非酒精性脂肪性肝病的中西医诊治进展2015年9月

非酒精性脂肪性肝病 中西医诊疗进展,定义和类型,非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(IR)和遗传易感密切相关的代谢应急性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病(ALD)相似，但患者无过量饮酒史。 疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、及其相关肝硬化和肝细胞癌。,非酒精性脂肪肝类型,肝内TG储积大于肝湿重的5%, 30%的肝实质细胞出现脂变遗传-环境-代谢应激相关性疾病，是代谢综合征的肝脏表现临床及病理诊断分型 单纯性FL、脂肪性肝炎（NASH)、NASH相关性肝硬化,NAFLD的原发和继发性相关因素,原发性向心性肥胖（5590）2型糖尿病（3050）/ 胰岛素抵抗（100）高甘油三酯血症（5070）继发性中毒性酒精,工业和自然界毒物,可卡因,药物营养性TPN,饥饿,恶病质,快速减重,神经性厌食,消瘦.恶性营养不良手术旁路术,盲襻细菌过度繁殖其他伴IR多囊卵巢综合征,脂肪萎缩综合征,胰岛素受体或结合缺陷不伴IRHBV,HCV,HDV,甲状腺病,下丘脑-垂体病,celiac病,IBD先天性代谢性疾病（ wilson病， 1 AT缺乏，线粒体病变）,脂肪性肝炎的病因分类,非酒精性脂肪性肝炎:NASH酒精相关性脂肪性肝炎:AASH病毒相关性脂肪性肝炎:VASH药物相关性脂肪性肝炎:DASH代谢相关性脂肪性肝炎:MASH Bedossa 2008,代谢综合征诊断标准,流行病学,NAFLD的危险因素包括:1、膳食结构2、生活方式3、IR 4、代谢综合征组分,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 中华肝脏病杂志 2010,18：163,自然转归,NAFLD患者肝病的进展速度主要取决于初次肝活检的组织学类型NAFL：进展慢，肝硬化发生率低（0.6-3%）。NASH：肝硬化发生率15-25%。,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 中华肝脏病杂志 2010,18：163,NAFLD的自然史及转归,McCullough AJ. Clin Liver Dis 2004;8:521Alwis NMW. J Hepatol 2008:48:S104,内脏肥胖作为中心作用,脂肪肝 2 3 4胰岛素抵抗 内脏脂肪组织 炎症、纤维化 1 代谢综合征,NAFLD患者肝内脂肪酸蓄积的来源,60%来自脂肪组织的非酯化FA25%来自肝内脂肪生成15%来自饮食,2013年度体检数据分析,体检历时10个月,共有17739人，参检率96.56%。其中在职男职工12731人，在职女职工5008人，年龄分布：男性18-60岁 ；女性18-55岁。,体检数据分析,体检数据分析,非酒精性脂肪性肝炎诊断流程图,NAFLD临床诊断标准,凡具备下列第15项和第6或第7项中任何一项者无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周70g除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分血清转氨酶和GGT水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高为主肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 中华肝脏病杂志 2010,18：163,2015年2月，日本胃肠病学会(JSGE)发布了非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎循证临床实践指南NAFLD 的诊断是基于以下3个标准：影像学或组织学检测出肝脏脂肪变性;无饮酒史或饮酒量：女性20 g/d，男性5kg）糖尿病：NIDDM40、IDDM4.5高脂血症：20 92为高TG血症慢性肝损伤：不明原因性转氨酶轻至中度升高（ 