病理生理学课件-凋亡.ppt

细胞凋亡 中南大学湘雅医学院病理生理教研室邓恭华 讲授提纲 一 概述1 概念4 诱导与抑制2 形态学改变5 分期3 与坏死的区别二 发生机制 一 膜受体途径 二 线粒体途径 三 酶学变化1 Caspase2 CAD 核酸内切酶 四 凋亡相关基因及其表达的蛋白1 Bcl 22 p53 核途径 3 C myc 五 第二信使 神经酰胺的作用三 凋亡细胞的转归四 凋亡与疾病五 凋亡的防治 概念 细胞凋亡 由各种体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而引起的细胞自杀性死亡过程 是一种主动的 由基因调控的 与细胞坏死不同的细胞死亡形式 ApoptosisPCD ProgrammedCellDeath 细胞凋亡的形态变化 淋巴细胞凋亡各期形态学变化 神经细胞凋亡透射电镜观察 凋亡的神经细胞 电镜 荧光及TUNEL CTL 肿瘤细胞 CTL正在诱导肿瘤细胞凋亡 凋亡与坏死区别表 DNA 梯 状条带 凋亡的诱导剂 凋亡的抑制剂 细胞凋亡的诱导与抑制 诱导因素抑制因素1 激素与生长因子 1 生长因子 糖皮质激素IL 2IL 2去除神经生长因子2 理化因素 2 某些激素 强酸 强碱 乙醇ACTH抗癌药物睾丸酮高温 射线雌激素3 免疫性因素 3 某些药物 细胞毒T淋巴细胞Caspase抑制剂4 生物学因素 细菌 病毒5 细胞因子 TNF IFN 细胞凋亡的分期 ICE family Caspase 96年 细胞凋亡过程 凋亡诱导因素 Ca2 cAMP 神经酰胺 死亡信号 凋亡相关基因激活 Caspases激活 DNase激活 细胞凋亡 凋亡细胞被吞噬 继发性坏死 A Activation B Execution C Disposal D SecondaryNecrosis 二 发生机制 细胞凋亡的三条主要途径 1 膜受体途径 2 线粒体途径 3细胞核途径 p53 细胞凋亡的膜受体途径 Fas FasL FADD DISC DD Caspase 细胞凋亡的线粒体途径 Apaf 1 Bcl XL 两个发现 活性氧NO缺血 缺氧Ca2 PTP 线粒体PTP开放的诱导剂与抑制剂 Caspases激活的瀑布学说 级联反应 二 发生机制 三 酶学变化 Caspases的激活方式及其空间结构 凋亡时Caspases的作用底物 Caspases的分组及其可能作用 核纤层蛋白Lamin在核内的结构和位置 Caspases与Calpain作用底物的异同 钙 镁依赖性核酸内切酶 二 发生机制 三 CAD Caspas8 Caspas3 Caspas9 Cleavageofmanydeathsubstrates Nucleus DegradationofDNA CAD激活方式 p53 二 发生机制 四 凋亡相关基因 凋亡相关基因及其表达的蛋白 1 抑制凋亡基因 Bcl 22 促进凋亡基因 p53 Bak Bid Bik3 双向调控基因 c myc Bcl X Bcl 2超家族中的Bcl 2亚家族 Bcl 2超家族中的Bax和BH3亚家族 Bcl XL在线粒体膜上的作用机理 ApoptosomeComplex CARD P53 MolecularPoliceman 的checkpoint作用 DNA受损后p53的checkpoint作用 细胞核途径 P53与Mit C myc基因 C myc基因 是一种瘤基因是一种凋亡双向调控基因即 c myc基因上调 有生长因子支持 细胞增殖c myc基因上调 无生长因子支持 细胞凋亡 第二信使 神经酰胺 Ceramide 的作用 产生 神经鞘磷脂神经酰胺 神经鞘磷脂酶 诱导因素 TNF Fas CD28 细胞因子 IL 1 激素 免疫分子 HSP 抗癌药 活性氧 离子射线等作用 1 神经酰胺激活的蛋白激酶2 神经酰胺激活的蛋白磷酸脂酶3 调整PKC家族4 激活应激活化的蛋白激酶5 激活ced 3 ICE样蛋白酶CPP32 Caspase 3 细胞凋亡过程及机制模式图 三 凋亡转归 单核细胞衍生的巨噬细胞吞噬凋亡小体 小鼠烫伤后凋亡的胸腺细胞被胸腺内吞噬细胞吞噬 吞噬细胞识别吞噬凋亡细胞的机制 TSP 吞噬细胞与凋亡细胞的相互识别 凋亡细胞被吞噬后的生物学意义 四 凋亡与疾病 细胞凋亡与疾病 凋亡减弱性疾病凋亡增强性疾病1 癌症 1 AIDS 艾滋病 淋巴瘤2 神经退行性病变 p53突变所致癌症巴金森氏病依赖于激素引起的肿瘤小脑退行性病乳腺癌 前列腺癌老年性痴呆症2 自身免疫性疾病 3 再性障碍性贫血系统性红斑狼疮4 缺血性损伤 免疫介导的肾小球肾炎心肌梗死 脑卒中3 病毒感染 再灌流损伤疱疹病毒5 部分肝脏疾病 腺病毒如酒精中毒痘瘤病毒6 休克 细胞凋亡的防治 1 内毒素 TNF GM CSF等引起的凋亡用抗生素 单抗 可溶性受体等治疗2 生长因子如 IL 23 抗氧化剂如 VitE4 中草药如 参麦注射液654 25 CAD抑制剂如 Zn 6 Caspases抑制剂 CrmA7 阻止线粒体跨膜电位下降如 环胞霉素A及其衍生物5 缺血或热休克预处理提高细胞自身抗损伤能力 烫伤引起的小鼠胸腺细胞凋亡 吖啶橙 溴乙锭双染色 654 2对H2O2所致BPAEC凋亡的影响 吖啶橙 溴乙锭双染色 TUNEL 654 2对内毒素血症小鼠胸腺细胞凋亡时DNA 梯 状条带的影响 参麦注射液 IL 2对烫伤小鼠脾细胞DNA片断化的影响 参麦注射液防治烫伤小鼠胸腺细胞凋亡与其防止Bcl 2降低有关 谢谢 DNA 梯 状条带 DNA断裂与 梯状条带 1 DNA断裂与 梯状条带 2 返回 英文缩略语 TUNEL TdTmediateddUTPNickEnd Labeling末端脱氧核苷酸转移酶介导的连接生物素的脱氧三磷酸鸟苷缺口末端标记法CTL CytotoxicTLymphocyteICE Interlukin 1 ConvertingEnzyme白介素 1 转化酶DD DeathDomainFADD FasAssociatedprotenwithDeathDomainDISC Death InducingSignalingComplexCaspase Cysteine ContainingAspatate SpecificProtease半胱天冬蛋白酶含有半胱氨酸的 具有天冬氨酸特异酶切位点的蛋白酶PTP PermeabilityTransitionPoreApaf 1 ApoptosisProteaseActivatingFactor 1CAD CaspaseActivatedDNase由Caspase激活的核酸酶CARD CaspaseRecruitmentDomai