药源性过敏性休克和类

药源性过敏性休克和类过敏性休克的诊断与治疗,李 云,-是指应用药物及生物制品过程中出现的以急性循环衰竭为主的全身性反应，导致急性微循环功能障碍及多器官损伤。若不及时处理，可危及生命,药原性过敏性休克和类过敏性休克,Anaphylaxis定义(WAO2008),一种严重的、威胁生命的全身多系统速发过敏反应一般通过I型变态反应机制诱发，由IgE介导部分通过其它免疫学机制诱发，非IgE介异可迅速部分或全部出现下列症状：全身皮肤瘙痒、荨麻疹、血管神经性水肿、呼吸困难、喉头水肿，血压下降、心律失常、意识丧失，休克,【病因】,医源性过敏性休克,美国医院每年有55万例严重药物过敏反应最常见过敏药物 青霉素（有记录文件中国过敏休克死亡比例数最高） 磺胺药 肌松剂 放射造影剂最常见血清生物制剂 抗蛇毒血清(anti-sira for snakebite) 疫苗(vaccines) 过敏原(allergens) 抗淋巴细胞球蛋白制剂（anti-lymphocyte globulin）,Neugut Al et al.Arch Intern Med2001;161,15,我国常见致敏药物：抗生素：青霉素类、头孢类、链霉素、庆大霉素、万古霉素、两性霉素B等。化学药物：氨基比林、阿司匹林、安乃近、细胞色素C、右旋糖酐、普鲁卡因、全麻药、X线造影剂等生物制品：异种血清如破伤风及白喉抗毒素、糜蛋白酶、胰岛素、乳胶、丙球等。中药：尤其是静脉用药,网上公布的资料：1994年至2014年4月的各类杂志文章报告的过敏性休克8700多篇,表1、过敏性休克和类过敏性休克文献篇数(儿科常用药物),1992年法国有一项调查分析了19901991年中麻醉中发生的类过敏性休克1585例，其中诊断为过敏反应的约60。主要是肌松药70，其次是乳剂制品，局麻药最少,陈吉生 药源性过敏性休克522例分析,288例中药注射剂致过敏性休克分析,曹海山等 药物流行病学杂志2006,（三）药监局监测中心的警告与报告,右旋糖酐（低分子右旋糖酐）是蔗糖经肠膜状明串珠菌L.M-1226发酵后生成的高分子葡萄糖聚合物，平均分子量40，000。临床上用于扩充血容量，改善微循环。国家药品不良反应监测中心数据库中，关于使用右旋糖酐40引起的可疑药品不良反应病例主要有皮疹、肺水肿、肾功能衰竭、过敏性休克等，其中过敏性休克53例，死亡10例。,药监局监测中心报告,甘露聚糖肽，曾用名：多抗甲素，系从健康人口腔咽喉部分离的-溶血链球菌H1S-33号菌经深层发酵、分离提取的多糖类物质，目前作为免疫增强剂应用于临床。国家药品不良反应监测中心数据库中，有关甘露聚糖肽注射剂的可疑不良反应有瘙痒、皮疹7例，寒战、发热1例，不同程度胸闷、呼吸困难10例。其中死亡病例5例（包括脑死亡1例）均来自2002年7月至12月的病例报告，死亡病例的不良反应表现都出现胸闷、呼吸困难、休克。,药监局监测中心报告,穿琥宁注射剂主要成分为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐，作为抗病毒药应用于临床。国家药品不良反应监测中心数据库中，有关穿琥宁注射剂的可疑不良反应有药疹、血管性刺激疼痛、胃肠不适、呼吸困难、寒战、发热、过敏性休克、血小板减少等，其中包括过敏性休克5例、血小板减少5例。鉴于穿琥宁注射剂可能引起一些不良反应，提醒广大医务人员应严格按说明书要求使用，对有药物过敏史或过敏体质的患者应避免使用，儿童慎用。由于该药可能引起血小板减少，尤其是应用600mg/日以上时，应注意观察血小板变化情况。