90）或肝肿大接触工业毒物及特殊药物：有机溶剂、激素、某些抗心律失常、抗有丝分裂类药物、钙通道阻断剂 多种因素并存者脂肪性肝病的发生概率增高，肝病进展加快,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 中华肝脏病杂志 2010,18：163,影像学诊断-优缺点,方法：B超、CT平扫，必要时加做MRI、DSA、MRS等检查 优点：粗略判断脂肪肝有无及其程度，反映肝内脂肪分布类型，提示是否已发展至显性肝硬化，明确有无肝内占位性病变缺点：存在假阳性和假阴性，不能准确反映炎症和纤维化及肝病的严重程度，不能提示脂肪肝的病因,病理学诊断,NAFL(或非NASH)是组织学上有脂肪肝但无肝细胞损伤(无气球样变)的证据。 NASH 存在肝脂肪变性、炎症以及肝细胞损伤(气球样变)。NAFLD/NASH有3个重要的病理分类Matteoni分类Brunt 分类NAFLD活动性评分(NAS)。,2015 JSGE NAFLD/NASH循证临床实践指南解读中国医学前沿杂志（电子版） 2015-06-12,病理学诊断- Matteoni分类,Matteoni分类 将NAFLD根据组织学特点分为4组1型：单纯性脂肪变性;2型：脂肪变性合并小叶炎症;3型：脂肪变性合并肝细胞气球样变;4型：3型基础上同时合并Mallory-Denk小体或纤维化。1、2型NAFLD是良性病程，而3或4型NAFLD是进展性病程。基于此差异Matteoni分类将1、2型NAFLD 的组织学形式定义为非NASH，3、4型为NASH。然而，此分类方法并不包括NASH严重程度或模式的评估。,2015 JSGE NAFLD/NASH循证临床实践指南解读中国医学前沿杂志（电子版） 2015-06-12,病理学诊断-Brunt分类,Brunt分类 是1999年由Brunt等提出的一种NASH半定量分级和分期系统。该分类仅适用于NASH。,2015 JSGE NAFLD/NASH循证临床实践指南解读中国医学前沿杂志（电子版） 2015-06-12,病理学诊断- NAS评分,NAS评分 是2005年临床研究网络病理学委员会基于Brunts分类制定并验证的组织学评分系统，是一种半定量检测方法，可判断治疗应答或疾病进展。NAS 系统涵盖了NAFLD疾病谱，并且同时适用于成人和儿童。NAS积分由肝细胞脂肪变(03分)、小叶内炎症(03分)和肝细胞气球样变(02分)的加权总和计算得出。NAS 5分可诊断为NASHNAS 1）、GGT、ALP、BA（血清胆汁酸）、HA（血清透明质酸）等轻至中度升高。 TB一般正常。 合并症象 50血清铁蛋白增高，611转铁蛋白饱和度增加，但肝组织铁含量大多正常。 20可有IgA增高和ANA阳性。,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 中华肝脏病杂志 2010,18：163,实验室改变,营养过剩：血清白蛋白、CHE、LCAT、 BG、TG、胰岛素、尿酸常升高、胰岛素抵抗指数增加 营养不良：血清白蛋白、转铁蛋白、TC等下降，并常伴有营养性贫血,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 中华肝脏病杂志 2010,18：163,排除其他肝病,病毒性肝炎：血清HBeAg, HBV-DNA, HCV- RNA阳性Wilson病（肝豆状核变性）：血清铜蓝蛋白、铜氧化酶降低，角膜可见K-F环自身免疫性肝病：抗核抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体阳性,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 中华肝脏病杂志 2010,18：163,病毒性肝炎与脂肪肝,HBV、HCV、HDV感染在导致汇管区炎症的同时，可引起肝细胞脂肪变，其中以HCV感染最为明显。丙型肝炎脂肪变以基因型3a感染最多见，但伴随的肥胖特别是内脏性肥胖及DM与其脂肪变的关系可能比病毒本身更为重要。各型病毒性肝炎病程中由于过分强调营养和休息，导致短期内体重增长或肥胖，可导致“肝炎后”脂肪肝。