抗生素讲座2015课堂版

抗生素临床使用,抗生素在各领域的应用状况,应用范围 应用类型 有疑问应用 人类用（50） 医院 20 20-50不需要 社区 80 农业用（50） 治疗性 20 40-80高度怀疑 预防或促生长 80 除医疗外，农、林、牧、副（禽类）、渔业均在应用抗生素，有些是治疗，但绝大多数为预防应用，如防止细菌、病毒和昆虫的繁殖。少数有限的应用是有益的，但大量广泛的应用带来的后果不堪设想。 . BMJ报道，鲑鱼池塘内一英亩投放抗生素50-60kg; . 我国出口阳澄湖大闸蟹曾因抗生素含量超标而遭退回。,抗生素滥用的后果,含抗生素的食物（鸡鸭鱼肉、某些蔬菜）被人体进食，进入肠内释放抗生素，使肠腔内的细菌，不断因抗生素的刺激产生耐药性。细菌通过互相浸透，在不同菌种中出现耐药基因的传播。如大肠杆菌和痢疾杆菌互相传播。大肠杆菌是正常定植菌不致病，而痢疾杆菌致病后已是耐药菌株。后果：医师获罪：病人花费高昂的医疗费用而不能挽救生命，主要表现在G（+）G（-）和结核杆菌耐药。真菌感染迅速增加。影响机体免疫功能。实验失败，用市售鸡蛋不能获得培养结果。协和医院统计，对喹诺酮类，G-菌普遍耐药率达到60-70,抗生素临床应用,抗感染治疗的三要素细菌的耐药机制抗感染治疗原则不同部位的抗感染治疗策略,战争三要素,B内酰胺酶,肽糖层,细胞浆膜层,青霉素结合蛋白,革蓝阳性菌的结构,革蓝阴性菌的结构,Porin通道,细胞壁,B内酰胺酶,肽糖层,细胞膜层,青霉素结合蛋白,G+G-菌差异,细菌细胞壁主要成分是原核细胞特有的“肽聚糖”，或称“粘肽”。 G+、G-菌细胞壁的结构和化学组成有很大差异，唯肽聚糖为共同成分。G+菌细胞壁厚，肽聚糖含量丰富，结构固密；G-菌细胞壁薄，肽聚糖含量少，结构疏松薄弱；革兰氏染色原理尚不完全清楚，但很多机制表明革兰氏染色反应的决定因素在于细胞壁结构的差异。,G+菌特点,G+菌细胞壁含有大量磷壁酸，穿插在肽聚糖中，其抗原性很强，且可粘附在人和动物细胞表面，与细菌致病性有一定联系；此外，某些G+菌细胞壁表面还有一些特殊的表面蛋白，如A族链球菌的M蛋白，金黄色葡萄球菌的A蛋白等，均与细菌的抗原性或致病性有关。,G-菌特点,G-菌的肽聚糖层之外，存在特有的外膜。外膜是G-菌细胞壁的主要结构。整个外膜由液态脂质双层、脂蛋白、脂多糖组成。脂多糖即G-菌的内毒素。G-菌细胞壁中肽聚糖含量少，且有外膜保护，故溶酶菌和青霉素对G-菌作用甚为微弱。,内毒素、外毒素的区别1,内毒素来源： G-菌存在部位：细胞壁，菌体裂解后释放化学成分：脂多糖或与蛋白质结合的复合物,外毒素G+菌及G-菌由活菌直接分泌或细胞溶溃后释放高分子蛋白质,内毒素、外毒素的区别2,内毒素毒性作用：较弱，对实验动物致死作用量比外毒素大；各种细菌的内毒素作用大致相同，可引起发热，微循环障碍，内毒素休克，弥漫性血管内凝血等 ；,外毒素强，各种细菌外毒素对机体组织器官有选择性的毒害作用，可引起特殊临床表现,内毒素、外毒素的区别3,内毒素抗原性：弱，刺激机体对多糖成分产生抗体，但无中和作用；不能经甲醛处理形成类毒素。,外毒素强，刺激机体产生高效价的抗毒素；经甲醛处理可脱毒成类毒素，仍有较强抗原性。,常见G阳性球菌,链球菌（肺炎、溶血性、化脓、草绿）葡萄球菌（金黄色、表皮、腐生）肠球菌（粪、屎）,常见G阴性杆菌-肠杆菌科细菌,肠杆菌科包括一大群生物性状类似的革兰阴性杆菌，其中部分为致病菌，如沙门菌、志贺痢疾杆菌等，而大多数为肠道正常菌群，称条件致病菌。包括14个属：埃希菌属、爱德华菌属、枸橼酸菌属、沙门菌属、志贺菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、哈夫尼亚军属、沙雷菌属、变形杆菌属、普鲁菲登斯菌属、摩根菌属、耶尔森均属、克鲁菌属。,大肠埃希菌,大肠杆菌为埃希菌属的代表菌，是最常见的革兰阴性杆菌感染，包括尿路感染、胆道感染、腹膜炎、败血症、肺炎等。大肠杆菌肺炎多发生在有严重疾病的基础上，如糖尿病、肾衰、气管切开、使用呼吸机的患者。应用广谱抗生素、激素的患者及老年人常发生院内肺炎。大肠埃希菌对第一、二代头孢菌素的耐药率60.0%,20987株大肠埃希菌对环丙沙星的耐药率达71.0%,对左氧氟沙星的耐药率达67.0%,ESBLS阳性大肠埃希菌在全国范围内平均分离率达35.3%,只有碳青酶烯类、四代头孢菌素、含-内酰胺酶抑制剂的复方制剂等为数不多的药物对其具有良好抗菌活性。碳青酶烯类的代表：泰能 （去甲万古霉素）0.5g Q6h-8h,肺炎克雷伯菌（1）,克雷伯菌属分为7个种，以肺炎杆菌的检出率最高。占克雷伯菌属感染的95%以上。肺炎杆菌在各个脏器可形成单个或多发性脓肿，与肺炎链球菌不同之处是肺泡内含有大量粘稠渗出液，肺泡壁常坏死、液化，形成单个或多发的薄壁脓肿。原发性肺炎患者起病急骤，高热、寒战、胸痛。痰极粘稠不易咳出，可呈砖红色或深棕色，部分患者有呼吸困难及紫绀。