临床应用时务必加强用药监护,药监局监测中心报告,参麦注射剂系由红参、麦冬制备而成中药复方注射剂。国家药品不良反应监测中心数据库中，有关参麦注射剂引起的可疑不良反应以过敏反应和输液反应为主，严重过敏性反应共17例，其中过敏性休克6例，呼吸困难5例，死亡1例。,药监局监测中心报告,莪术油注射液作为抗病毒药应用于临床。1988年至2004年7月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关莪术油注射液的病例报告221例。病例报告中患者年龄主要集中在10岁以下儿童，占62.4%；用药原因以呼吸道感染为主；主要不良反应表现有过敏样反应64例次(占21%)，皮疹45例次(占15%)。此外，呼吸困难17例次(占6%)，过敏性休克12例次(占4%)，死亡1例。,药监局监测中心报告,2006年，国家药品不良反应监测中心共收到使用上海华源股份有限公司安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(“欣弗”)的临床不良反应报告，上百人病危，其中11例死亡。 患者使用“欣弗”后，出现心悸、寒战、肾区疼痛、腹痛、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等症状，有的患者在用药后十分中出现，有的在用药期间出现。,药物过敏的机制有：IgE介导非IgE介导,【发病机制】,IgE介导 超敏反应,属I型超敏反应;,致敏的机体再次接触同一过敏原 IgE的Fab片断与之结合 肥大细胞、嗜碱性细胞脱粒 组胺、5-羟色胺 缓激肽、慢反应物质 血管痉挛、通透性增加、血管扩张 气道痉挛、支气管粘膜充血 血液外渗、 血管张力丧失 肺血管渗出增加 缺血 血容量急剧丧失 血压下降 肺间质水肿 肺泡水肿 休 克、重要器官供血不足 肺淤血、肺水肿、喉头水肿 脑、心、肾、胃肠、四肢等灌注不足 气促、呼吸困难、声嘶等 出现相应临床表现,休克始发作用机理,类过敏反应（非IgE介导过敏性休克）（anaphylactoid reaction）,类过敏性休克诱因,药物直接刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺机制是非免疫学的,不属IIV型超敏反应临床表现与超敏反应或经补体系统激活的超敏反应无区别,但勿需事先致敏或有特异抗体的存在易发类因素包括遗传，慢性特应性、补体系统不正常,类过敏反应发生机理,类过敏反应时组胺释放的多少与药物剂量及注射速度有关,快速静脉注射时造成血浆中高浓度比缓慢静脉滴注更容易激起肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒。在同一患者中产生超敏反应的机制可能包含一种以上的机制。严重者出现的类过敏样休克（anaphylactoid shock）。,类过敏反应程度,Two distinct pathways of systemic anaphylaxis: (a) in the classical pathway, mast cells, IgEand histamine play important roles, and by contrast (b) in the alternative pathway, basophils, IgGand PAF play the major roles. Ring J (ed): Anaphylaxis. Chem Immunol Allergy. Basel, Karger, 2010, vol 95, pp 8597,根据过敏/过敏样反应的的严重程度可分别表现以上不同症状。