糖皮质激素临床应用

,糖皮质激素临床应用 南京鼓楼医院内分泌科 王维敏,糖皮质激素种类和特性,用于临床治疗的糖皮质激素除氢化考的松（皮质醇）属人体自然分泌的激素外，绝大 多数为人工合成的非天然激素,主要特性,抗炎及抑制免疫作用增强，作用时间延长 潴钠、排钾作用减少，甚至无潴钠、排钾作用，有利于减少高血压、低血钾的副作用但糖异生等物质代谢影响和对下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）的负反馈抑制作用也随之增强，加重了致糖尿病、向心性肥胖和脂代谢异常等的副作用，同时也加重引起自身肾上腺皮质功能抑制，甚至在撒停药后发生皮质功能减退危象,主要糖皮质激素特性比较 名称 等效量 理糖作用 滞钠作用 抑制HPA时间 （mg） （小时）氢化考的松(hydrocortison) 20 1.0 + 12醋酸考的松(cortison) 25 0.8 + 12琥珀酸钠氢化考的松 25 0.8 + 48倍他米松(beamethasone) 0.6 35 0 48对氟米松(fludrocortisone) 2.0 10 0 48,肾上腺皮质主要分泌三类激素:,糖皮质激素:主要是皮质醇,由束状带分泌 促进蛋白质、脂肪分解和糖异生作用,使肝糖原合成增加和血糖升高, 是胰岛素 的主要对抗激素之一 体内重要应激激素和神经-内分泌-免疫网络系统的重要调节因子 机体维持生命活动不可缺少的激素,是肾上腺皮质功能减低时主要的替代激素,性激素: 主要是雄性激素去氢异雄酮(脱氢表雄酮) 、4 雄烯二酮和11-羟雄烯二酮 由网状带分泌 对启动性腺发育和促进蛋白质合成有重要作用 在生理状态下这些激素雄性化作用远不如睾酮,但在21羟化酶和11羟 化酶缺陷时由于这些激素合成过多,可导致男性性早熟和女性男性化,盐皮质激素: 主要为醛固酮,由球状带分泌 作用于肾远曲小管促进潴钠排钾,调节水盐代谢,垂体ACTH促进以上三类激素的分泌,但对下丘脑和垂体起负反馈(抑制) 作用的只是糖皮质激素,HPA轴功能减低时,糖皮质激素替代治疗是常用的方法。由于替代激素的药代动力学与激素自身分泌的特性之间的差异,以及各疾病的病理生理情况不同,要求替代激素的选择和给药方法必须个别化,替代治疗,适应证各种原因导致下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能减低，需激素替代治疗羟化酶缺陷等原因导致皮质醇合成障碍和先天性肾上腺皮质增生，用作替代和抑制治疗因其他任何导致暂时性的肾上腺皮质功能相对或绝对不足时,正常人皮质醇的分泌有以下特性: 昼夜周期分泌节律性:无论ACTH或皮质醇, 6 :009 :00 分泌最高,以后逐渐下降,到午夜时最低。这种节律性受下丘脑CRH 和大脑神经控制脉冲性分泌:脉冲分泌峰以6 :009 :00 最高、密集,以后渐变稀、变小,到午夜时达谷底。皮质醇的分泌峰稍落后于ACTH应激性:手术、外伤、感染、发烧、急性心肌梗死及脑血管意外等任何应激刺激均可激发其分泌,甚至抽血时疼痛、精神紧张也可促进分泌,激素人工替代时缺乏上述特性 如口服氢化考的松后迅速被吸收,在30 min 左右达高峰, 以后迅速下降,半衰期约为80 min在替代治疗时给药剂量应早晨最大,以后递次减小,短效制剂分次给药时更应如此当病人处应激情况下时,应酌情增加替代剂量,肾上腺皮质功能减低替代治疗,平时维持剂量:个体激素需要量各异 氢化考的松2030 mg/ d 强的松57. 5 mg/ d 地塞米松0. 