聚焦糖尿病自主神经病变1234

,聚焦糖尿病神经病变中的,自主神经病变,1,内容,糖尿病自主神经病变（DAN）概论DAN的筛查、诊断与治疗,0102,03神经修复剂有效治疗DAN2,DAN概况糖尿病自主神经病变（DAN）是糖尿病或糖尿病前期代谢紊乱，排除其他原因后的一种自主神经疾病，属于全身对称性多发性神经病变,胃肠道（GI）自主功能病变勃起功能障碍,心血管自主神经病变（CAN）膀胱功能障碍,Tesfaye S et al. Diabetes Care. 2010;33(10):2285-93American Diabetes Association . Diabetes Care. 2014 Jan; 37,SupplVerrottiA,et al. Front Endocrinol (Lausanne).2014 Dec 1;5:205,DAN排汗功能障碍,3,DAN危害大而面广，然研究少,尽管DAN严重影响生存率及生活质量，但是相较于其他糖尿病（DM）并发症，我们对DAN仍然知之甚少1DAN可影响整个自主神经系统，而几乎所有器官都是由自主神经系统的感觉、血管运动、内脏运动神经纤维支配，故心血管，胃肠，泌尿和生殖等多个系统均可发生病变1其中心血管自主神经病变危害最大，会引起无痛性心肌梗死，甚至死亡，是死亡的风险预测因子（A级证据） 2,1. Tesfaye S et al. Diabetes Care. 2010;33(10):2285-93.2. Spallone V et al. Diabetes Metab Res Rev. 2011 Jun 22. doi: 10.1002/dmrr.1239.3. Kempler P et al. Diabetes Metab Res Rev. 2011 Jul 11. doi; 10.1002/dmrr.1223.,4,DAN流行病学 心血管自主神经病变（CAN),确诊CAN患病率16.6%-20%，随年龄与病程增加可能增至65%40-70岁1型糖尿病（T1DM）患病率增至38%，2型糖尿病（T2DM）增至44%长期糖尿病患者，TIDM患病率增至35%，T2DM增至65%, 胃肠道自主神经病变,食管传输延迟患病率50%，胃轻挛40%，腹泻20%，便秘25%, 膀胱功能障碍,T1DM患病率43%-85%，T2DM25%, 勃起功能障碍,患病率35%-90%,VerrottiA,et al. Front Endocrinol (Lausanne).2014 Dec 1;5:205,4,DAN临床表现,DAN临床表现,体位性低血压晕厥、心脏骤停或猝死冠状动脉舒缩功能异常无痛性心肌梗死等,吞咽困难、呃逆、上腹饱胀、胃部不适、胃轻挛、食管运动障碍便秘、腹泻、排便障碍等,排尿障碍、尿滞留、尿失禁性欲减退、勃起功能障碍、月经紊乱等,出汗减少或不出汗手足干燥开裂，易继发感染,CAN,胃肠道自主神经病变,泌尿生殖系统自主神经病变,排汗功能障碍,中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2014,6(7)447-498.American Diabetes Association . Diabetes Care. 2015 Jan;38,Suppl:S4,5,CAN危害,CAN,CAN是一种常见的糖尿病慢性并发症，威胁生命，是最具临床意义的DAN,静息性心动过速,体位性低血压肾病风险心梗与死亡风险,运动不耐受,左心室功能障碍心肌缺血猝死,DimitropoulosG,et al. World J Diabetes.2014 Feb 15;5(1):17-39Balcolu AS,et al. World J Diabetes.2015 Feb 15;6(1):80-91,6,LV质量（gm）,质量/体积（gm/mL）,CAN导致LV向心性重构,一项队列研究，纳入966例T1DM患者，通过心脏核磁共振（CMRI）获得左心室（LV）结构与功能，心血管反射试验评估CAN,130,142140138136134132,无CAN,CAN,*,0.96,1.061.041.0210.98,无CAN,CAN,*,与无CAN相比， * P0.0001 CAN患者LV质量与质量/体积显著增加，与LV向心性重构变化一致,Pop-BusuiR,et al. J Am Coll Cardiol.2013 Jan 29;61(4):447-54,7,死亡风险比,P0.01,ACCORD：CAN增加死亡率,Pop-Busui