Ring和Messmer将反应按程度轻重分为四级，I级有皮肤体征和轻度发热；II级为非致命性心肺功能障碍；III级有休克和致命性平滑肌痉挛；IV级心跳和/或呼吸骤停。,Ring J.Incidence and severity of anaphylactoid reactions to colloid volume substitutes。LACET1997,在输血、血浆或免疫球蛋白的过程中，偶然也可见到速发型的过敏性休克，它们的原因有3,1、供血者的特异性IgE与受者正在接受治疗的药物（如青霉素）起反应2、选择性IgA缺乏者多次输注含IgA 血制品后，可产生抗IgA的IgG类抗体。当再次注射含IgA的制品时，有可能发生IgA-抗IgA抗体免疫复合物， 发生III型变态反应引起的过敏反应性体克,3、用于静脉滴注的丙种球蛋白制剂中含有高分子量的丙球聚合物， 可激活补体，产生C3a、C4a、C5a等到过敏毒素；继而活化肥大细胞，产生过敏性休克。少数病人在应用药物如鸦片酊、右旋糖酐、电离度高的X线造影剂或抗生素（如多粘菌素B）后，主要通过致敏肥大细胞脱颗粒作用，也会发生过敏性休克样的临床表现,【病理学变化】,急性肺瘀血肺过度充气喉头水肿内脏充血肺间质水肿与出血,休克猝死的主要病理表现,镜下：气道粘膜下极度水肿，小气道内分泌物增加，支气管及肺间质内血管充血伴嗜酸性粒细胞浸润；80%死亡病例并有心肌的灶性坏死或病变脾、肝与肠系膜血管也多充血伴嗜酸性粒细胞浸润,休克时的主要病理表现,过敏性休克主要病理生理变化：,1、 休克时血流动力学和血液流变学变化(1)动物在抗原攻击5min后平均动脉压（MAP）及CO分别下降了66%和83%.组织动-静脉氧分压差变化较小而静-动脉二氧化碳分压差变化幅度较大. 胰腺、脾脏百分分布容积(%CO)及血流量(BF)明显减少，显示严重的低血压及循环紊乱，而脑组织及肾上腺%CO有所增加，但BF没有多大改变.肾脏、肝脏及胃肠道组织的外周血管阻力增加,1、休克时血流动力学和血液流变学变化,（2）休克时，血流的分布与其它类型休克相同,首先保证重要脏器的血供。CO降低75%，左房及右房压均降低,显示血容量不足。血液流变学的改变，又进一步加重组织缺氧酸中毒，器官功能进一步衰退恶化，形成恶性循环,2、休克时酸碱平衡及血气改变：试验动物受抗原攻击5min后动脉血糖和乳酸分别增加62%及537%。酸中毒的产生除与乳酸等蓄积有关外，可能还与组织低灌注及过敏毒素对细胞的直接损伤使K+释出,H+生成增多有关,3 过敏性休克时心、肺器官的改变：实验证实:心脏、肺脏是过敏性休克受损的主要靶器官, 发生休克死亡的动物也多出现呼吸衰竭及循环衰竭的征象,究竟是心功能衰竭致循环紊乱为首发因素还是肺的通气换气障碍致严重的低氧血症为先？,Felix等 报道动物试验皮下注射卵白蛋白加佐剂致敏14天的猪，再次用同样抗原静脉注射诱发过敏反应时，在抗原攻击5min后，左室压力先上升随后迅速下降，3min后左室功能衰竭，ECG均显示心肌缺血，心率逐渐减慢，所有动物15min内死亡,心脏过敏反应的发生, 继之出现严重的动脉氧供不足，CO2潴留，导致呼吸抑制；而在用H1受体阻滞剂预处理猪的实验中，抗原攻击后，出现循环与呼吸过敏征象的分离，低氧血症与CO2潴留有所改善，延缓了左室衰竭及心肌缺血,Felix等还在离体心脏的过敏反应实验中,发现过敏动物心脏冠脉强烈收缩,心律失常及心收缩力损害,动物试验还发现：3min内CO下降90%，ECG记录心肌急性缺血、心律失常，在前4min左室收缩力即持续降低，随后血压持续下降。