中药对离子通道影响研究.ppt

2020年3月26日7时1分 1 中药对离子通道影响研究 天津中医药大学附属北辰中医医院高克俭 2020年3月26日7时1分 2 动作电位图与心电图复极关联 QRS波群T波 ST段 0 1 2 3 4 延迟整流外向钾电流 心电图波形与动作电位曲线的关系 静息电位 0mV 90mV Ito 3Ik Ikr Iks Ikl 2相K 外流 3相K 外流 Isi第二内向电流 标志为ICa L型钙通道 还有Ikr Iks Ikur 40mV 内入性整流 INa快速内流 第一内向电流 Ica f快速Ca2 流 If Na 是决定浦肯野快反应自律起搏活动的主要离子流 Ik1 IK ATP IK Ach INa K INa Ca 背景电流 2020年3月26日7时1分 3 中药对钠通道的影响 氧化苦参碱 丹参素及关附甲素显著抑制钠内流 呈剂量依赖性 青藤碱对INa具有频率依赖性阻滞效应 它可以使INa灭活后恢复过程延迟 提示青藤碱作用于INa失活态 2020年3月26日7时1分 4 中药对钙通道的影响 丹参对心室肌细胞LCa L T具有阻滞作用 降低钙离子内流 产生负性肌力 心肌耗氧减少 人参皂苷Rc对大鼠钙离子通道具有阻滞作用 Rh1可显著抑制L T型钙通道活动 氧化苦参碱以电压依赖性方式抑制膜钙离子通道 使钙内流减少 白花前胡甲素抗心律失常作用也与钙通道相关 2020年3月26日7时1分 5 白藜芦醇 可以阻滞L型钙通道 减慢钙离子内流 延长APD和不应期 缓解钙超载 还能减少后除极及慢反应细胞传导性等 从而能对抗房室结折返性室上速 葛根素于不同膜电位时对于ICa L具有均匀一致的阻断作用而具有抗心律失常作用 炙甘草汤和复方鳖甲软肝方含药血清可抑制ICa L 呈浓度依赖性 2020年3月26日7时1分 6 中药对钾通道的影响 苦参碱延长APD和不应期效应通过阻滞钾通道实现 阿魏酸钠使MAPD50及MADP90显著延长 使有效不应期显著延长 通过阻滞钾通道 抑制钾离子外流 小檗碱可以延长豚鼠心室肌细胞动作电位时程 抑制内向整流钾通道和延迟整流钾通道 并能对抗ATP敏感性钾通道开放剂色满卡林引起的KATP电流的升高及动作电位时程缩短 2020年3月26日7时1分 7 丹参酮 A对大鼠单个心室肌细胞内向整流钾电流 IK1 和瞬时外向电流 Ito 有阻滞作用 粉防己碱能使APD和ERP显著延长 主要通过延长外向性钾电流的门控参数X1激活时间 使得3相复极减慢导致APD和ERP延长 2020年3月26日7时1分 8 关附甲素 关白附子 关附甲素对乌头碱引起大鼠室性心律失常和电刺激家兔室颤都具有保护作用 对哇巴因引起犬室速也有治疗作用 具有肯定的快钠通道阻滞作用 关附甲素能明显减慢窦性心率 可延长P Q Q T间期 但对QRS波宽无明显影响 其减慢心率作用不为阿托品 异丙肾上腺素所阻断或对抗 2020年3月26日7时1分 9 关附甲素是一种二萜生物碱 可减慢心率 延长APD 但对各种血压值均没有影响 关附甲素对窦房结起搏细胞具有直接抑制作用 可能与抑制延迟整流钾电流有关 这种抑制作用与除极持续时间无关 细胞外低钙可增强关附甲素减慢窦性频率效应 关附甲素在高 条件下减慢窦性频率的作用被减弱 2020年3月26日7时1分 10 一项关于关附甲素对豚鼠乳头肌快反应动作电位各项参数的影响的研究发现 