠道细菌感染具有重要作用。也能产生多种自身抗体，与自身免疫病的发生有关。B1细胞无免疫记忆性。,B2细胞亚群,B2细胞即通常所称的B细胞。B细胞是由骨髓中多能造血干细胞分化而来，属形态较小、比较成熟的B细胞，在体内出现较晚，定位于淋巴器官。B2细胞对TD-Ag发生免疫应答，产生高亲合力抗体，抗体类别为IgM和IgG行使体液免疫功能。是参与体液免疫应答的主要细胞类别。B2细胞还具有抗原提呈、免疫调节和免疫记忆等功能。,B-1B细胞与B-2B细胞的比较,B淋巴细胞功能,1.分泌抗体，参与体液免疫2.专职抗原递呈细胞提呈抗原3.分泌细胞因子参与免疫调节,三、参与固有免疫的淋巴细胞,（一）自然杀伤细胞（二）固有样淋巴细胞,（ 一）自然杀伤细胞(NK),自然杀伤细胞是不同于T、B细胞的第三类淋巴细胞，在其胞浆内有许多嗜苯胺颗粒，故又称为大颗粒淋巴细胞。它们不表达特异性抗原识别受体，NK细胞无须抗原预先致敏即可直接杀伤某些靶细胞。 NK细胞具有非特异抗肿瘤、抗感染及免疫调节等功能。发挥早期的作用。在人外周血和脾脏中约占淋巴细胞的10,1.来源及分化,是由骨髓造血干细胞分化发育而来，其发育、成熟过程依赖骨髓微环境，而不依赖于胸腺。主要分布于外周血和脾脏，在淋巴结以及其他组织内也有存在。NK细胞的属性尚未完全清楚，其许多特性与T细胞相似，例如：部分NK细胞为CD2、CD3、CD8阳性；表达IL-2R，在IL-2刺激下可增殖；活化的NK细胞可产生IFN-；表达FcR等。人外周血NK细胞占淋巴细胞总数的57。,2.生物学特征,NK细胞主要属于细胞体积较大的淋巴细胞群体，是不均一的细胞群体。NK细胞表达不同的表面标志，目前临床将CD3-、CD56+、CD57+、CD16+淋巴样细胞认定为NK细胞。,3. NK细胞识别靶细胞的受体,NK细胞可杀伤病毒感染细胞和突变的肿瘤细胞，而对宿主正常组织细胞一般无胞毒作用，即具有识别正常自身组织细胞和体内异常组织细胞的能力，通过表达的受体实现。NK细胞可表达两类不同受体：KAR 和 KIR KAR：激发NK细胞杀伤作用的受体 KIR：抑制NK细胞杀伤作用的受体,杀伤细胞活化受体(KAR),NKR-P1:是人类NK细胞表面的KAR，能广泛识别并结合分布于自身组织细胞、病毒感染细胞和某些肿瘤细胞表面的糖类配体。NKR-P1分子胞浆区含有免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)，可介导活化信号的传递。当NKR-P1与相应糖类配体结合后，可通过胞浆内ITAM激活信号途径，使NK细胞活化并产生杀伤作用。ITAM激活信号途径可被NK细胞表面KIR所产生的抑制信号阻断。,杀伤细胞抑制受体,人NK细胞KIR其胞浆内区含免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)。可识别自身组织细胞表面MHC-类分子，并通过胞浆内ITIM启动并传递抑制信号，阻断NK细胞活化，使之丧失杀伤活性。,KAR和KIR的平衡调节NK细胞的作用,NK细胞可同时表达KAR和KIRKAR(NKR-P1)与靶细胞表面相应糖类配体结合，通过ITAM信号转导途径产生杀伤作用；KIR与细胞表面MHC-类分子结合，可产生杀伤抑制信号，该信号在胞内起主导作用，能阻断杀伤信号的传递。宿主自身组织细胞表面均表达MHC-类分子，故KIR介导的抑制性作用占主导地位，表现为NK细胞失活，自身组织细胞不被破坏。病毒感染细胞和肿瘤细胞表面MHC-类分子表达减少、缺失或结构发生改变，可影响NK细胞KIR对相应配体的识别，使KAR的作用占主导地位，表现为NK细胞活化，使靶细胞溶解破坏或发生凋亡。,4.NK细胞杀伤靶细胞的机制,通过释放穿孔素和颗粒酶引起靶细胞溶解。通过Fas/FasL途径引起靶细胞凋亡。释放细胞因子，如NK细胞毒因子和TNF等，通过与靶细胞表面相应受体结合而杀伤靶细胞。NK细胞表达Fc受体，可通过ADCC杀伤相应靶细胞。,NK细胞杀伤靶细胞的特点,非特异性杀伤不受MHC限制,NK细胞的作用,NK细胞通过细胞毒作用而发挥早期抗肿瘤、抗感染和免疫调节作用。NK细胞亦参与移植排斥反应、自身免疫病和超敏反应的发生。,NK细胞杀伤靶细胞电镜图,肿瘤细胞,（二）固有样淋巴细胞,1.TCR+T细胞T细胞：多见于胸腺内早期T细胞(CD4-CD8-TCR+)，未稍血中仅有27的CD3+T细胞表达TCR。分布：皮肤和粘膜下作用：可直接识别抗原，不受MHC限制。具有非特异性杀伤功能，参与免疫防御。,（二）固有样淋巴细胞,2B1细胞 产生：在机体内出现较早，是由胚胎期或出生后早期的前体细胞分化而来，其发生不依赖于骨髓细胞。成为具有自我更新能力的长寿细胞。作用：主要产生低亲和力抗体，对防止肠道细菌感染具有重要作用。