而在保证氧供时,呼吸无明显抑制。认为心脏是过敏性休克时首先受损的器官。可迅速造成急性肺水肿和缺氧，严重者呈现呼吸道痉挛、呼吸更加困难、紫绀，并伴有浆液性液体从口腔中流出,实验认为,组胺是过敏反应中呼吸抑制的重要媒介，而在后期血管作用的过敏反应介质主要影响循环功能,【临床表现】,严重过敏反应临床特点,前驱症状呼吸道阻塞血压下降发病前有药物、食物等过敏原暴露症状通常在5-30分钟之内发生,休克严重性的标志,症状发作出现时间是休克严重性最重要标志症状发作越快，反应越严重,一、特点,发生突然，来势凶猛百分之五十病儿在接受抗原物质后的5分钟出现症状。过敏性休克时，可涉及多个系统，但其表现有二个重要标志：1、血压急剧下降至休克水平 即成人血压80/50mmHg以下，儿童根据不同年龄达休克水平血压2、出现意识障碍 意识朦胧完全丧失以上两点同时具备,二、休克的前驱症状或相关表现：（1） 皮肤粘膜表现：这是过敏性休克最早出现的症兆，皮肤由于血浆渗出，可有荨麻疹，血管神经性水肿，皮肤潮红，痒，皮肤粘膜麻木感等,（2） 呼吸道方面：由于喉头，气管，支气管水肿，即痉挛或肺水肿，引起呼吸困难，刺激性咳嗽，喉部出现痒感，呼吸道分泌物增多，肺部听及哮鸣音与湿罗音，窒息至呼吸暂停等,（3） 消化系统：由于肠道平滑肌痉挛，水肿，可引起恶心，呕吐，腹胀，肠鸣亢进，便意、腹泻，腹痛。最后可大小便失禁,（4） 循环系统：由于血管扩张，血浆渗出。表现为面色苍白，心悸，出冷汗，脉速而弱，肢冷 不能摸到脉博，心跳停止,（5） 神经系统：由于脑缺氧，脑水肿，表现为神志淡漠，恐惧感，心慌，烦躁不安，头晕或大声呼叫。视觉障碍。昏迷，抽风，意识障碍,（6） 其他：呼吸道出血，消化道出血。发烧，肢体强直等,【诊断与鉴别诊断】,一、诊断：首先要肯定休克的存在，其次明确为过敏引起1、病史中有注射或应用某种药物 后立即发生的全身反应。既往有过敏史。或有哮喘，湿疹等过敏性疾病的病史及家族史2、有过敏性休克及类过敏性休克的临床表现,二、鉴别诊断1、主要与其他各种休克鉴别、感染性休克：有感染中毒表现，患者表现为发热，寒战，血压低，进展快发生在感染后 、心源性休克：有心肌炎。严重心律失常等心脏疾患的病史 、低血容量性休克：有严重失水或血，电解质紊乱的病史 、神经性源性休克：有脑，脊髓损伤史,2、vasovagal collapse：多发生在注射后，尤其是并有发热、失水或低血糖倾向时。患者常呈面色苍白、恶心、出冷汗，继而可昏厥，很易被误诊为过敏性休克。但此症无瘙痒或皮疹，昏厥经平卧后立即好转，血压虽低但脉搏缓慢，这些与过敏性休克不同，迷走血管性昏厥可用阿托品类药物治疗。有患儿在注射后出现面色苍白，恶心，出冷汗，停药后立即好转，无皮疹和瘙痒等现象，此与过敏性休克相区别,3、遗传性血管性水肿症 常染色体显性遗传缺乏补体C1酯酶抑制物诱发：一些非特异性因素（如感染、创伤等）刺激下突然发病 表现：为皮肤和呼吸道粘膜的血管性水肿。 气道阻塞，喘鸣、气急和极度呼吸困难等。 起病较慢，发病时无血压下降、无荨麻疹等有家族史或自幼发作史,4、输液反应在输液后 15分钟至 1小时内，发生冷感、寒战，发热 38以上，于停止输液后数小时内体温恢复正常，可伴有恶心、呕吐、头痛，腰部及四肢关节剧痛，皮肤苍白、湿冷、血压下降，休克甚至死亡,【过敏性休克的防治】,一治疗,速度是关键评估气道，呼吸、循环和神志立即肌肉注射肾上腺素（大腿股外侧）有必要每5-15分重复迅速建立通畅的呼吸通道以确保大脑供氧,1、静脉药物所致者，立即停止注射及移去可疑物质。