R,et al. Diabetes Care.2010 Jul;33(7):1578-84,ACCORD研究纳入10251例T2DM患者，平均随访3.5年，比较CAN与未患CAN的死亡率,CVD：心血管疾病,0,3.532.521.510.5,1,3,*2.95,*2.62,*1.94,#1.55,#2.14,#2.07,2诊断标准,诊断标准1：全部窦性心搏RR间期的标准差（SDNN）最低四分位值（104.32%）2：SDNN最低四分位值、QT指数最高四分位值、静息心率最高四分位值3：SDNN最低四分位值、QT指数最高四分位值、静息心率最高四分位值、已发生糖尿病周围神经病变,与未患CAN相比，*与未患CAN相比，# P0.05所有事件CVD,CAN所有事件死亡率与CVD死亡率显著更高,8,EURODIAB PCS：CAN是死亡率的最强预测因子,一项欧洲大型队列研究，纳入2787例T1DM患者，随访7年,CAN与所有死亡率显著相关,CAN是死亡率的独立风险因素, CAN死亡风险比2.40（1.32-4.36）超过传统风险因素值（年龄、腰臀比、脉冲压力、非高密度脂蛋白胆固醇）Soedamah-MuthuSS,et al. Diabetes Care.2008 Jul;31(7):1360-6Pop-BusuiR. Diabetes Care.2010 Feb;33(2):434-41.,9,卒中风险比（HR）,卒中累积发病率（%）,CAN与缺血性卒中显著相关,Ko SH,ea al. Diabet Med.2008 Oct;25(10):1171-7,一项队列研究，纳入1126例T2DM患者，平均随访7.1年，基线CAN发病率55.7%，通过心血管自主神经功能测试（AFT）评估CAN,AFT得分,时间（月）,32.521.510.5,2,3,1AFT得分,*,*,*,0与0相比， *P0.05,ATF得分：0为正常，1-3为异常 CAN得分与缺血性卒中显著相关，是缺血性卒中的独立危险因素,10,HR（bpm）,ms,CAN与肾病远期风险相关,Cho YH,et al. Diabetes Care.2015 Apr ;38(4):676-81唐斌,等.中国临床医学2013; (2) : 180-181,一项队列研究，纳入445例青少年T1DM患者，评估高白蛋白/肌酸酐（ACR）患者心率（HR）、R-R间隔标准偏差（SDNN）、连续R-R间隔变化的差值均方平方根（RMSSD）,71,747372,75,7776,较低ACR三分位数,较高ACR三分位数,60,7065,8075,SDNN,RMSSD,*,#,较低ACR三分位数较高ACR三分位数,与较低ACR三分位数相比， *P=0.02与较低ACR三分位数相比， # P=0.04,P0.01,ACR：糖尿病肾病检测指标 肾病高风险患者静息心率显著更高，总体心率变异性显著更低,11,VerrottiA,et al. Front Endocrinol (Lausanne).2014 Dec 1;5:205GatopoulouA,et al. Eur J Intern Med. 2012 Sep;23(6):499-505.Tesfaye S et al. Diabetes Care. 2010;33(10):2285-93,其它DAN危害胃肠道自主神经病变 胃部功能障碍引起葡萄糖吸收延迟，影响急性血糖控制 胃肠道自主神经病变涉及消化系统的所有器官，严重影响生活质量膀胱功能障碍 膀胱功能障碍易诱发反复尿路感染 膀胱功能障碍是肾功能衰竭远期发展的前兆勃起功能障碍 勃起功能障碍是心血管事件的预测因素，与T2DM患者无症状性心梗相关,12,内容,糖尿病自主神经病变（DAN）概论DAN的筛查、诊断与治疗,0102,03神经修复剂有效治疗DAN13,DAN：早发现早治疗DAN是一种严重的全身性疾病，累及器官范围广,DAN早期可能无症状，误导诊断与治疗DAN导致死亡率显著增加，特别是CAN是心血管死亡的独立危险因素症状性糖尿病性神经病有多种治疗选择,DAN,VerrottiA,et al. Front Endocrinol (Lausanne).2014 Dec 1;5:205American Diabetes Association . Diabetes Care. 2015 Jan;38,Suppl:S4,14,ADA推荐：CAN筛查CAN的筛查应在诊断为T2DM后或T1DM5年后，尤其是在血糖控制不佳、心血管危险因素、DSPN和糖尿病的大微血管并发症病史的CAN高风险的患者中进行 