16-50%由肺脓肿形成。,肺炎克雷伯菌（2）,对头孢菌素、氟喹诺酮类耐药是以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌为代表的肠杆菌科细菌的主要特征。肺炎克雷伯菌对第一、二代头孢菌素的耐药率45.0%,大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对头孢他定的耐药率约20%，对头孢噻肟耐药率为34.8-51.4%.ESBLS阳性肺炎克雷伯菌在全国范围内平均分离率达24.6%。,产超广谱-内酰胺酶（ESBL）耐药菌株,主要由大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌产生。避免用三代头孢菌素作为单药治疗 。四代头孢菌素头孢吡肟治疗这种感染还有争议 。这些细菌也可能对氨基糖苷类和氟喹诺酮类耐药，因此联合治疗也不一定有好处 。哌拉西林-他唑巴坦对ESBL+细菌的疗效不确定，应当慎用，而且剂量要充足可靠的选择是碳青霉烯类，这类药物一般对这些细菌具有活性 。,阴沟肠杆菌,肠杆菌属分为5各种：产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、凝团肠杆菌、吉哥维亚肠杆菌、坂崎肠杆菌。以阴沟肠杆菌为代表，包括产气肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、鲍曼氏不动杆菌、沙雷氏菌、绿脓杆菌等是易产AmpC酶的耐药株菌。AmpC -内酰胺酶是头孢菌素酶，为Bush分类的C组型酶。产酶株对-内酰胺类抗生素广泛耐药及含酶抑制剂的-内酰胺类复合剂、头霉素、单酰胺类抗生素。,非发酵菌,是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰氏阴性杆菌的统称。常见的非发酵菌有不动杆菌（如鲍曼不动杆菌），假单胞菌属（如铜绿假单胞菌），窄食假单胞菌（如嗜麦芽窄食单胞菌）。这三种菌占到非发酵菌的80%左右。还如产碱杆菌属、伯克雷尔德菌属（如洋葱伯克雷尔德菌）和黄杆菌等。非发酵菌由于细胞膜通透障碍而天然的耐多种抗生素，加之其获得性耐药，给治疗带来很大困难。耐药监测资料显示头孢哌酮/舒巴坦对大多数非发酵菌均具良好作用，哌拉西林/三唑巴坦对除嗜麦芽窄食单胞菌以外的非发酵菌作用较强，氨苄西林/舒巴坦对不动杆菌属作用良好。,铜绿假单胞菌,为条件致病菌，长期应用激素、免疫抑制剂、肿瘤化疗、放疗，长期应用广谱抗生素、结构性肺病、有创操作等为易感因素。铜绿假单胞菌对碳氢酶烯类的耐药率已大于30%。绿脓杆菌耐药机制：细菌外膜的通透性减少和排出增加外膜的疏水屏障孔蛋白（porins)是药物的特殊蛋白水道*P.A: OprD的减少而耐亚胺培南生物膜的形成外排机制,不动杆菌,包括6个种：醋酸钙不动、洛菲不动、鲍曼不动、溶血不动、琼氏不动、约翰逊不动。40%健康人体皮肤定值，医护和患者更高。不动杆菌 1.外膜通透性下降 2.青霉素结合蛋白改变 3.产生各种-内酰胺酶 A：TEM1、TEM2;B：AmpC酶;C：OXA-23酶尽管毒力不如铜绿假单胞菌，但对许多抗菌药物种类天然耐药可用于治疗不动杆菌的抗生素不多如果确实存在不动杆菌属，那么活性最强的药物有碳青霉烯类、舒巴坦、粘菌素和多粘菌素。还没有资料证明这些病原菌采用联合方案治疗后的结局会改善（II级）。舒巴坦通常作为酶抑制剂应用于抗感染治疗，但对于不动杆菌而言，还具有直接的抗菌活性。,总结：医院感染面临的主要细菌耐药,MRS(Methicillin-resistant Staphylococcus)：如MRSA，MRSCoN。VRE(Vancomycin-resistant enterococcus)。产ESBLs(Extended-spectrum -lactamase)的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。高产AmpC酶的阴沟、产气、聚团等肠杆菌属菌株。非发酵菌（Non-fermentative）：铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等。,战争三要素,刘正印 2003-1-8,26,抗生素的作用机制,1.阻断细胞壁的合成 3.损伤细胞浆膜影响通透性 如B内酰胺类、万古、 如多粘菌素、两性霉素和制 杆菌肽 霉菌素 5.阻断RNA 2.阻断核糖体蛋白合成DNA的合成 4.影响叶酸代谢 如氨基糖苷类、四环喹诺酮类、利福平 如磺胺类、异菸肼、 素、红霉素和氯霉素 阿糖腺苷、新生霉素 乙胺丁醇 甲硝唑,1.阻断细菌细胞壁的合成,许多抗生素可干扰细菌细胞壁的粘肽的生物合成，从而破坏细胞壁的合成。磷霉素、万古霉素作用于细胞壁粘肽合成的早期。内酰胺类主要作用于细胞壁粘肽层的晚期，使细菌无法合成细胞壁。,2.