,Francesco N,et al.Hepatology2002;36:759,确诊依赖肝活检、组织学检查,根据病变主体在肝小叶，以大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变为主要特征可考虑脂肪性肝病的诊断；参照肝脂肪变、肝细胞损伤、炎症和纤维化的有无及其程度，可作出单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化及其程度的判断。,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 中华肝脏病杂志 2010,18：163,肝活检及组织学诊断,低倍镜下视野内30%以上的肝细胞脂肪变，但无其他明显组织学改变，即无炎症、坏死和纤维化。视野内脂肪变的肝细胞占30-50%为轻度，50-70%为中度，70%为重度。视野内脂肪变的肝细胞占5-30%者仅称为肝细胞脂肪变。,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 中华肝脏病杂志 2010,18：163,NAFLD治疗的宗旨,防治其相关危险因素逆转NAFLD病变，防止NASH进展为肝硬化、经末期肝病和肝癌阻止或改善与IR和MS有关的终末器官病变延长患者生命并提高其生活质量,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 中华肝脏病杂志 2010,18：163,治疗策略,纠正潜在的危险因素 避免加重肝脏负担； 针对肝病的药物治疗。,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 中华肝脏病杂志 2010,18：163,治疗方案,生活方式干预手术治疗药物治疗。其中，改变生活方式、增加体育运动及与之相关的体重减轻仍是NAFLD/NASH的首选治疗方法。 。,2015 JSGE NAFLD/NASH循证临床实践指南解读中国医学前沿杂志（电子版） 2015-06-12,生活方式干预和减重手术,(1)推荐通过为期 312个月的饮食控制和运动减肥，从而改善NAFLD/NASH 患者的肝功能和组织结构(证据水平A，强度1)。(2)应用低热量饮食减肥可改善NAFLD患者的肝功能和脂肪变性。为了改善NAFLD/NASH，推荐优化能量摄入，限制营养素摄入中脂肪的比例(证据水平 C，强度 2)。(3)尽管尚未明确运动对肝组织学的影响，但运动治疗仍被推荐，因为单纯运动治疗即可改善NAFLD患者的肝功能和脂肪变性(证据水平 B，强度 2)。(4)对于严重肥胖的NAFLD/NASH患者，减肥手术对改善其肝脂肪变性和NASH相关性肝炎有效(证据水平B，强度N/A)。,2015 JSGE NAFLD/NASH循证临床实践指南解读中国医学前沿杂志（电子版） 2015-06-12,纠正潜在的危险因素,控制体重、减少腰围改善胰岛素抵抗，降低血糖调整血脂降低血压 改善血粘度，降低尿酸？抗炎、抗血板（玻立维、已酮可可碱）？,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 中华肝脏病杂志 2010,18：163,治疗对策,健康宣传教育，改变生活方式1）推荐中等程度的热量限制，肥胖成人每日热量摄入减少2092-4184kJ (500-1000千卡)2）改变饮食组分，低糖、低脂、减少含蔗糖饮料及饱和脂肪和反式脂肪酸的摄入，增加膳食纤维含量3）中等量有氧运动，每周4次以，累计锻炼时间至少150min,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 中华肝脏病杂志 2010,18：163,治疗对策,2、控制体质量，减少腰围,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 中华肝脏病杂志 2010,18：163,饮食和运动的推荐方案,饮食蛋白质20%,碳水化合物50%,脂类30%(7%10%为SFA)热量减少5001000kcl/d以期减重0.51kg/w运动中度以上活动60分/d,每周至少5天以每间隔3天增加步行500步至每天步行1000012000步慢行2040分 /d,骑自行车或游泳4560分/d,可代替步行,以期减少热卡400kcl/d,促进减重,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 中华肝脏病杂志 2010,18：163,药物治疗,(1)推荐胰岛素抵抗的NASH患者应用吡格列酮(证据水平A，强度2)。