250.75 mg/ d 地塞米松作用超过24 h ,药物容易累积,用量比短效和中效激素为小 应用氢化考的松等短效激素替代时,日剂量分两次给药,清早给全日量的2/ 3 ,下午给1/ 3 中长效制剂可早上1 次给药,应激时剂量调整:应根据应激刺激大小,临时增加剂量轻度应激(如感冒、轻度外伤等) 原口服剂量加倍中度应激(如中等手术、较重创伤等) 增用静滴氢化考的松100 mg/d ,分23 次给重度应激(大手术、严重感染和重度外伤等)增用静滴氢化考的松200400 mg/ d ,分34 次静滴应激消除后逐渐恢复到平时剂量,原发性和继发性肾上腺功能减低的替代方法有所区别,Addison 病替代治疗: 因肾上腺被破坏,皮质醇、醛固酮的合成可能同时受损 临床上除有皮质功能减低症状外,皮肤粘膜色素沉着是特征性表现 内分泌检查:高血浆ACTH、低血清皮质醇和低尿游离皮质醇(UFC) 治疗:应选用滞钠作用强的氢化考的松,同时进高钠饮食 若用氢化考的松替代不能维持正常血压和血钠水平,需用盐皮质激素 替代治疗,如口服92氟氢考的松,0.1 mg/ d,疗效判定主要根据 临床上皮质功能减低的表现完全消除,不出现激素过量征象 上午8 :00 和午夜的血浆ACTH水平降至正常或略低是替代剂量适宜的重要指标 血清钾、钠和血压监测是盐皮质激素替代是否适宜的指标,若血钠偏低、体位性低血压 是盐皮质激素不足表现,相反血压过高是过量征象 由于替代的氢化考的松吸收快、排出快,与皮质醇自然分泌、代谢过程不同,所以测定 替代后血清皮质醇和UFC 的水平不能正确反映替代激素的实际效果,慢性继发性肾上腺皮质功能减低病人替代治疗因垂体前叶功能 减低主要影响皮质醇的合成,醛固酮分泌主要受肾素-血管紧张 素系统调节,其合成不受影响,所以选用滞钠作用弱、作用时间 较长的强的松治疗较为适宜 强的松早晨5 mg, 下午2.5mg,疗效判定:主要根据临床表现评估 测定血浆ACTH、皮质醇和UFC 对疗效评估无意义 继发肾上腺皮质功能减低者往往还有垂体-甲状腺、性腺轴 功能减低,这些功能替代治疗应放在糖皮质激素替代之后,羟化酶缺陷病人的替代治疗,常见的羟化酶缺陷包括21-羟化酶、11-羟化酶和17-羟化酶缺陷共同点是存在皮质醇合成障碍,导致垂体持续高分泌ACTH。持续高水平的ACTH 刺激肾上腺皮质分泌雄性激素和盐皮质激素过多21-羟化酶缺陷产生雄激素过多,表现为女性男性化和男性性早熟 17-羟化酶缺陷引起盐皮质激素过多,表现为低肾素性高血压和低血钾 11-羟化酶缺陷者两组症群皆有糖皮质激素替代治疗可纠正女性男性化和高血压、低血钾表现;但不能纠正17-羟化酶缺陷引起的性激素合成障碍及性腺不发育,也难以纠正21-羟化酶缺陷完全失盐型的低血压、低血钠和高血钾表现,替代治疗的难点,多数病人在青春期以前发病,正处生长发育期 替代剂量不足不能完全纠正临床症状,由于雄性激素过多,骨骺过早闭合而 影响最终身高替代剂量过大,也可抑制儿童生长,影响患儿身高和发育婴幼儿期随年龄增长对激素的需要量不断增加,替代剂量需不断调整,疗效评估,对这组患儿正确的疗效判断尤其重要,主要根据: 治疗后血浆ACTH(0 :00 和8 :00) 水平降至正常或略低血压和血钾、钠、氯正常临床症状控制满意,女性男性化表现完全消除,骨龄和生长曲线恢复正常,女性青春期月经来潮,血压、血钾和钠正常无剂量过量表现,包括体重增长过快(肥胖) ,青春期前儿童直线生长速度过低,甚至停止生长,性发育问题 : 糖皮质激素替代治疗不能逆转男性性早熟患儿已启动的过早 性腺发育,导致骨骺过早闭合 可在青春期以前替代治疗同时给予抑制性腺发育的药物, 如长效GnRH 