也能产生多种针对自身抗原的抗体，与自身免疫病的发生有关。,（二）固有样淋巴细胞,3 NKT细胞（NK1.1+T细胞 ）是近年来发现的另一类T细胞，表达NK细胞表面分子NK1.1和TCR-CD3复合物，属于T细胞，故称为NK1.1+T细胞或 NK1.1+CD4+T细胞。识别抗原不受MHC限制。人类NK1.1+T细胞主要识别有CD1分子提呈的脂类抗原。NK1.1+T细胞被激活后分泌大量IL-4，在Th0向Th2分化以及IgE类别转换中发挥重要作用。,第三节 抗原递呈细胞（APC）,抗原递呈细胞：表达MHC和协同刺激分子，能够摄取、加工、处理抗原，并把抗原肽递呈给T细胞的一类特化的细胞群。M，DC，内皮细胞，B细胞上表达MHC分子 把抗原呈递给Th细胞，一般称APC。所有有核细胞表达MHCI分子把抗原呈递给Tc细胞，一般称靶细胞。,抗 原 呈 递,概念：抗原呈递细胞将抗原加工处理降解为抗原肽片段并与胞内MHC分子结合，以MHC分子抗原肽复合物的形式提交给T细胞识别的过程。初次应答时 M呈递抗原给Th，再次应答时B细胞呈递抗原给Th ，DC主要维持免疫记忆，且呈递能力最强 。,APC的分类,专职APC：能组成性表达MHC-II类分子和T细胞活化的共刺激分子，抗原呈递能力强，包括巨噬细胞(M)、树突状细胞(DC)和B细胞等。 非专职APC：诱导性表达MHC-II类分子，抗原呈递能力弱，包括内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞及脑内小胶质细胞等。,专职抗原提呈细胞,三类专职抗原提呈细胞的比较,（一）单核吞噬细胞系统（MPS),包括：骨髓内的前单核细胞、外周血中的单核细胞和组织内的巨噬细胞(M)。来源：骨髓干细胞衍生而来分布：单核细胞在血液中仅存留数小时至数日，即移行到全身各组织器官内，发育为M。不同器官组织中的M其名称各异。特点： M的寿命长达数月以上，其形态较大，表面皱褶多，内含溶酶体，具有粘附能力及强大的吞噬能力。表面分子：MHC抗原、粘附分子、 FcR、补体受体、LPS受体、CKR等,单核吞噬细胞产生酶和分泌物,酶类：多种，分布在胞内外，如各种溶酶体酶、溶菌酶、髓过氧化物酶等。分泌物：产生多种生物活性物质，如各种单核因子、激素样物质、凝血因子等。某些非肽类的小分子活性因子，如一氧化氮等。作用：这些酶类和分泌产物与M多种生物功能有关，诸如M杀灭被吞噬的病原体，参与免疫应答以及免疫调节作用等。,M主要生物学功能,（1）吞噬杀伤作用：具有很强的吞噬和杀伤能力，是参与机体非特异性免疫防御的重要免疫细胞。可作为效应细胞直接消除各种异物，杀伤肿瘤细胞和胞内寄生的病原体。（2）抗原提呈作用：是重要的抗原提呈细胞，可参与摄取、加工、处理、提呈抗原并激发免疫应答。（3）免疫调节：通过提呈抗原、产生和分泌各种细胞因子(如IL-1、IL-3、IL-6、TNF-、IFN-、IFN-等)、某些神经肽(-内啡呔)及激素(ACTH)等，参与免疫应答和免疫调节。抑制性M能分泌PGE，从而抑制免疫应答。M还具有致炎症、调节生血、止血以及组织修复和再生等生理作用。,（二）树突状细胞(DC),概念：是一大类重要的专职APC，其细胞膜向外伸展出形成许多树状突起，可通过胞饮作用摄取抗原异物，或通过其树突捕获和滞留抗原异物。特点：体内DC的数量较少，但分布很广，其抗原递呈能力远强于M、B细胞等其它抗原提呈细胞。细胞膜有许多树状突起，高表达MHC-II 类抗原和多种粘附分子。是一群不均一的细胞群。,1DC的来源,源于骨髓和脐血中CD34+造血祖细胞在不同的微环境中，不同分化阶段的干细胞及细胞前体可分化发育成各种类型的DC。,2DC的发育,DC分为不成熟DC细胞和DC成熟细胞非成熟的DC: 定居于上皮组织、胃肠道、生殖和泌尿管道、气道以及肝、心、肾等实质脏器的间质。具有很强的摄取、处理和加工抗原的能力，但其提呈抗原的能力很弱。成熟DC: 进入局部淋巴结。捕获和处理抗原的能力逐渐降低，但提呈抗原的能力则明显增强，表现为协同刺激分子表达水平增高，产生IL-1等细胞因子的能力增强。重要特征:具有特殊的迁移能力，其摄取抗原或受到炎性刺激后可以成熟，然后从非淋巴组织迁移到次级淋巴器官，从而激发T细胞免疫应答。因此，DC体内迁移是其分化成熟和实现其抗原提呈功能所必需。,3.分布与分类,DC广泛分布于机体所有组织和器官中，根据其分布部位不同可分为三类：淋巴样组织中的DC：包括滤泡DC、并指状DC和胸腺DC。非淋巴样组织中DC：包括朗格汉斯细胞和间质DC。循环的DC,4DC的生物学功能,(1)抗原提呈：DC可通过多种途径捕获可溶性抗原：如借助膜表面不同受体可有效地捕获低浓度的相应抗原；具有强大的液相吞饮功能。(2)参与T细胞发育、分化和激活：胸腺DC在胸腺细胞的阳性及阴性选择中起重要作用，从而清除自