阻断核糖体蛋白的合成,阻断核糖体蛋白合成如氨基糖苷类、四环素、红霉素和氯霉素。细菌从外界获得的蛋白通过核糖体蛋白变成可利用氨基酸提供给DNA，类似人体的肝脏功能，能够将食物中的蛋白转化为人体需要的氨基酸去利用。核糖体蛋白在抗生素浓度消失后，仍需要6-8小时的恢复时间，产生抗生素后效应。,3.影响细菌细胞膜的通透性,作用于细菌细胞膜的抗生素有多粘菌素和多烯类和咪唑类。多粘菌素与膜内磷脂结合，使细胞膜裂开，细胞内重要物质外漏和细菌死亡。多烯类主要与细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜的通透性增加。咪唑类抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成而影响细胞膜的完整性。,4.影响叶酸的代谢,磺胺类、乙胺丁醇、异烟肼等影响叶酸的代谢。 如SMZ/TMP阻断细菌二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，使细菌叶酸合成受阻，细菌不能获得嘌呤以合成核酸。,5.影响核酸代谢,喹诺酮类药物作用于DNA螺旋酶，干扰DNA复制。氟胞嘧啶、利福平、呋喃妥因阻抑DNA和RNA合成,抗生素分论,-内酰胺类,青霉素类作用于革兰阳性球菌和阴性球菌的青霉素（青霉素G，青霉素V）耐青霉素酶的青霉素（苯唑西林，氯唑西林，双氯西林，氟氯西林）广谱青霉素（氨苄西林，阿莫西林）抗假单胞菌广谱青霉素（替卡西林，哌拉西林）作用于革兰阴性菌的青霉素（美西林，匹美西林，替莫西林）,青霉素类青霉素G ： 主要针对G菌，少数G菌亦有效，对消化链球菌和消化球菌亦有效。但目前肺炎球菌的耐药率极高。苯唑（甲氧）青霉素：主要对产酶的金黄色葡萄球菌有效，近年来已有对多种抗生素耐药的金葡萄称之谓耐甲氧西林的金葡菌，只有万古霉素对之敏感。 氨苄青霉素： 对G和G菌均有效，因国内生产工艺问题，易出现皮疹和药物热，目前临床应用较少。氧哌嗪（哌拉）青霉素：对绿脓杆菌和厌氧菌有效，但对产酶的葡萄球菌无效替卡西林： 主要对G菌有效，对假单胞菌有良好的抗菌活性。,关于哌拉西林,哌拉西林是杀菌剂抗菌谱涵盖： 革兰氏阳性菌 革兰氏阴性菌 厌氧菌,适应症：院内获得性肺炎嗜中性白细胞减少性发热严重腹腔感染多种细菌混合感染,特治星成份：哌拉西林/他唑巴坦 成份比例：8:1,特治星提供 HAP经验性疗法,特治星是对目前产生 ESBL的病菌最有效的-内酰胺抗生素。新的耐药细菌，如产ESBL菌，耐万古霉素肠球菌(VRE)，难辨梭状芽胞杆菌，(CDAD）的不断出现，与过度使用三代头孢菌素密切相关。国外特治星 干预性试验（减少头孢他啶，泰能，克林霉素的使用，增加特治星的使用），这一改变临床抗生素用药习惯的方法，对控制耐药细菌的出现有极其重要的作用。,头孢类抗生素特点： 具有抗菌作用强，耐青霉素酶，临床疗效高，毒性低，过敏反应较青霉素类少等特点。,头孢一代,头孢二代,头孢三代,G+球菌 部分G-菌 部分厌氧菌 有肾毒性,G+菌一代G-菌一代对酶的稳定性增强肾毒性很弱或无,G+菌相当或较弱G-菌前两代对酶高度稳定无肾毒性,一代头孢菌素抗G+强，对青霉素酶稳定。对肺炎链球菌、金葡和表葡的作用较第2、3代强。对青霉素G的敏感菌和耐青霉素G产酶金葡菌的抗菌作用优于第2、3代。对许多革兰阴性菌产生的-内酰胺酶不稳定，对G-差，铜绿假单孢和厌氧菌无效代表：头孢氨苄（4号） 头孢唑啉（5号） 头孢拉定（6号） 头孢羟氨苄,二代头孢菌素对革兰阳性菌的作用相当于或略逊于第一代头孢菌素。对革兰阴性菌（如肠杆菌科菌、克雷白菌、流感杆菌）作用明显比第一代头孢菌素强，而逊于第三代头孢菌素。 脆弱类杆菌、绿脓杆菌和不动杆菌耐药。对内酰胺酶的稳定性较第一代头孢菌素强。肾脏毒性较轻或无肾脏毒性。代表：头孢呋辛： 对多数G+菌有较强抗菌作用，对G-菌作用较头孢唑啉强。能通过血脑屏障(脑脊液中的药物浓度为血浓度的10) ，为治疗化脓性脑膜炎选用药物。 头孢克洛：对G+菌抗菌活性较头孢氨苄强，对大肠、肺炎杆菌、奇异变形杆菌与头孢羟氨苄相仿。,三代头孢菌素对革兰阴性肠杆菌科细菌有强大抗菌活性，对革兰阴性菌产生的内酰胺酶高度稳定。对革兰阳性菌如葡萄球菌的作用比第1、2代头孢菌素差。但对链球菌抗菌活性增强。头孢噻肟、头孢曲松、头孢地嗪对绿脓杆菌的作用差。头孢他啶、头孢哌酮对绿脓杆菌有高度活性。,1. 头孢曲松(头孢三嗪，菌必治) 血清消除半衰期7小时，具有长效作用，每天用药一次，12g/d。易透过血脑屏障，是三代头孢之首，脑膜炎时，脑脊液中可获得有效治疗浓度。常用于中枢神经系统、胆道系统感染，肾功能不全使用也安全。,2.头孢他啶(复达欣、凯复定)对G杆菌的抗菌作用是3代中最强的，对绿脓杆菌有高度活性为其特点。对肠杆菌科高敏。对金葡菌作用低于头孢唑啉； 对脆弱类杆菌，难辩梭状杆菌活性较差； 对MRSA，肠球菌耐药。