(2)推荐NASH患者应用维生素E，可提高肝脏的生物学和组织学参数(证据水平A，强度2)。(3)二甲双胍对肝脏的组织学无明显效果，不推荐其作为NASH患者的特异性治疗(证据水平B， 强度2)。(4)不推荐应用常规剂量的熊去氧胆酸治疗NAFLD或NASH(证据水平B，强度2)。(5)推荐高胆固醇血症的 NAFLD/NASH患者应用HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)(证据水平B，强度2)及依折麦布(证据水平C，强度2)。(6)推荐伴高血压的 NASH 患者应用血管紧张素受体拮抗剂(证据水平C，强度2)。(7)推荐 NASH患者应用己酮可可碱(证据水平A，强度N/A)。(8)甜菜碱对肝功能无明显疗效，不推荐将其作为NASH患者的一种特异性治疗(证据水平B， 强度1)。,2015 JSGE NAFLD/NASH循证临床实践指南解读中国医学前沿杂志（电子版） 2015-06-12,药物治疗,治疗代谢综合征：1.改善胰岛素抵抗：TZDs；二甲双胍2.调脂药：他汀类；减少胆固醇合成、改善转氨 酶；依折麦布抑制胆固醇吸收；贝特类 -注意调脂药肝毒性保肝、抗炎、抗氧化：1.水飞蓟素（益肝灵 ）、2.维生素E、 3.熊去氧胆酸、牛磺酸、多烯磷脂酰胆碱等 分子靶向治疗肠道微生态调整剂：治疗小肠细菌过度生长,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 中华肝脏病杂志 2010,18：163,胰岛素增敏剂指征,NAFLD合并下列之一 T2DM、糖耐量异常、空腹血糖增高、内脏型肥胖两类药物胰岛素受体激活剂：肝性IR二甲双胍过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂：周围型IR噻唑烷二酮类（TZDS）：吡格列酮、罗格列酮,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 中华肝脏病杂志 2010,18：163,胰岛素增敏剂的获益及风险,获益改善胰岛素敏感性、ALT、AST、GGT、CRP四项TZDS和二项二甲双胍小样本研究有组织学改善美国和日本均有一项前瞻多中心RCT，分别观察TZDS和二甲双胍与维生素E及安慰剂对NAFLD的疗效风险TZDS：肝损害：除肝酶外，罗格列酮可能诱致肝脂肪浸润和线粒体功能不全周围水肿、体重增加：发生率4%-6%而其他降糖药为1-2%心血管事件：包括心梗，FDA不推荐用于心功能3-4级者肾毒性：阿斯利康研究的PPAR/PPA双重激动剂(Tesaslitajar)，因肾毒性（血清Cr ） 而中止研究致癌性：FDA要求所有PPAR需有为期2年的啮齿类致癌试验，才能递交审评二甲双胍：胃肠道反应影响依从性以往报道0-7%出现血清乳酸水平增高,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 中华肝脏病杂志 2010,18：163,减肥药指征,指征及反指征指征：BMI30 Kg/m2或者BMI27Kg/m2伴肥胖相关并发症。反指征：妊娠或哺乳期、不稳定心脏病或严重的系统性疾病、未控制的高血压（收缩压180mmHg或舒张压110mmHg）、有神经性厌食史或活动性精神病患者。对年龄小于18岁或大于65岁者需慎用。