保温，吸氧。重症监护，注意生命体征2、病人采取平卧位，如有哮喘或呼吸困难当抬高头部,3、保持呼吸道通畅 有呼吸困难者立即吸氧，气囊加压给氧，若喉头水肿引起窒息及呼吸心跳骤停者立即插管,4、根据病人血压、脉博情况，立即选择以下方式注射肾上腺素。 肾上腺素可活化腺苷酸环化酶,提高肥大细胞内的cAMP水平,抑制肥大细胞脱颗粒和介质释放。同时兴奋、受体发挥抗休克作用,（1）肌肉注射：紧急情况下以1 肾上腺素0.2-0.5ml肌肉注射（2）静脉注射：有静脉注射者在紧急情况下以1 肾上腺素0.2-0.5ml静脉注射（3）气管内注射：给药的剂量比静脉大2-2.5倍，1mg肾上腺素用10ml生理盐水稀释。将导管放至气管内插管的尖端，停止胸部按压，药物溶液迅速沿气管导管喷入，并快速向肺吹气几次使药液散化而加快吸收,（4）无心跳呼吸者：A、心内注射：不得已的情况下，1 的肾上腺素0.2-0.5ml，防止药物注入心肌内；B、也可从环甲膜穿刺气管内注入万分之一的肾上腺素2-5ml，可在注射后气囊加压给氧以后根据情况经静脉或气管内应用（环状软骨与甲状软骨之间的一层薄膜即为环甲膜）（5）以上方法根据情况每5-10分钟可重复使用,小儿剂量：一般为1 的肾上腺素0.02-0.1ml/kg.次，最大剂量不超过0.8ml必要时10-15分钟重复一次，直到脱离危险为止。可以静脉持续滴注，0.1-1ug/kg.min,血压仍不回升，可加用阿拉明等血管活性药物,过敏性休克的管理：医生治疗原则（WAO）,1：1000肾上腺素 成人：0.3-0.5ml/次 小儿：0.01ml/kg（最大量不超过0.3ml） 间隔5-15分钟可重复,5、肾上腺皮质激素：地塞米松2-5mg/次。肌注或静脉注射，1030分钟可重复使用。或琥珀酸氢化可的松510mg/kg，肌肉或静脉注射，每天23次.也有报道应用大剂量地塞米松达3-5mg/kg抢救成功过敏性休克的报道,且未见明显副作用,6、抗过敏（H1受体阻滞药）：异丙嗪每次1mg/kg，肌肉注射，每天23次,7、钙剂：用于链霉素过敏，因链霉素与体内钙离子络合后，使Ca离子浓度下降发生肌木麻木，心肌收缩无力，气促，瘫痪。10%葡萄糖酸钙溶液1020ml稀释一倍后静脉注射，30分钟可再用半量。其他过敏性休克亦可应用,8、氨茶碱：23mg/kg，稀释后静脉注射,9、补充血容量、改善微循环：有效循环血容量不足，首批生理盐水10-20ml/kg或低分子（中分子）右旋糖酐10-20ml/kg，于30-60分钟输入，以后予4:1液维持,10、纠正酸中毒。酸中毒情况下可引起肾上腺素作用减弱，5%的碳酸氢钠5ml/kg稀释成等张液（约3倍）快速输入,11、有喉梗阻者，应根据情况作气管切开,2、有肺水肿者应迅速进行处理。速尿1-2mg/kg/次、减慢液速、维持气道通畅、呼吸末正压通气等,13、呼吸心跳骤停者，心跳呼吸停止是临床上最紧急、最危重的情况立即予心肺脑复苏术，脑复苏是关键,14、减轻脑水肿：可予脱水治疗，酌情应用白蛋白辅佐治疗，以快补快脱（合并明显脑水肿）或快补慢脱（容量不足、脑水肿不剧、心肺功能良好）为主,严重过敏反应抢救流程,症状1前驱症状,手足心、头皮瘙痒，全身皮肤潮红，风团样皮疹（出现越早症状越凶险）,症状5意识丧失、呼吸消失、颈A搏动消失,症状4腹痛、恶心、呕吐、便意、大小便失禁,症状3呼吸困难、呼吸急促、声音嘶哑等症状,立即停药抽肾上腺