凝血机制与抗凝治疗新视点

1,抗凝机制与抗凝治疗新视点,大庆市人民医院心内科 孙大英,2,内皮损伤诱发血栓形成示意图,胶原,组织因子,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板聚集,凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428,3,血栓分类,动脉血栓 静脉血栓心脏附壁血栓,4,动 脉 血 栓 形 成 机 制,(动脉 - 高流速),动脉,T M,PGI2,5,静脉系统血栓形成 静脉 - 低流速,静脉,T M,PGI2,6,7,血栓的类型,动脉系统血栓形成高度依赖血小板抗血小板+抗凝治疗心腔内血栓形成对血小板依赖介于动静脉之间高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗静脉系统血栓形成对血小板依赖较低抗凝治疗为主,8,传统凝血模式,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,VIIa,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,激活,Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237,9,对传统凝血模式的质疑,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,VIIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,组织因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832,XII因子缺乏患者无出血倾向,?,10,修订的凝血模式,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,组织因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48,11,修订的凝血模式,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,组织因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48,XIIa,12,自身性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,激活,接触性血栓的形成,VIIa,组织因子,Renne T, et al. JEM. 2005 (202)2: 271-281Davie EW, et al. Biochemistry. 1991(30)43: 10363-10370,13,内源性凝血途径 接触性血栓途径 接触性血栓 机体与自身以外 的异物接触形成,外源性凝血途径 自身性凝血途径 自身性血栓 机体与血液以外的 自身成分接触形成,14,肝素类抗凝药物抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,XIIa,激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素/LMWH/戊糖,组织因子,抗凝血酶III,15,自身性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,口服抗凝药与肝素类的作用靶点,VIIa,组织因子,XII,IX,VII,II,X,肝素类作用位点,华法林,抗凝血蛋白C/S,纤溶酶,VII,活化的抗凝血蛋白C,16,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性,戊糖分子量1728d只有抗Xa活性,肝素类药物作用机制示意图,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,17,抗凝药物,代表药物,抗凝特性,普通肝素,普通肝素,有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素,达肝素依诺肝素那屈肝素,抗Xa大于抗IIa活性,戊糖,磺达肝癸钠,只有抗Xa活性,水蛭素类,比伐卢定,只有抗IIa活性,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,肝素类抗凝药物及水蛭素抗凝特性,18,评价抗凝药物预防接触性血栓的能力,19,ACT试验可反应抗凝药物抑制接触性血栓能力,自身性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,Lori-Ann Linkins, et al. Thrombosis Research. 2002; 107: 241 244Cavusoglu E, et al. J Invastve Cardiol. 2005;17: 416-421,组织因子,ACT：白陶土+全血APTT:白陶土+血浆,20,水蛭素(只具有抗IIa活性)可明显延长ACT,水蛭素明显延长ACT,水蛭素浓度(g/ml),ACT(秒),Despotis GJ, et al. Anesth Analg. 2001;93:2832,21,只具有抗Xa活性的戊糖不延长ACT,戊糖不延长ACT,磺达肝癸钠 氨基葡聚糖(抗Xa U/ml),ACT比例,Lori-Ann Linkins, et al. Thrombosis Research. 2002; 107: 241 244,22,同时具有抗Xa与抗IIa活性的普通肝素可明显延长ACT,普通肝素明显延长ACT,普通肝素 氨基葡聚糖(抗Xa U/ml),ACT比例,Lori-Ann Linkins, et al. Thrombosis Research. 2002; 107: 241 244,23,肝素延长ACT的能力与其抗IIa活性相关,普通肝素,依诺肝素,磺达肝癸钠,氨基葡聚糖(抗Xa U/ml),ACT比例,Lori-Ann Linkins, et al. Thrombosis Research. 2002; 107: 241 244,24,肝素类对ACT影响可反映其抗IIa活性,普通肝素、达肝素对ACT的影响,药物浓度(U/ml),y=134.07x+136.58 r=0.99,y=60.6x+129.52 r=0.99,普通肝素,Marmur JD, et al. J Am Coll of Cardiol. 2003; 14: 394402,达肝素,ACT(秒),25,抗凝血酶III只灭活游离状态的凝血因子,26,Va因子对Xa因子有保护作用,残余活性(%),时间(分),无Va因子，无磷脂,加入Va因子,无Va因子，有磷脂(促 凝血作用),戊糖 = 1000 nM,Va因子存在时对抗戊糖抗Xa因子作用,Rezaie AR. Blood. 2001;97:2308-2313,戊糖 = 25 nM,27,Va使抗凝血酶III不能完全阻断Xa,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,抗凝血酶III,接触性血栓途径,组织因子途径抑制物,激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,Rezaie AR. Blood. 2001;97:2308-2313,Va因子可对抗肝素类药物抗Xa因子作用,组织因子,28,肝素、低分子肝素抗IIa活性差异,药物,平均分子量(D),抗Xa/抗IIa比例,UFH: 普通肝素,15000,100：100,Tinzaparin: 亭扎肝素,6750,100：50,Dalte