疟疾

疟疾,malaria,上海市公共卫生临床中心张占卿,Generality,疟疾是由按蚊叮咬传播的原虫寄生虫病。临床上以周期性发作的寒战高热、出汗退热，以及贫血、脾大为特点。因虫株、感染程度和机体反应等差异，临床症状和发作规律不一。疟疾为一古老疾病，中国黄帝内经素问中有“疟论篇”和“刺论篇”等专题论述，从发作规律上将疟疾分为“日作”、“间日作”与“三日作”。1880年法国人Laveran在疟疾病人血中发现疟原虫；1897年英国人Ross发现蚊虫与疟疾传播的关系。,DNA amplification verifies evidence of disease more than 3,500 years ago,Mummies may have had a real scare-malaria,Generality,据世界卫生组织报告，全世界仍有109个国家和地区遭受疟疾威胁，每年有3.5亿-5亿人感染疟疾，110万人因疟疾死亡。每30秒钟便有一名儿童死于疟疾。疟疾造成经济损失: 在高发病率国家至多可使经济增长率下降1.3%。第六十届世界卫生大会通过决议，决定从2008年起将每年4月25日设为“世界疟疾日”，第一个世界疟疾日，主题是“疟疾: 一种没有国界的疾病”。,Pathogeny,生物学分类疟原虫(plasmodium)属动物界-原生动物门-孢子虫纲，为脊椎动物寄生虫；已定种的疟原虫有100余种.疟原虫具有严格的宿主选择性,仅极少数虫种可同时寄生于近缘宿主。寄生于人体的疟原虫有四种：恶性疟原虫(P. falciparum)、间日疟原虫（P. lasmodium）、三日疟原虫(P. malarial)和卵形疟原虫(P. ovale)。中国以前二种为常见，卵形疟仅发现几例。灵长类的疟原虫偶可感染人类。,Pathogeny,生活史特点世代交替：疟原虫的增殖过程包括两个阶段，即无性增殖和有性增殖。宿主交替：疟原虫的发育过程经历两个宿主，即终末宿主蚊和中间宿主人。疟原虫的增殖和发育过程：在人体内进行裂体增殖和开始有性增殖，在蚊体内进行有性增殖和孢子增殖。,疟原虫在人体内的发育增殖疟原虫在人体内发育增殖分两个时相，即寄生于肝细胞内的红细胞外期和寄生于红细胞内的红细胞内期。红细胞外期（exoeryghrocytic stage）：疟原虫子孢子随受染雌性蚊唾液进入人体血循环，约0.5h左右侵入肝细胞，在肝细胞约12w发育成裂殖体；裂殖体破裂逸出数万个裂殖子。进入血流的裂殖子部分被吞噬细胞吞噬，部分侵入红细胞发育增殖。子孢子在肝细胞内发育增殖的多态性假说(multimorphism theory)：间日疟子孢子有两个遗传型，即速发型子孢子和迟发型子孢子。前者侵入肝细胞立即进行裂体增殖，潜伏期短(2w)；后者侵入肝细胞经历一段休眠期后进行裂体增殖，潜伏期长(6m)。恶性疟子孢子无休眠期。,疟原虫在人体内的发育增殖红细胞内期（eryghrocytic sgage）：裂殖子侵入红细胞经历小滋养体、大滋养体发育成裂殖体。裂殖体破裂，裂殖子逸出，一部分再侵入正常红细胞，一部分被吞噬细胞吞噬。虫种不同，增殖周期依虫种而异，恶性疟1224h、间日疟和卵形疟48h、三日疟原虫72h。35次裂体增殖后，部分裂殖子不再进行无性增殖，而逐渐发育成为雌性或雄性配子体。配子体在人体内可生存23M，此期间如被雌性按蚊吸入胃内，则在蚊体内进行有性增殖。,恶性疟骨髓象,1.环状体 2.滋养体 3.裂殖体 4.雄配子体 5.雌配子体 6.早幼粒细胞 7.晚幼红细胞,Microscopic magnification shows Plasmodium falciparumthe most virulent of the four malaria parasites that infect humansdestroying red blood cells in the liver. It digests a cells hemoglobin, multiplies inside to the point of rupturing the cell, and rapidly spreads a new generation of infection.,间日疟血象,1.环状体 2.滋养体 3.裂殖体 4.雄配子体5.雌配子体 6.中性粒细胞 7.淋巴细胞,三日疟血象,1.环状体 2.滋养体 3.