对革兰阳性菌的作用不如1代头孢菌素和3代头孢菌素的头孢噻肟。 对肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌、沙门氏菌和志贺菌的作用不及头孢噻肟，但对不动杆菌的作用优于头孢噻肟。 与阿米卡星合用对80菌株的活性增加，有明显协同作用。 26g/d。,3.头孢哌酮(先锋必) 抗菌活性较其他3代头孢菌素弱。除对绿脓杆菌具有良好的抗菌作用外，对G+菌和肠杆菌科细菌的活性多较头孢噻肟等3代头孢为弱。对-内酰胺酶稳定差，通常需加用加酶抑制剂。难以通过血脑屏障。 6080的给药量经胆汁排出，胆汁中药物浓度与胆囊收缩功能和胆道有无梗阻有密切关系。对于胆道感染疗效好。为肝肾双通道排泄药物，肾衰时无需减量。可抑制或杀灭肠道内合成Vit K.的菌株，同时直接干扰Vit K.依赖性凝血因子的合成，对凝血功能有一定影响，应注意监测凝血指标，推荐每周补充一次Vit K.。舒普深（头孢哌酮/舒巴坦）-内酰胺酶稳定，增强对绿脓杆菌，葡萄球菌，脆弱类杆菌有作用。,4.头孢噻肟头孢噻肟作为第三代头孢对于G-菌作用好，但其代谢产物对G+菌有效。体内代谢产物为乙酰头孢噻肟，其抗菌活性为原药的10，但仍优于第2代头孢菌素，与原药一起对抗G+/G-感染有协同作用。对肠杆菌科有极强的抗菌活性。体内组织分布广，脑膜通透好。脑膜有炎症时，脑脊液浓度可为血浓度的50以上。 对阴沟杆菌，产气肠杆菌较差。对不动杆菌，绿脓杆菌无效。易引起腹泻，老人小孩尽量不用。,四代头孢菌素头孢匹罗，头孢吡肟、头孢唑兰、Cefclindin、Cefoselis、Cefquinone、Cefluprenam等。对细菌通透性及组织渗透能力增加。与第三代头孢相比，其主要药效学优点是对产染色体酶的细菌有效，对G+菌作用较三代头孢增强。 即与3代头孢比，对G+和G-作用平衡，对金葡、铜绿假单胞有好抗菌作用，特别是AmpC酶细菌。对-内酰胺酶稳定性增加。但目前应用的第四代头孢及第三代头孢对产超广谱-内酰胺酶的细菌无效，也不适用于厌氧菌感染。 头孢吡肟(马斯平) 对酶稳定，不易被破坏，对细菌细胞壁的穿透性更强，和PBP的亲和力更高，对染色体及质粒介导的内酰胺酶（AmpC酶）的耐受性好，杀菌作用更迅速。,总结,从第1代至第3代头孢菌素抗G+球菌活性逐渐减弱而抗G- 杆菌活性递增。第3代头孢菌素中头孢他啶对G+基本失去作用，但是头孢噻肟和头孢曲松对PRSP有良好活性。第3代头孢菌素中头孢他啶、头孢哌酮具有抗绿脓杆菌活性，而以头孢他啶最强。,头孢菌素类抗生素的品种与特点,-内酰胺酶与-内酰胺酶抑制剂,-内酰胺酶抑制剂能保护与其组合的-内酰胺抗生素，使其不被-内酰胺酶水解，继续发挥抗菌作用。 目前临床常用的-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦3种。,-内酰胺酶与-内酰胺酶抑制剂,其本身也属非典型-内酰胺类抗生素，但单独使用只有很弱的杀菌作用，主要应用价值在于保护与其组合的药物不被-内酰胺酶水解。 他唑巴坦为最新，抑酶活性最强的-内酰胺酶抑制剂。抑酶的强度与广度比克拉维酸和舒巴坦稍好，对染色体介导的酶也有较弱的作用。 舒巴坦对不动杆菌有效。但日总剂量应在4g。, -内酰胺酶抑制剂弱点 -内酰胺酶抑制剂 + 广谱 -内酰胺类抗生素 保护后者不受酶的破坏，但染色体介导的 -内酰胺酶（ampC酶），当它持续高产时，至今无一酶抑制剂可对付；克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦无一例外。在临床3050的肠杆菌属、弗劳地枸橼酸杆菌属此类。,头霉素类和氧头孢烯类,具有与第2、3代头孢菌素类似的分子结构和抗菌谱，对大肠杆菌、流感嗜血、肺炎克雷伯、产气杆菌、葡萄球菌、链球菌均好。对G+菌效果好，相当于二代头孢菌素，但对厌氧菌和ESBL阳性的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌有效。最显著特点：对包括脆弱类杆菌在内厌氧菌有很强作用代表：头孢西丁、头孢美唑 第三代头孢米诺氧头孢烯类有拉氧头孢、氟氧头孢。,碳青霉烯类抗生素 亚胺培南 对几乎所有的内酰胺酶十分稳定，与细菌的大多数PBP，特别是PBP2有较强的结合力，对革兰阴性菌的外膜有良好穿透性。抗菌谱特别广，抗菌活力特别强，具有快速杀菌作用。在阳性菌中，耐氨苄西林的屎肠球菌对亚胺培南耐药，MRSA的敏感性差。在阴性菌中，嗜麦芽窄食单胞菌对亚胺培南先天耐药。对厌氧菌的活性是内酰胺类抗菌素中最强者，对所有厌氧菌的抗菌活性等于或超过甲硝唑，优于克林霉素。老年人用药易引起抽搐。,帕尼培南（克倍宁）与伊米培南类似，抗菌谱大致相同，要加入肾脱氢肽酶抑制剂。美洛培南（美平）抗菌作用与亚胺培南相似，不被脱氢肽酶水解，不需要加入酶抑制剂，与伊米培南相比，其抗革兰阴性菌的活性稍好，对革兰阳性菌的活性则相似或稍弱。