类似物,纠正性早熟,药理剂量激素治疗,应用原则严格掌握适应证，用药时仔细权衡利弊关系在病情允许情况下，尽可能缩短疗程在原发病控制后，维持剂量尽可能小，采用每天早上顿服或隔日顿服,应用方法,冲击疗法： 大剂量短期应用 用于抢救危重病人，如感染中毒性休克、垂体-肾上腺皮质功能减低危象、哮喘持续 状态、器官移植后急性排异反应及严重过敏反应等 常用静滴氢化考的松3001 000mg/d，或甲强龙5001000mg/d,应用35天 治疗结束根据病情停药或改为口服激素治疗,短程疗法： 常用于控制急性、亚急性炎症或抗过敏等治疗，如亚甲炎、结核性胸膜炎、结核 性脑膜炎、急性面神经炎等 疗程一般为12个月 多用强的松3060mg/d或地塞米松4.59.0mg/d，分23次服 停药方法：用药在一周内可骤停，超过一周应逐渐撒停，一月以内者减药速度可以快些 以强的松为例，每隔3-5天可递减日剂量5-10mg，减至5mg/d时，观察5-7天，若无反应可以停用；疗程超过一月者，减药速度应适当放慢,中程或长程疗法：疗程在3个月或半年以上，有的病人甚至长期服用常用于治疗慢性疾病，如浸润性内分泌突眼症、肾病综合征、SLE、顽固性哮喘等 初用剂量一般从大剂量开始，服强的松3060mg/d，或地塞米松4.59.0mg/d，分23次服 疾病控制后逐渐减至维持量，减药速度取决于原发病的情况 在能控制疾病的前提下，尽可能用最小的剂量维持。一般采用一日剂量在早上顿服，或两日 剂量隔日早上顿服（隔日疗法）。尤其在停药前采用这种服药方法有利于HPA功能的恢复,停药原则,原发病已得到良好控制或疗效与副作用相比得不偿失，甚至无效者时应停药一般采用逐步撒停方法，撒停速度决定于原发病的控制情况和HPA轴的被抑制程度。HPA抑制程度与应用激素剂量、给药方法和疗程有关,停药方法,减药速度应十分缓慢疗程越长，递减速度越慢,强的松常规减药方法,每日用量 减药方法 减药剂量30mg/d 每周减药一次 每次减日剂量510mg30mg/d 每周减药一次 每次减日剂量2.55mg30mg/d（早上顿服） 注：号表示HPA轴被抑制的发生率：罕见；/少数患者；多数患者；绝大多数患者；所有患者。,撒退综合征：减至生理剂量以下时（剂量5mg/d），若病人出现精神不振、乏力、 恶心、关节肌肉疼痛及低烧等症状应再加量至生理剂量，适应一段时间后再试减最好采用间歇给药法（如服药3天，停药3天），以后每隔23周减量一次，可采用逐渐缩短服药时间和拉长停药时间方法，如由服药3天改为2天，由停药3天改为4天，23周后改为每周服1次药，直到完全停用 其间若出现撒退综合征，应恢复出现症状前剂量，再放慢减药速度个别病人因为垂体或肾上腺皮质严重萎缩，可能需要长期用生理量替代治疗,停药后肾上腺皮质功能检查,对长程激素治疗病人，停药一周以后应测定血浆ACTH、血清皮质醇和 UFC有条件应作垂体、肾上腺皮质的贮备功能检查，如ACTH刺激试验若功能恢复良好，可以长期停药；若仍未恢复正常，停药观察，并定期复查上述检查，直至垂体-肾上腺皮质功能恢复正常。期间若遇应激刺激时，应按应激程度临时用激素替代治疗，以防止发生危象,糖皮质激素药理作用和不良影响 生理药理作用 不 良 影 响1增强糖异生，胰岛素抵抗 高血糖，糖尿病或糖耐量减低2促进蛋白质分解和 骨质疏松，骨折、股骨头无菌性坏死， 抑制蛋白质合成 皮肤变簿、皮肤紫纹和肌肉萎缩等3促进脂肪分解，抑制合成 血游离脂肪酸升高、脂肪栓塞胰岛素作用下脂肪重分布 向心性肥胖4促进肾小管钠重吸收 钠潴留，血容量增加，血压升高促进肾小管钾排出 低血钾、代谢性碱中毒，尿钾增高5增加心血管对儿茶酚胺敏感性 血压升高，心率加快6血管紧张素原增加 血压升高7促进胃酸、胃蛋白酶分泌 胃酸升