对较晚期的CAN应考虑症状和体征的筛查（如：直立性低血压、静息时心动过速） 筛查CAN的症状和体征时，很少需要且进行特殊检查且不影响管理或结局DSPN：远端对称性多发性神经病,Solomon Tesfaye,et al.Diabetes Care.2010;33,2285-2293American Diabetes Association . Diabetes Care. 2014 Jan; 37,SupplAmerican Diabetes Association . Diabetes Care. 2015 Jan;38,Suppl:S4.,15,目前尚无统一诊断标准，主要根据相应临床症状和特点及功能检查进行临床诊断，多为排他性诊断.,2013中国2型糖尿病防治指南.,糖尿病性自主神经病变的诊断,更新要点,糖尿病性自主神经病变的诊断,更新要点,诊断标准,2010中国2型糖尿病防治指南.2013中国2型糖尿病防治指南,DAN诊断,病史+问卷,定量汗腺轴突反射测试等, 排除诊断+,临床表现 可选胃电图食管测压等, 病史+症状 尚无统一诊断标准, 病史+问卷,+尿检 超声检查 神经传导,速度检查,CAN,GI自主神经病变,排汗功能障碍,勃起功能障碍,膀胱功能障碍,帮助诊断Solomon Tesfaye , et al . Diabetes Care.2010;33,2285-2293中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2014,6(7)447-498,16,CAN诊断方法,Balcolu AS,et al. World J Diabetes.2015 Feb 15;6(1):80-91., 心率变异性（HRV）评估是CAN诊断的最常用的方法 HRV通过记录深呼吸、站立、瓦氏动作期间心电图评估心血管自主神经功能, 简单时域法变量包括：平均NN间隔、平均心率、早晚心率变化等时域法 复杂时域法分析24小时的瞬时心率或循环间期，包括SDNN、RMSSD等, HRV光谱分析评估CAN频率，极低频（0.04Hz）与低频（0.04-0.15Hz）峰值减少显示交感神经功能障碍；高频（0.15-0.4Hz）峰值减少显示副交感神经功能障碍 心率震荡（HRT）用于急性心梗后的风险评估及心衰与CAN的进程评估 心脏交感神经影像学评估、微小神经照相术、压力反射敏感性等,HRV评估,频域法HRT评估其他诊断,17,Balcolu AS,et al. World J Diabetes.2015 Feb 15;6(1):80-91.Spallone V et al. Diabetes Metab Res Rev.2011; 27: 639653.,HRV评估 HRV评估通过几个简单的临床测试或更简易的24小时心电图，确保自主神经系统的交感神经与副交感神经功能独立测定前两项反映副交感神经功能，后两项反映交感神经功能，瓦氏动作心率反映交感与副交感神经系统功能心血管反射试验（CARTS）是心血管功能测试的金标准ADA推荐用于CAN诊断,18,2011多伦多会议：DCAN诊断分期,Spallone V et al. Diabetes Metab Res Rev.2011; 27: 639653.,疑似早期,确切诊断期,严重进展期,症状凸显期,分期,心血管检查心血管异常,1项心率检查,2-3项心率检查,体位性低血压,多种症状,多种症状：乏力、呼吸困难、昏迷、意识丧失等,19,2013中国2型糖尿病防治指南.,更 重 要,对 因 治 疗,控制血糖针对糖尿病神经病变发病机制的治疗,糖尿病神经病变防治,对 症 治 疗,针对糖尿病周围神经病变针对糖尿病自主神经病变,糖尿病神经病变的预防,一般治疗：控制血糖、血压，纠正血脂异常定期进行筛查及病情评价在诊断糖尿病后至少每年筛查一次糖尿病神经病变对于糖尿病病程较长，或合并有眼底病变、肾病等微血管并发症的患者，应该每隔36个月进行复查加强足部护理足部护理的教育,25,ADA推荐：DAN治疗,研究证明一种针对血糖、血压、血脂、吸烟和其他生活方式因素的加强多因素心血管风险干预措施可减缓2型糖尿病患者CAN的进程和发展对于有明显CAN的患者，可与心脏病专家会诊饮食改变和促胃肠动力药物可改善胃轻瘫症状FDA建议甲氧氯普胺只留作其他疗法无反应的最严重病例使用,治疗目标：最小化体位性症状而非使血压恢复正常。