与 a类药物奎尼丁 b类药物慢心律以及 c类药物氯卡胺进行比较 关附甲素对心肌细胞零相钠通道阻滞作用与 类药奎尼丁 慢心律 氯卡胺相比起效浓度接近 作用相似 它对动作电位时程APD ERP的影响与 a类奎尼丁更为接近 2020年3月26日7时1分 11 党参研究进展健脾补肺 益气生津 党参提取物对小鼠有协同小剂量氯丙嗪的镇静作用 但拮抗大剂量氯丙嗪的中枢抑制作用 党参提取物在清醒家兔上 观察党参各部位提取物对皮层及皮层下脑电图的影响 静脉给药时 部位 及人参皂甙能显著地延长小鼠环己巴比妥的睡眠时间 2020年3月26日7时1分 12 党参对心血管系统的作用 1 对血液流变学的作用 党参有明显的抑制血栓形成 可以明显改善红细胞压积 红细胞电泳 血浆比粘度等 2 抗缺氧作用 党参注射液对小白鼠常压耐缺氧和异丙肾上腺素耗氧量有明显对抗作用 对氰化物或亚硝酸钠中毒 明显延长小鼠存活时间 党参组对结扎小鼠两侧颈总动脉亦有十分显著延长存活时间 2020年3月26日7时1分 13 3 100 党参注射液对垂体所致的急性心肌缺血有一定保护作用 4 用党参后80 家兔在15分钟时 微循环恢复正常 管径扩大 30分钟后全部恢复正常 微循环开放数目显著增多 管径明显扩大 2020年3月26日7时1分 14 三七研究进展止血 散血 定痛 1 对心肌梗死再灌注心肌缺血具有保护作用2 三七人参三醇甙 PTS 对结扎大鼠冠脉诱发缺血性心律失常的影响 PTS两个剂量组室性早搏数明显减少 与奎尼丁组结果相似 心室纤颤及心律失常总持续时间亦较对照组明显缩短 3 PTS对CaCl2一Ach混合液诱发小鼠房颤或房扑的保护作用 对照组在1分内均出现房颤或房扑 且出现阵发性室速 其中3只还出现室颤 而给予PTS或奎尼丁 则可明显对抗CaCl2一Ach致房颤或房扑的作用 且无室颤发生 2020年3月26日7时1分 15 4 对实验性心律失常的影响 对小鼠吸入氯仿10min后至呼吸停止 记录 导联心电图 对照组40只小鼠室颤发生率为83 PNS200mg kg组室颤发生率为20 PNS400mg kg为15 给药组与对照组室颤发生率差异非常显著 2020年3月26日7时1分 16 三七总皂甙采用全细胞膜片钳方法分别观测不同浓度三七总皂甙对大鼠心肌细胞L型钙电流的抑制作用 结果 PNS10 0mg L和30 0mg L对ICa L的抑制率分别为 26 73 4 5 和 49 19 6 P 0 01 结论 三七总皂甙能阻滞大鼠心肌细胞ICa L 并呈剂量依赖性 2020年3月26日7时1分 17 甘松研究进展理气止痛 醒脾健胃 甘松对乌头碱 氯化钡 氯仿等诱发的心律失常有预防作用 含有甘松的稳心颗粒在延长内 外膜层心肌APD的同时 不增加TDR 跨室壁复极离散度 反而使其缩短 并且通过抑制L型Ca2 通道而抑制后除极引起的触发活动 因此罕见TdP的发生 说明甘松复方制剂是治疗各种心律失常安全有效的药物 2020年3月26日7时1分 18 甘松浓度为5g L时 将INa峰值降低23 4 ICa L峰值峰值降低43 8 对Ik抑制率为20 9 对Ito抑制率达41 9 甘松浓度为lOg L时 抑制幅度变大 但大于10g L时会导致大部分细胞死亡 甘松水提取物使INa灭活后恢复曲线右移 说明其作用与钠通道的失活态 从而延长ERP 甘松同时具有 类抗心律失常作用 