两类药-现在基本被淘汰脂酶抑制剂: 奥利司他(orlistat)小型研究表明，可改善NASH患者的血清ALT、肝脏脂肪变、坏死炎症活动度和纤维化 中枢抑制剂:西布曲明(Sibutramine)：小型研究表明，可改善胰岛素抵抗、血清ALT和超声脂肪肝的程度 利莫纳班（Remonibant）：内生大麻素系统阻滞剂，减轻体重，改善肝脏和细胞能量代谢，目前正在进行II-III期临床试验,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 中华肝脏病杂志 2010,18：163,调脂药指征,调脂药指征原发疾病/基础治疗3-6个月后仍呈混合性高脂血症者高脂血症伴二个CVD危险因素药物选择他汀类：调脂、抗炎、抗氧应激、改善内皮功能、抗纤维增生贝特类：TG、HDL-C、 PPAR激动剂普洛布考：TC/LDL-C、胰岛素增敏及抗氧化剂作用左卡尼汀：TG/LDL-C、抗氧化及线粒体保护剂-3 PUFA：TG、 PPAR配体，改善IR、氧应激、炎症及微循环,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 中华肝脏病杂志 2010,18：163,调脂药的获益及风险,获益调脂药尤为他汀类的多效性，可使部分NAFLD病变及生化改善，已有的5篇组织学报告肝脂变及炎症，但对纤维化影响不明确能有效控制LDL-C及混合性高脂血症延缓动脉硬化进程心血管事件22%，脑卒中16%，总死亡率22% 风险肝损害孤立性ALT线粒体功能不全肝脂肪储积加重：肝细胞SREBP表达、LDL-C受体肌病肌痛、肌炎、横纹肌溶解症胆石症：贝特类停药后高脂血症反跳普罗布考可引起心律不齐 Leuis 2007 Ekstedt 2007 Argo 2008,其他治疗方法,(1)推荐肝衰竭的晚期 NASH患者进行肝移植，因为肝移植后患者的总生存期与其他肝病所致的肝衰竭患者肝移植后的总生存期大致相似(证据水平B，强度2)。(2)不推荐应用降铁疗法治疗 NAFLD/NASH(证据水平C，强度2)。,2015 JSGE NAFLD/NASH循证临床实践指南解读中国医学前沿杂志（电子版） 2015-06-12,避免加重肝脏损伤,在治疗IR及其相关疾病过程中，需警惕药物性肝损害和体重急剧下降可能诱发的肝病恶化，应尽可能选用对肝脏影响较小的降脂药、降糖药、降压药，必要时预防性联合使用多烯磷脂酰胆碱等保肝药物。一般每天摄入20g乙醇不会造成明显的肝脏损伤，但是对于NAFLD患者可能没有安全的饮酒量，故应尽量减少饮酒量并尽可能戒酒。此外，应尽可能少用或不用地尔硫卓、胺碘酮、三苯氧胺、类固醇等可加剧脂肪性肝炎的药物。,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 中华肝脏病杂志 2010,18：163,避免加重肝脏损伤,在治疗IR及其相关疾病过程中，需警惕药物性肝损害和体重急剧下降可能诱发的肝病恶化，应尽可能选用对肝脏影响较小的降脂药、降糖药、降压药，必要时预防性联合使用多烯磷脂酰胆碱等保肝药物。一般每天摄入20g乙醇不会造成明显的肝脏损伤，但是对于NAFLD患者可能没有安全的饮酒量，故应尽量减少饮酒量并尽可能戒酒。此外，应尽可能少用或不用地尔硫卓、胺碘酮、三苯氧胺、类固醇等可加剧脂肪性肝炎的药物。,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 中华肝脏病杂志 2010,18：163,针对肝病的药物治疗,尽管目前尚无足够证据表明保肝药物能够减少肝内脂肪含量，但其有可能通过修复生物膜、拮抗氧应激/脂质过氧化，抗炎、抗凋亡以及抗纤维化等机制，提高单纯性脂肪肝防范“二次打击”的能力，减轻NASH时肝细胞损伤及炎症坏死程度，从而阻止慢性肝病进展，避免肝硬化、肝癌和肝衰竭的发生。,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 中华肝脏病杂志 2010,18：163,针对肝病的药物治疗,保肝药物作为辅助治疗主要用于以下情况：伴有肝功能异常的NAFLD患者；合并代谢综合征的NAFLD患者；肝活检证实存在脂肪性肝炎和肝纤维化的患者；基础治疗半年仍无效或所采取的治疗方法可能会诱发和导致肝病恶化的NAFLD患者；存在慢性肝病相关症象的隐源性脂肪肝患者。,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 中华肝脏病杂志 2010,18：163,常用保肝药物,趋脂物质：胆碱、蛋氨酸、VitB co、二氯醋酸二异丙胺、多烯磷酯酰胆碱抗炎：益生菌、已酮可可碱、 TNF抗体、乳果糖