大多数患者需要使用药物和非药物治疗措施米多君是唯一经美国食品和药物管理局批准用于治疗直立性低血压的药物勃起功能障碍的治疗可能包括5型磷酸二酯酶抑制剂、体内或尿道内前列腺素、真空设备或阴茎假体,American Diabetes Association . Diabetes Care. 2014 Jan; 37,SupplAmerican Diabetes Association . Diabetes Care. 2015 Jan;38,Suppl:S4,20,2011多伦多会议推荐：CAN治疗,1,2,4,5,对症治疗,自主神经功能调节,血糖控制与多风险因素干预,生活方式干预,基于发病机制治疗,CAN,3Spallone V et al. Diabetes Metab Res Rev.2011; 27: 639653.,21,内容,糖尿病自主神经病变（DAN）概论DAN的筛查、诊断与治疗,0102,03神经修复剂有效治疗DAN22,自主神经受损是CAN的关键发病机制,Aaron IV et al. Diabetes Care. 2003;26(5):1553-79.,DAN涉及整个自主神经系统（ANS），ANS血管收缩，内脏运动和感觉纤维可使神经支配每个器官ANS通过交感 / 副交感活动的作用和反作用，调节心肌的电生理活动及收缩活动一旦自主神经系统受损，人体正常的心率控制和中枢/周围血管动力学就会发生异常，导致心血管自主神经病变,23,心血管自主神经损伤的病理基础 与躯体运动感觉神经不同，心脏自主神经多为薄髓（节前纤维）和无髓（节后纤维）的细纤维，轴突更易受损伤发生变性糖尿病心血管自主神经病变是以交感和副交感神经系统的神经纤维损伤为特征的病变自主神经轴突营养障碍/变性神经纤维受损,Schmidt RE et al. Exp Neurol. 2009;216(1):207-18.SerhiyenkoVA,et al. World J Diabetes.2015 Mar 15;6(2):245-58.,24,中国2型糖尿病防治指南（2013年版）中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014,6(7)447-498,CDS指南：推荐甲钴胺作为神经修复药物推荐甲钴胺作为对因治疗的神经修复药物,主要通过增加神经细胞内核酸、蛋白质及磷脂的合成，刺激轴突再生，促进神经修复,25,Brown KS, et al. Hum Genet. 2004 Jan;114(2):182-5.Maron BA, et al. Annu Rev Med. 2009;60:39-54.黄承夸,等.现代中西医结合杂志.2012.21(20):2277-2279.蒋雨平,等.Clin J Clin Neurosci 2010.18(2):203-207,212.Lippi G, et al. Clin Chem Lab Med. 2012 Dec;50(12):2075-80.,弥可保有效修复三种神经病理损伤蛋氨酸合成酶,26,弥可保治疗DAN的临床证据,Taniguchi H,et al.Clin Ther. 1987;9(6)607-14. Yoshioka K,et al.Horm Metab Res.1995 Jan;27(1)43-4.邓华钊,等.湖南中医药大学学报.2013;33(2):76-78.上海多中心临床研究协作组.中华内分泌代谢杂志.1997;13(4):197-200. 北京弥可保临床观察协作组.中华内科杂志.1999;38(1);14-17.刘莉,等.临床荟萃.2007;22(7):497-499. 李桂平,等.中国临床神经科学.2009;17(5):475-9. 邱菊,等.中国医刊.2009;44(11):48-49.范可军,.医学信息.2010;23(7):27-29. 刘伟芳, 等. 中国医药导报.2010,7(24):50-52. 覃东红,等.国际医药卫生导报.2011;17(14):1731-1733.,27,弥可保明显改善糖尿病患者心血管自主神经活性,6040200,10080,治疗前,对照组SDANN对照组rMSSD,43210,765,治疗前,对照组PNN50对照组LF/HF,治疗组SDANN治疗组rMSSD*,*治疗后,治疗组PNN50治疗组LF/HF*,与治疗前比较，*P0.05*治疗后,刘莉,等.临床荟萃.2007;22(7):497-499.,低频/高频比值（LF/