能够穿透血脑屏障，对颅脑（化脑、脑脓肿等）感染 有效，无引起惊厥癫痫等不良反应(泰能可以引起中枢症状)。是FDA唯一批准用于小儿的碳青霉烯类抗生素。厄他培南（怡万之）适应症：社区获得性肺炎，腹腔感染，反复泌尿系感染。抗菌谱：革兰氏阳性及阴性菌，厌氧菌，尤其对于产酶的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌有效。但对于绿脓杆菌和鲍曼不动杆菌不能覆盖。是唯一可用于社区获得性肺炎的碳青霉烯类。,碳青霉烯类的差别,亚胺培南、美洛培南、帕尼培南对厌氧菌的抗菌谱相似。对需氧菌中的不发酵阴性菌，以美洛培南的活性最强，其次为亚胺培南西司他丁钠、帕尼培南倍他米隆。对G+菌以帕尼培南倍他米隆最强。对中枢神经系统的不良反应，以亚胺培南发生率最高，美洛培南和帕尼培南较低。亚胺培南对人肾脱氢肽酶不稳定，而美洛培南及帕尼培南稳定。但帕尼培南也有一定的肾毒性，常加用倍他米松以减轻肾毒性。亚胺培南和帕尼培南只可供静脉滴注，美洛培南尚可用于肌注。常用剂量：泰能0.5 Q6h.-Q8h.；美平1.0 Q8h.。,严格掌握碳青霉烯的适应征,推荐使用碳青霉烯的情况：危及生命的严重感染的经验性治疗；多重耐药革兰阴性菌的治疗；需氧、厌氧混合的严重感染；不能使用碳青霉烯的情况：MRSA、MRScoN和VRE感染；非难治菌感染；非危及生命的严重感染的一线治疗。,单环内酰胺类抗菌素 氨曲南窄谱，对G-菌作用强，绿脓有效；对-内酰胺酶稳定；对不动、部分阴沟、产气肠杆和各种厌氧菌敏感性差；对G+菌和军团菌耐药。,大环内酯类抗生素,特点抗菌谱窄，主要作用于G+球菌、军团菌、支原体、衣原体。细菌对不同品种有不完全交叉耐药性。药物不易透过血脑屏障。血药浓度低，在组织中浓度较高，特别在前列腺中可达有效抑菌浓度。主要经胆汁排泄，进行肠肝循环。主要不良反应为胃肠道反应，静脉给药易引起血栓性静脉炎。,主要对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌及炭疽杆菌具有强大的抗菌活性；革兰阴性菌如流感杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌和布氏杆菌敏感；除脆弱类杆菌、梭杆菌属外的厌氧菌有效；对钩端螺旋体、肺炎支原体、非结核分枝杆菌、立克支体、防线菌、弓形体有抑制作用；对军团菌和弯曲菌高度敏感。新红霉素（罗红霉素、克拉霉素、阿齐霉素）同红霉素比，半衰期延长，细胞内外药物浓度比进一步增大。,其细胞及组织穿透力强，组织中的浓度高于血药浓度，细胞内浓度高于细胞外，适用于支原体、衣原体、军团菌等在细胞内繁殖的病原体。 由于某些新大环内酯类药物对导致社区获得性肺炎的常见革兰阴性菌流感嗜血杆菌也有较好的抗菌活性，故目前多认为其可作为治疗社区获得性肺炎的第一选择。 大环内酯类药物 对由弓形体、隐孢子虫、非结核分支杆菌等条件病菌引起的感染有效，及对支气管哮喘亦有一定的治疗作用；对细菌生物被膜有抑制与破坏作用。虽然其机制尚未明了，但国内外临床应用结果表明，大环内酯类药物对弥漫性泛细支气管炎有特殊的治疗作用。 大环内酯类具有免疫调节作用，此类药物对弥漫性泛细支气管炎（DPB）的特殊疗效，被认为是缘于其调节免疫的作用。,阿奇霉素：半衰期长。罗红霉素：半衰期短。克拉霉素：,氨基糖苷类抗生素素,共同特点：水溶性好，性质稳定；抗菌谱广，对葡萄球菌属、需氧G-杆菌均具有良好抗菌活性，某些品种对结核杆菌有作用，其作用在碱性环境中较强。细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药。胃肠道吸收差，因而很少有口服制剂.肌肉注射后大部分经肾脏以原形排出，应根据肾功能损害的程度调整药量。有耳、肾毒性。庆大霉素是制造耳聋的特效药，尤其是在儿童使用时。,对需氧革兰氏阴性菌有强大抗菌活性，部分品种对绿脓杆菌有效。对革兰阴性球菌的作用较差。对革兰阳性球菌：不产酶金黄葡萄球菌有作用，对链球菌和肠球菌无效。具有抗菌后效应。与内酰胺类抗菌素合用常呈协同作用。氨基甙类抗生素是治疗肺炎的常用药物，氨基甙类联合 -内酰胺类治疗重症或耐药细菌肺炎更是值得推荐的方案之一。,毒性作用为耳毒性,发生率为5%，经常不可逆，与耳蜗细胞和前庭细胞对药物的摄取和积蓄有关，与细胞和药物接触时间有关。肾毒性庆大霉素较大，发生率达25%，经常较轻，早期发现可恢复，快速滴注可发生神经肌肉接头阻滞，一般不同抗生素不能置同一注射器内应用，应分开注射，同时应考虑有无拮抗作用或配伍禁忌 动物实验结果表明，阿米卡星日剂量一次使用与二次使用相比，药效相当，血肌酐清除率下降幅度减少，耳蜗外毛细胞缺失率也减少。,喹诺酮类,上世纪60年代,作为抗疟药氯奎合成中的副产物,喹诺酮被发现.对革兰阴性菌、阳性菌、支原体、沙眼衣原体及分支杆菌(结核杆菌)均有效第一代主要用于泌尿道感染如：萘丁酸 、吡哌酸第二代适用于肠道的革兰阴性菌感染。