裂殖体 4.雄配子体 5.雌配子体 6.中性粒细胞 7.淋巴细胞,疟原虫在蚊体内的发育增殖有性增殖：疟原虫雌性和雄性配子体进入蚊胃，雄配子体的细胞核分裂，由胞浆向外伸出数条鞭毛状细丝，进入雌配子体交配。雌雄配子体结合成为合子。合子很快变成能蠕动的动合子，穿过胃壁，在胃壁外弹力纤维膜下发育成囊合子。无性增殖：囊合子进一步发育成孢子囊。成熟孢子囊含数千个子孢子，囊破裂逸出子孢子，进入唾液腺。,Epideomiology,传播过程传染源：疟疾病人及带虫者；猴疟偶可感染人类。只有末稍血中存在成熟的雌雄配子体时才具传染性。传播途径：按蚊为疟疾的自然传播媒介。中国传疟按蚊：中华按蚊：平原地区间日疟的主要传播介；雷氏按蚊：南方低谷丘陵地区的主要传播介；大劣按蚊：海南山林地区的主要传播介；雷氏按蚊：台湾山区的主要传播介。人群易感性：普遍易感。虽然感染后可产生一定免疫，但疟原虫抗原高变，且有种、株差异和发育期差异。,疟疾的遗传特征年龄因素：胎儿血红蛋白不适于疟原虫发育，因此先天疟疾和婴儿疟疾少见。先天因素：地中海贫血、卵形红细胞血症、G-6-PD缺乏症患者对疟原虫有抗性。血型因素：东非人多为Duffy血型，西非人多为Fyfy型；Duffy血型抗原为间日疟原虫的入侵受体，所以东非黑人对间日疟易感而西非黑人对间日疟不易感。,Epideomiology,流行特征地区分布：世界分布：热带和亚热带最重，温带次之。间日疟分布最广，遍及热带、亚热带和温带；恶性疟主要分布于热带。中国分布：除青藏高原外，遍及全国。间日疟分布最广；恶性疟次之，以云贵、两广及海南为主；三日疟较少；卵形疟很少。时间分布：与按蚊孳生环境（温度、湿度、雨量）有关。温带有明显季节性，夏秋季较多；热带和亚热带常终年流行。人群分布：流行区成人发病率低，儿童发病率高；外来人口发病率高。,Pathogenesis,侵入细胞：肝细胞表面有子孢子特异性结合位点，红细胞表面有裂殖子特异性结合受体。典型发作：有疟原虫寄生的肝细胞周围没有明显炎症反应，推测红细胞外期不引起临床症状。疟疾发作周期与疟原虫红细胞内期成熟时间一致，认为裂殖子及其代谢产物和疟色素进入血流为产生寒战高热的主要原因。裂殖子及其代谢产物和疟色素进入血流，大部分被吞噬细胞吞噬消灭，小部分侵入其他红细胞再度增殖。外源性和内源性致热原伴随吞噬过程而释放出来，作用于体温调节中枢引起寒战高热及相关症状。,Pathogenesis,凶险发作：过去曾提出栓塞说、炎症说、DIC说等，但均属推测。近年研究认为，有疟原虫寄生的红细胞与内脏血管内皮细胞的特异性粘附导致微血管床阻塞和组织缺氧；免疫活性细胞释放的TNF等细胞素和活性氧也参与严重的组织损害。伴随症状：疟疾反复发作后，大量红细胞被破坏，出现贫血；强烈的吞噬反应引起单核-巨噬细胞系统显著增生，出现肝脾肿大。静息携带：体液和细胞免疫均参与疟原虫的清除过程，疟疾反复发作几个周期并获得一定免疫力后，虽然血液中仍有疟原虫增殖，但可不再出现典型发作。,Pathogenesis,相关因素-1：疟疾发作与血液原虫含量有关。导致疟疾发作的最低血液原虫含量称为发作阈值。间日疟为10500/L；恶性疟为5001300/L；三日疟140/L。变化幅度与个体的耐受程度与免疫状况有关。相关因素-2：恶性疟原虫侵袭各年龄红细胞，受染红细胞数量大，可达100万/L以上，病情严重。间日疟和卵形疟只侵袭幼稚红细胞，受染红细胞数量小，很少超过2.5万/L。三日疟只侵袭衰老红细胞，受染红细胞数量更小，通常在1.0万/L（恶性疟、间日疟、卵形疟、三日疟增殖周期依种而长，亦即增殖速度依种而缓；结果原虫血液含量和红细胞数量依种而减）。,Pathological Anatomy,主要病理变化由单核巨噬细胞系统增生所致。脾脏：脾脏肿大，质地坚硬、包膜增厚；切面呈青灰色。镜下可见大量含疟原虫的红细胞及疟色素；反复发作者网状组织纤维化，因而病愈后脾肿不能缩小。肝脏：轻度肿大，肝细胞混浊肿胀与变性，小叶中心区尤甚。Kupffer细胞大量增生，内含疟原虫及疟色素。脑部：见于凶险发作。脑组织充血水肿；大脑白质内散在出血点；软脑膜显著充血水肿。镜下毛细血管充血，内含大量染虫红细胞及无虫聚集红细胞。,Pathological Anatomy,血液：恶性疟原虫繁殖迅速，且侵犯各年龄段红细胞，短期内有10%以上的红细胞被破坏，贫血发生早而显著，严重者可发生DIC和出现溶血性黄疸。