2020年3月26日7时1分 19 苦参电生理研究 苦参总碱苦参总碱是从豆科属植物苦豆子中提取的生物碱 研究表明 苦参总碱能对抗乌头碱 冠状动脉结扎 BaCl2和CaCl2一Ach混合液诱发大鼠和小鼠的心律失常 采用膜片钳全细胞方法发现 苦参总碱对豚鼠心室肌细胞钠电流具有阻滞作用 并呈剂量依赖性 这说明其抗心律失常的作用与钠离子的阻滞有关 2020年3月26日7时1分 20 黄连 小檗碱是黄连中的重要成份 属于异喹啉生物碱 具有广谱抗心律失常作用 防治乌头碱 电刺激 冠脉结扎引起的实验性室性心律失常 具有量效关系 明显抑制延迟整流钾通道电流 Ik 外向尾电流 Itail 以及ATP敏感钾电流 IK ATP 对T型钙离子通道具有抑制作用 溴苄基四氢小蘖碱降低钙超载 抗快速室速作用 2020年3月26日7时1分 21 冬虫夏草 冬虫夏草抗心律失常作用与它对心肌细胞钾通道的作用有关 它增加IK Ito的同时抑制IKl 将会使动作电位时程缩短而不至于发生早后除极和迟后除极 2020年3月26日7时1分 22 其他抗心律失常中药 粉防己 黄芩 丹参 葛根 延胡索 黄芪 当归 麦冬 淫羊藿 钩藤 酸枣仁 山楂 山茱萸 仙鹤草 附子 蝙蝠葛碱 灯盏花素 丹皮酚等 2020年3月26日7时1分 23 中药致心律失常作用机制 乌头碱对钠电流 INa 有促进作用 同时对内向整流钾电流 Ikl 和L型心肌细胞钙电流 ICa L 亦有明显的增加作用 对瞬时外向钾电流 Ito 呈现抑制作用 可明显延长动作电位时程 认为电生理的改变是乌头碱诱发心律失常的主要机制 乌头碱可使SCN5A表达上调 导致Na 通道失活关闭不正常 Na 内流增加 诱发室性心律失常 甚至猝死 甘草苷 人参皂苷Rbl及Rg1能对抗乌头碱的这种毒性作用 还可通过对Ito和ICa L作用对抗乌头碱的毒副作用 2020年3月26日7时1分 24 总结中医药对离子通道影响 主要对Ito和ICa L通道发挥作用 其次对QT离散度具有改善作用 通过多种离子机制达到延长ADP作用 对钠离子通道 尤其是因某些原因造成的钠通道延迟失活引发的钠通道晚电流 作用不大 2020年3月26日7时1分 25 抗心律失常制剂研究 艾华等在整律宁 红参 黄芪 葛根 黄连 三七 五味子 酸枣仁 麦冬 琥珀 炙甘草 抗哇巴因诱发豚鼠心律失常的实验研究 魏品康等进行了益心饮 桂枝 当归 党参 麦冬 炙甘草等 抗乌头碱诱发心律失常实验 申春梯等通过心律安口服液 莲子芯 麦冬 五味子 竹叶卷心 苦参 抗氯化钡 乌头碱 冠状动脉结扎致大鼠心律失常 电刺激致家兔心律失常的动物实验 于震等通过研究黄松胶囊 黄连 甘松等 对多种实验性心律失常的影响 2020年3月26日7时1分 26 炙甘草汤 伤寒论 伤寒 脉结代 心动悸 炙甘草汤主之 可治疗气阴两虚性心律失常 动物实验证实 炙甘草汤能减慢窦律 降低氯仿诱发小鼠室颤 降低冠脉结扎和乌头碱诱发的大鼠恶性室性异位心律 具有钙离子拮抗作用抑制ICa L 临床证实炙甘草汤加减对多种主动性异位心律失常有效 2020年3月26日7时1分 27 生脉饮 具有益气复脉 养阴生津功效 基础和临床研究发现 生脉饮具有降低自律性 延长APD 增加心肌耐缺氧能力 生脉饮对多种实验性室颤等心律失常具有防治作用 还对某些缓慢性心律失常具有一定作用 此外生脉饮相关制剂对休克等急症具有一定作用 