缺乏持久的抗革兰阳性菌和厌氧菌活性，可加用克林霉素如：诺氟沙星、 （左旋）氧氟沙星 、环丙沙星,第三代对肺炎球菌等革兰阳性菌活性加强如：司帕沙星 、妥舒沙星 、加替沙星（体 外对肺链最有效,但鉴于许多安全性问题,如胃肠道反应,低血糖或高血糖尤其对于老年患者,加替沙星仅在少数国家被批准上市）第四代对革兰阳性菌和厌氧菌有强大活性如：莫西沙星、 克林沙星 3代、4代弥补了2代的不足，对肺炎球菌等G +有效； 对G-有PAE效应：对革兰阴性需氧菌的抗生素后效应为48小时，对MSSA、MRSA的后效应为23小时。 对绿脓：环丙左氧=加替氧氟 除第四代外，对厌氧菌均无效。,喹诺酮类药物的新分类及作用,与诺氟沙星、环丙沙星等传统喹诺酮类相比，左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等品种明显增强了对肺炎链球菌等呼吸道感染常见病原菌的抗菌活性，同时对肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌等非典型病原体也具有良好抗菌活性，所以被称为“呼吸喹诺酮类”。,莫西沙星,抗肺炎链球菌活性是环丙的64倍抗肺炎衣原体活性是环丙的1733倍，红霉素的48倍抗厌氧菌活性强于环丙，相当于克林霉素。抗结核分支杆菌活性与利福平相当或略强，尤其对耐S.H株。无论对内酰胺类和大环内酯类耐药与否，具有优异的临床和细菌学疗效对多病菌感染的社区获得性肺炎具有高的临床治愈率临床快速起效莫西沙星=三代头孢+阿奇霉素+灭滴灵,喹诺酮类副作用,胃肠道、皮肤和肝肾功能变化和其他抗生素相同，但对中枢神经系统有失眠和欣快感，关节软骨发育受损，氟啶酸或环丙沙星与氨茶碱合用时可因竞争排泄而使茶碱浓度升高。喹诺酮类抗生素使用后，可使细菌细胞膜通透性发生改变，泵出增加，不仅对喹诺酮，对其他抗生素同样能够泵出，发生耐药。胆汁淤积性肝损害。18岁以下儿童应禁用。,多肽(糖肽)类,多粘菌素B、E对革兰阴性杆菌有强大抗菌作用对革兰阳性菌无作用万古霉素、去甲万古霉素窄谱杀菌剂对革兰阳性球菌有强大抗菌活性，是MRSA、MRSE的首选药物，艰难梭菌高度敏感。剂量：15mg/kg Q.12h.，单次使用时间应大于1小时。替考拉宁（壁霉素）抗菌谱与万古霉素相似，但偏向于肠球菌，抗菌活性强于万古霉素半衰期40-70小时，每天用药一次,万古霉素的特点,万古霉素 是公认的迄今对严重 MRSA 感染唯一可选来单独治疗并能有效控制感染的抗菌药物，有效率达73-95%，不易诱导耐药，特别对MRSA的敏感性多年来一直保持稳定 目前已发现对万古霉素耐药的凝固酶阴性葡萄球菌，但分离率极低，耐万古霉素肠球菌（VRE）呈上升趋势，并且对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌（VRSA）也已出现，提示用药时应给予关注，并密切监测其耐药性发展动向； 由于上述耐药菌分离率一般很低，万古霉素目前仍是MRS、肠球菌所致重症感染，尤其是全身感染的首选药物。本品还可口服，对难辨梭状芽孢杆菌所致的伪膜性肠炎具有极好的疗效（成人每次0.5克，每日4次，疗程5-7天）。,重新评价万古霉素的毒性,万古霉素的毒性作用主要与产品纯度有关，产品纯度提高可减少药物毒性产生； 万古霉素的毒性作用包括：耳、肾毒性，变态反应（药物热、皮疹、瘙痒及红人综合征），血栓性静脉炎及偶有粒细胞减少等； 常规剂量应用上述毒副作用非常少见，国内一80岁患者曾连续应用万古霉素79天，最终感染治愈，未出现任何不良反应，因此常规剂量应用万古霉素非常安全。,合理应用万古霉素-减少毒副作用,避免与氨基糖苷类抗生素合用-减少耳、肾毒性； 老年人、儿童可适当减少剂量； 静脉输注速度不能过快（每克药物的输注速度必须大于1小时）-减少红人综合征及血栓性静脉炎的发生； 肾功能不全者严格按照肌酐清除率制订给药方案，用药期间定期复查尿常规与肾功能； 各种肾毒性药物避免与本药合用。,肾功能不全病人所用万古霉素剂量表,肌酐清除率（毫升/分钟） 万古霉素剂量（毫克/24小时 100 1545 90 1390 80 1235 70 1080 60 925 50 770 40 620 30 465 20 310 10 155,谨慎使用万古霉素,推荐使用万古霉素的情况：甲氧西林耐药的阳性球菌感染致死性感染，且对内酰胺过敏抗生素相关性腹泻，且灭滴灵无效院内高度耐药阳性球菌分离率高，手术预防：心脏瓣膜和全髋置换。,下列情况不推荐使用万古霉素,常规手术预防中性粒细胞 减低伴发热，经验性治疗MRScoN单次血培养阳性无MRSA或MRSCoN的病原学证据预防导管相关性感染消化道灭菌治疗清除MRSA的定植抗生素相关腹泻的一线治疗低体重儿的预防治疗腹透或血透的预防治疗敏感阳性球菌的治疗,利奈唑胺（斯沃）,不仅是MRSA及MRCONS感染的重要备选药物，实际上可称为我国hVISA、GISA、VRSA葡萄球菌感染的最后屏障。