间日疟主要侵犯网织红细胞，受染红细胞不超过2%，贫血较轻。三日疟原虫主要侵犯衰老红细胞，受染红细胞不超过1%，贫血常不显著。事实上红细胞破坏的数量往往几倍于受染红细胞数，可能是疟原虫的抗原成份沾染了正常红细胞，导致红细胞免疫损伤。其他：骨髓、肾脏、胃肠、肺脏、心脏、肾上腺等亦有不同程度的吞噬细胞增生，毛细血管内见含疟原虫的红细胞，甚者微血管阻塞，内皮脱落、变性坏死。,Clinical Manifestation,潜伏期潜伏期包括整个红细胞外期和红细胞内期的第一个繁殖周期。一般间恶性疟1W，间日疟和卵形疟2W，三日疟4W。间日疟长潜伏期可达6m以上。前驱期不规则低热；伴倦怠、呵欠、乏力，头痛、四肢酸痛，食欲不振、腹部不适。一般持续23d，长者一周。,Clinical Manifestation,典型发作：恶性疟多表现为不规则热、弛张热或稽留热；间日疟、卵形疟和三日疟卵形疟分别呈间日发作或三日发作，以间歇热型为特征。每次发作分三期寒战期：骤感畏寒；全身发抖、牙齿打颤、毛发竖起；伴颜面苍白，关节酸痛。持续约1060min高热期：体温速升，常达40或以上；剧烈头痛，肌肉酸痛；皮肤干热、颜面潮红；严重者出现烦躁甚至谵妄。持续2-6h。数次发作后常见唇鼻疱疹。大汗期：全身大汗，体温骤降，舒爽困倦；患者常安然入睡。持续2-3h。进入间歇期患者感觉如常。一般发作510次，因产生免疫力而自然终止。,Fever with tertian periodicity in vivax malaria,Clinical Manifestation,凶险发作：多见于恶性疟，偶见于间日疟和三日疟；常见于学龄前儿童和外来人群。有三个临床类型：脑型：最常见。临床表现类似于脑膜脑炎。脑脊液压力增高，细胞数常在50个/L以下，以淋巴细胞为主；生化正常。胃肠型：临床表现类似于胃肠炎、细菌性痢疾或急腹症。过高热型：体温迅速上升达42或以上。患者气促、谵妄、抽搐、昏迷，常于数小时后死亡。,Clinical Manifestation,再燃：多在初发后3m内。疟疾发作数次后，由于机体产生免疫或经抗疟治疗而停止发作，但血中仍有疟原虫残存，当抵抗力下降时，疟原虫再度增殖，出现临床症状。复发：多在初发后6m外。疟疾发作数次后，由于机体产生免疫或经抗疟治疗而停止发作，血中原虫也被彻底消灭，但迟发性子孢子经过休眠期后增殖后入血，侵入红细胞引起发作。主要见于间日疟。,Complication,黑尿热：主要见于恶性疟。是一种急性血管溶血，重者发生急性肾功能不全。原因未明：自身免疫？ G-6-PD缺乏症？抗疟治疗（奎宁，伯喹）？肾病综合征：主要见于恶性疟和三日疟。抗疟治疗无效，糖皮质激素反应差。急性肾小球肾炎：主要见于恶性疟和间日疟。抗疟治疗有效。,Laboratory Examination,血常规：多次发作后红细胞和血红蛋白下降，恶性疟尤重；白细胞总数初发时稍增，后正常或稍低，白细胞分类单核细胞常增多。疟原虫：血液涂片：寒战开始6h内采血、1cm2/1滴血阳性率高。骨髓涂片：高度疑似疟疾、反复血液涂片阴性者采用，阳性率高于血液涂片。血清学：抗疟抗体一般在感染后23W出现，48W达高峰，以后逐渐下降。用于流行病学调查。,环状体,恶性疟血片,环状体 滋养体,间日疟血片,间日疟血片,裂殖体 配子体,裂殖体 配子体,三日疟血片,Diagnosis,诊断依据临床资料：典型周期性寒战、高热、大汗可初步诊断。不规律发热伴脾肝肿大和贫血，应考虑疟疾可能。凶险发作多发生在流行期。流行病学资料：疟区居住或旅行史，近年有疟疾发作史，近有期接受输血史。实验室资料：找到疟原虫即可确诊。治疗试验：疑似疟疾但多次检查疟原虫阴性者，可试用杀灭红细胞内期原虫的抗疟药物，48h后发热被控制者，可能为疟疾。但应注意耐氯喹虫株。,Diagnosis,鉴别诊断典型疟疾：败血症；钩端螺旋体病；伤寒；急性血吸虫病；粟粒性结核。脑型疟疾：流行性乙型脑炎；中毒性痢疾; 中暑。,Management,基础治疗支持治疗：发作期及退热后24h内应卧床休息；注意水份的补给，对食欲不佳者给予流质或半流质饮食，恢复期给高蛋白饮食；有贫血者辅以铁剂。对症治疗：寒战时注意保暖；高热时采用物理降温，过高热可采用药物降温；大汗时防止脱水。病情观察：凶险发作者注意观察生命体征的变化，详细记录出入水量，做好基础护理。,Management,抗疟治疗治疗原则：杀灭红细胞内期