2020年3月26日7时1分 28 稳心颗粒剂的来龙去脉 调节离子通道 使之恢复正常 广谱抗心律失常显著改善心悸 胸闷等症状改善心功能活血化瘀改善心肌缺血 治疗冠心病可以长期服用而无毒副作用镇静安神 改善睡眠 2020年3月26日7时1分 29 调节多离子通道研究1 对兔心室肌细胞钠通道和L 钙通道抑制在不同膜电位水平均有一定抑制作用对延迟整流钾电流和瞬时外向钾电流均有浓度依赖性阻滞作用 2020年3月26日7时1分 30 调节多离子通道研究2 对于Ang 引起的心房肌电重构 促进Ik1 抑制Ito 可以促进LCa L 具有拮抗作用 减轻Ang 诱导的心房肌细胞内钙超载 从整体看 具有减轻AER 心房电重构 的作用 2020年3月26日7时1分 31 在不同的刺激周长情况下 步长稳心颗粒均能使兔左心室内 外膜层肌细胞APD延长 且随着刺激频率的减慢 步长稳心颗粒对内 外膜心肌细胞的APD延长作用减弱 属于频率依赖性延长APD的药物 2020年3月26日7时1分 32 当发生心律失常时 稳心颗粒可能通过阻断钙通道而延长APD 使心动过速终止 步长稳心颗粒可能通过抑制L 型Ca2 通道而抑制后除极引起的触发活动 因此在临床实践中 步长稳心颗粒虽可显著延长复极化过程 但罕见TdP的发生 在实验中未发现TdP 2020年3月26日7时1分 33 显著改善心律失常及其症状 显著改善心悸 胸闷 总有效率89 8 治疗PAC PVC总有效率81 对非器质性心脏病引起的心律失常疗效尤为显著 可以作为首选 2020年3月26日7时1分 34 改善心功能 能改善心功能1 2级 总有效率97 62 通过对心衰大鼠投药后的观察 发现其对左室内压峰值 LVSP 和左室舒张末期压 LVEDP 以及收缩内压上升最大速率 dp dtmax 和舒张内压下降最大速率 dp dtmax 均有显著改善 2020年3月26日7时1分 35 稳心颗粒剂对急性冠脉综合征QTcd影响 两组治疗后Q Tcd与治疗前比较 均有明显降低 具有显著性差异 P 0 01 两组治疗均为6周 表1两组治疗前后Q T间期离散度变化情况QTcd组别用药前用药后治疗组36 31 11 8635 66 13 53对照组34 59 10 1235 08 10 08注 与对照组比较 P O 01 2020年3月26日7时1分 36 心律失常辨证施治探讨 药物剂量对疗效有影响 对于血瘀重症者 应该加大某些活血化瘀药物的剂量 对于心律失常的中医辨证施治 也要注意病因和诱因的辨证施治 在汤剂中根据辨证原则适当引进现代医学证实具有直接或间接抗心律失常作用的药物 例如苦参 甘松 黄连等 2020年3月26日7时1分 37 多脏联合治疗心律失常 中医的整体观念认为心悸等相关心律失常的辨证涉及多个脏腑 心 肝 脾胃 肾等 西医也强调心律失常与其他组织器官的关联 例如胆心综合征 颈心综合征 交感神经和 或迷走神经损坏等 2020年3月26日7时1分 38 中西医结合的联合用药 除需要射频消融 起搏等介入治疗者 可以按照如下思路予以联合用药 对于无症状性偶发的期前收缩 可以单用抗心律失常的中成药治疗 对于用西药抗心律失常药物治疗后变为偶发早搏 但是还有显著心悸等不适者 可以合用中成药 能达到缓解症状目的 2020年3月26日7时1分 39 对于严重心律失常 先用抗心律失常