然而，国外已有耐药出现。,磺胺类抗生素,现已少用，但应记住的是对努卡菌，PCP感染效果非常好，是特效药。,氯霉素,对所有厌氧菌的活性都很好。脂溶性好，易透过血脑屏障。,林可霉素和克林霉素,抗菌谱与大环内酯类相似对G+菌和各种厌氧菌包括消化球菌、消化链球菌、真杆菌、丙酸杆菌等具良好抗菌活性，但为抑菌剂有抗厌氧菌活性，可用于骨髓炎、蜂窝织炎、牙源性感染（优于PG、甲硝唑）对人型支原体和沙眼衣原体敏感,（九）、抗真菌药,多烯类：两性霉素B（对PCP无效）咪唑类：酮康唑、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑（对PCP无效）洁白菌素：卡泊酚静（对曲霉菌、念珠菌效果好。对隐球菌无效）5氟胞嘧啶，制霉菌素,抗生素治疗原则,细菌、抗生素、有机体的关系,机体,抗生素,病原微生物,吸收、分布、代谢、排泄,防御、免疫,细菌、抗生素、有机体的关系,药代动力学和药效动力学特点,药代动力学（PK）和药效动力学（PD）是临床药理学的重要组成部分，通常以体外药效学参数-最低抑菌浓度（MIC）、最低杀菌浓度为指导在PK/PD研究中，依据抗菌药物的抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性分为三类：浓度依赖、时间依赖和时间依赖且抗菌作用时间较长的抗菌药物,浓度依赖性抗菌药物,包括氨基糖甙类，氟喹诺酮类，两性霉素B等杀菌作用取决于峰浓度，与作用时间关系不大提高最大药物浓度（cMax）增强临床疗效，但不能超过最低毒性剂量，对治疗窗比较窄的氨基糖甙类药物尤应注意,时间依赖性抗菌药物,-内酰胺酶类，林可霉素类抗菌作用与同细菌接触时间相关，与峰浓度关系小主要评价参数：大于最低抑菌浓度时间(TMIC)和大于最低抑菌浓度药一时曲线下面积(AUCMIC),时间依赖性抗菌药物,提高抗菌效能：血浆半衰期短的抗菌药可小剂量多次给药制成长效缓释剂型，使抗菌药物较长时间内不断的释放入血药物联合应用,时间依赖性且抗菌作用时间较长的抗菌药物,阿奇霉素等大环内酯类时间依赖性，但PAE较长，因此给药间隔适当延长，也可通过增加给药剂量来提高PK/PD评价指标：Auco-24(药时曲线下面积)/MIC,时间依赖性且抗菌作用时间较长的抗菌药物,大环内酯类属于时间依赖性，但各药物在体内情况及药效学特征差异大，酮内酯类药物Felithromycin和ABT-773呈浓度依赖性，克拉霉素和阿奇霉素呈时间依赖性,时间依赖性且抗菌作用时间较长的抗菌药物,大环内酯类药物在组织和细胞内浓度常较同期血药浓度高，阿齐霉素可积蓄于巨噬细胞并从细胞缓慢外排，在白细胞浓度较高的感染部位可激发药物释放系统，作用持久。,战争三要素,适当抗生素治疗的定义,2005年ATS/IDSA对HAP治疗指南适当抗生素治疗作出新的定义：选择病原菌敏感的抗生素最佳剂量给药途径正确、确保药物渗透感染部位必要时联合用药,抗感染治疗原则,经验性治疗：根据最可能感染病原菌指 导下治疗确定性治疗：在有明确的感染病原菌指 导下治疗,荷兰Alkmaar医学中心一项研究：,在262例CAP患者，随机分为经验性治疗组与病原菌指导治疗组： 住院时间为主要研究终点 次要终点为抗菌治疗失败，30天死亡率，抗生素使用时间长短，发热缓解，不良反应及生活质量 结果二者无统计学差异。,经验性抗感染治疗应遵循3R原则,Right patientRight timeRight antibiotic,Right Patient,疾病严重程度和影响预后的宿主因素(基础疾病、依从性、年龄、影响药物选择的合并症、肝肾功能、免疫性疾病、孕妇),Right Time,何时开始抗菌治疗（初始经验性治疗）何时或何种情况下调整治疗用药或方案何时结束抗菌治疗（疗程）,Right Antibiotic,参考依据：可能的病原体（流行、临床、实验室）本地区的耐药情况药理（抗菌谱、MIC、PK/PD、穿透力、不良反应、耐药影响）先前抗生素应用,选择抗生素前应注意的问题,是否有指征是否采集了标本，留取了必要的培养最可能的感染部位及致病菌如果有多种选择何者最佳（药代动力学、抗菌谱、副作用、性价比）是否联合用药最佳给药途径、剂量培养回报后，是否需调整疗程及耐药性病人情况（年龄、基础病、肝肾功能、妊娠期用药）,抗生素的联合用药指征,病原菌尚未明确的严重感染单一抗微生物药物不能控制的混合感染单一抗微生物药物不能控制的败血症和感染性心内膜炎等严重感染联合用药可延缓耐药菌的产生,一、针对特异性病原体的病因治疗,首先必须确定引起感染的特殊致病原，一旦确定致病原，即可选用可能覆盖致病菌的敏感抗生素。根据感染部位或临床病症推测致病菌，选用可能敏感抗生素行经验治疗；同时取相应分泌物作细菌培养和药敏试验，根据培养结果改用窄谱抗生素。 感冒或上呼吸道感染多为病毒感染，原则上不用抗生素，抗生素对病毒无效，无指征乱用会助长不良反应发生率。 丹毒提示为溶血性链球菌，首选青霉素。,经验选择抗生素时常需考虑下列问题： 1.年龄（老年、儿童）： 不同年龄的患者常见病原菌的种类不同，此外老年人免疫功能低下，也影响抗生素的选择。2.感染部位： 不同感染部位病原菌的种类不同。一般来说，膈以上的感染以G+菌为主，膈以下的感染以G-菌为主，皮肤和软组织感染以G+球菌为主。3.并发症： 当感染导致休克、呼吸衰竭、ARDS、意识障碍、MOF、DIC等严重并发症时选用有强抗菌活性的广谱抗生素。4.妊娠期：应用青霉素、头孢菌素、大环内酯类、克林霉素、磷霉素；避免应用四环素、氯霉素、磺胺药、氨基糖甙类和喹诺酮类。,5.院外感染/院内感染 院外感染与院内感染的常见病原菌不一样，以肺炎为例：院外感染以革兰阳性菌、流感杆菌、病毒和支原体为主，耐药菌的检出率低。院内感染以革兰阴性菌为主，如：大肠杆菌、绿脓杆菌、克雷伯杆菌、不动杆菌等，细菌耐药严重。院内感染还应区分普通病房的感染和ICU的感染。,6.合并症（COPD、糖尿病、慢性肾功能不全、充血性心力衰竭、慢性肝病、怀疑误吸、免疫抑制剂应用者、精神异常、脾切除后、长期酗酒和营养不良）： 慢性支气管炎、支气管扩张和COPD患者革兰阴性菌感染的机会要较无肺部疾病患者大，这些患者的下呼吸道可能已经有细菌定居，加之长期应用抗生素，经验性用药就不同于无肺部疾病患者；慢性肾功能不全和慢性肝病患者用药时要考虑药物对肝肾功能的影响；免疫抑制剂应用者，特别是肿瘤化疗致粒细胞缺乏患者，感染常常很严重，混合感染的机率大，常经验选用对绿脓杆菌有强抗菌活性的广谱抗生素。,二、抗生素分布和药代动力学,抗生素体外试验对某种细菌有良好抗菌活性，但若感染部位达不到足够组织浓度则达不到治疗目的。 B-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素，主要分布在血液及细胞外液，细胞内很少。喹诺酮类在高浓度时能渗入细胞内；而大环内酯类主要渗入细胞内。故喹诺酮及大环内酯类对院外获得性肺炎效果好，因其感染部位主要在支气管、肺泡上皮细胞。,根据药代动力学和药效学，将抗生素分为浓度依赖型抗生素和时间依赖型抗生素。对于浓度依赖型抗生素（如：氨基糖甙类、喹诺酮类和灭滴灵）血药峰值浓度超过MIC810倍即可，推荐每日一次或两次给药；时间依赖型抗生素（如-内酰胺类）要求血药浓度高于MIC的时间/给药间隔时间0.4即可，增加药物剂量或给药次数并不一定提高临床效果。,时间依赖性：杀菌作用与血药浓度超过MIC值以上的时间相关，而与峰浓度无关代表药：-内酰胺类、万古浓度依赖性：杀菌作用随浓度增加而增加，从MBC直至最大有效浓度，其效力取决于AUC或峰浓度与MIC的比值代表药：氨基糖苷类、喹诺酮类,投药间隔时间取决于药物的半衰期、有无PAE及时间长短，以及其杀菌作用是否有浓度信赖性。除药效学外，投药间隔还要考虑药物的副作用与血药浓度的关系 时间依赖性抗菌药物（非浓度依赖，无PAE或很短）：青霉素类和第一、二、三代头孢菌素及氨曲南等，建议投药时缩短间隔，尽量延长血药浓度超过MIC时间。 浓度依赖性抗菌药物（有较好的PAE）：氨基糖甙类、喹诺酮类，建议提高血药浓度，适当延长投药间隔时间 。介于时间、浓度依赖之间的药物（非浓度依赖，有一定的PAE）：碳青霉烯类、第四代头孢菌素、大环内酯类、林可霉素、万古霉素，投药方法介于两者之间。,三、抗生素的不良反应,临床医师必须熟悉每种抗生素制剂的不良反应，评估其潜在的利弊，如头孢菌素肾毒性小，但联合氨基糖苷类时会增加肾毒性发生。因人而异，因病而异。具体情况具体分析。,四、抗生素的协同和拮抗作用,目前联合用药后的作用分为“无关”、“累加”、“协同”、“拮抗”四种抗菌药物分为四大类：1.繁殖期杀菌剂如青霉素、头孢菌素类等；2.静止期杀菌剂如氨基糖甙类、多粘菌素类；3.快速抑菌剂如四环素、氯霉素类、大环内酯类等；4.慢速抑菌剂如磺胺药。1+2协同，2+3累加或协同，3+4累加，1+3拮抗（3迅速阻断细菌细胞的蛋白质合成，使细菌基本处于静止状态），1+4累加。,各种联合所产生的作用，可因菌种和菌株而异，药物剂量和给药顺序也会影响结果。如1+3的拮抗作用只有在四环素类等的应用先于青霉素，或同时应用时才会出现，若先用青霉素而继以四环素类等，则不会出现这一现象。,五、抗生素的费用和用法：,危及生命的感染，费用并不是影响抗生素选用的重要因素，而是控制感染和挽救生命。轻症感染如膀胱炎须了解各种抗生素的价格。其他：细菌性心内膜炎和脑膜炎必须用杀菌剂，大剂量静脉给药，疗程应足够。军团菌肺炎必须用作用于吞噬细胞的抗生素。抗生素给药间隔尚需考虑有无抗生素后效应（PAE）。,Time above MIC,血药浓度或感染组织的药物浓度超过细菌MIC的时间（T）是体内杀菌效果的重要预测指标。（不是血峰浓度）50%以上给药间隔时间的血药浓度MIC则达到最大杀菌效应。抗生素的血药浓度超过MIC4倍以