腹腔热灌注化疗的基础理论与临床终ppt课件.ppt

腹腔热灌注化疗的理论基础与临床应用进展 提纲一 研究背景二 理论基础1 热疗2 热化疗3 腹腔热灌注化疗三 临床应用进展 一 研究背景 陈少江治疗前 MPG 发生率高晚期标志预后较差难题之一 腹膜种植性转移 常见肿瘤的腹腔种植转移 Sugarbaker等2003年提出的胃癌种植机制 Sugarbaker etal SeminarsinSurgicalOncology2003 21 233 248 其他肿瘤类似 胃癌术后种植转移机制 侵犯浆膜 手术创伤 淋巴受侵 淋巴清扫 血管受侵 术中出血 腹腔内游离癌栓 纤维包裹症细胞渗透生长因子激发 肿瘤种植 血行转移 胃癌原发灶 脱落种植 淋巴结转移 种植的机制 种植的过程 FCC 癌结节 胃癌 大肠癌 黏液瘤 卵巢癌 肝胆系癌 恶性腹水 腹腔种植 早 多 重 差 最常见 多发 严重 主要死亡原因之一 解决方案 腹腔热灌注化疗 概念 将含化疗药物液体 恒温充盈到腹腔 维持一定的时间 恒温浸泡腹腔 针对性预防和治疗腹腔种植转移 关键词 温度 时间 容量 药物 HPPC IHPC HIPC HIPEC 二 理论基础 1 肿瘤热疗 Hyperthermia 加热使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度 42 43 引起肿瘤细胞死亡 而又不损伤正常细胞的一种治疗方法公元前400年西医之父古希腊Hippocrates 疾病首先以手术治疗 手术不能治疗的则用药物治疗 药物不能治疗的可用热疗 热疗不能治疗则真的没有办法 TerashimaH FukuokaIgakuZasshi 2004 95 4 89 97 HILDEBRANDTB eta1 CritRevOncolHematol 2002 43 1 1975年 美国华盛顿 第一届国际肿瘤热疗会议 Storm将热疗定为第五种治疗方法 手术 放疗 化疗 生物治疗 热疗 1 直接杀伤恶性细胞 43 45 产生致死效应 正常组织 47 下能耐受1h以上 肿瘤细胞能耐受的温度仅为43 通而不畅 易出血 血管床全部开放 血管壁缺乏神经感受器 2 选择性杀伤 相对滞热5 10 3 化疗增敏 4 放疗增敏 5 增强免疫功能 热疗可增加化疗敏感性 具有协调作用 机制 增加细胞膜通透性 加重DNA损伤 细胞无氧孝解增加 pH值降低 杀伤力提高 减少或防止癌细胞产生耐药性 肿瘤周边血供丰富 更高的药物浓度和疗效 CHOIEK etal Hyperthermia 2003 19 4 431 443 EHLERSEM etal JCancerResClinOncol 2002 128 2 65 72 OTHMANT etal Pharmacology 2001 62 4 208 212 汤睿 朱正纲 等 世界华人消化杂志 2006 14 2 144 151 2 热化疗 热化疗增敏在相同的时间 浓度下 应用5 FU DDP THP进行CHPP 癌细胞凋亡率明显高于单纯热疗与单纯化疗之和 1 1 2 40 42 增敏作用1 1 243 45 协同作用1 1 2 CHOIEK etal Hyperthermia 2003 19 4 431 443 EHLERSEM etal JCancerResClinOncol 2002 128 2 65 72 OTHMANT etal Pharmacology 2001 62 4 208 212 汤睿等对6株人胃癌细胞 AGS MKN45 NCI N87 SGC7901 SNU 1和SNU 16 和临床病例来源胃癌细胞 分常温对照 温热 常温化疗和温热化疗4组进行处理 评价温热化疗对人胃癌细胞的体外杀伤作用 汤睿 朱正纲等 肿瘤 2007 27 6 419 424 结论 温热和化疗抑制胃癌细胞增殖具有协同作用 温热增强胃癌细胞对化疗的敏感性 温热化疗杀伤胃癌细胞包括诱导凋亡和坏死两种形式 其中凋亡是主要形式 热效应下产生的自我保护蛋白 抗体 HSP70家族是最丰富和最重要当人体在高温下 HSP70合成明显增加 3 热休克蛋白 heatshockprotein HSP 研究 热耐受性的消退与HSP70的降解呈平行关系 ExpressionofHSP70andP glycoprotein P gp inhumanhepatocarcinomaHepG2cellsinducedbyheatshockandinhibitingeffectofquercetinonthem AiZheng 2003 22 9 954 958 徐明波等 2 研究发现 人宫颈癌HeLa细胞受热应激后产生HSP73 70蛋白的合成呈现一定的规律 受热后4h为其合成高峰 10h后明显减少 24h恢复正常 随着HSP合成消失 正常蛋白质合成逐渐恢复 徐明波 程素琦 热休克蛋白代谢过程中HeLa细胞热耐受性的变化 中国应用生理学杂志 1991 7 1 39 42 腹腔热灌注化疗的间隔时间 HPS70降解规律 24小时太长时间 影响恢复需要HPPC时HPS的资料 正在研究 间隔时间 24小时是科学的 43 直接杀伤肿瘤细胞 大容量清除直径5mm以下腹膜转移灶 对术后预防意义重大 热量和药物以高浓度均匀分布在整个腹腔内 提高化疗药物的穿透力 进入肿瘤深部 腹膜 血浆屏障可以调节化疗药物在腹腔及血浆中的比例 延缓抗癌药物的清除 减轻化疗毒性 4 腹腔热灌注化疗 HPPC 的理论基础 对顺铂的药代动力学研究表明 腹腔平均药物浓度是血浆中的73倍 约在给药后1 1 5h达到血浆最大药物浓度 腹腔液体排出后仍有65 的顺铂留在体内 热可增强卡铂细胞毒作用 当以800 1200mg m2进行HPPC时 灌流液中药物峰浓度是血浆峰浓度的8 15倍 KunisakiC etal Hepatogastroenterology 2006 53 69 473 478 KimJY etal GastricCancer 2001 4 1 27 33 YonemuraY etal Hepatogastroenterol2001 48 1776 1782 PanteixG etal AnticancerRes 2002 22 2 1329 1336 HPPC对直径5mm以下病灶有效 HPPC穿透深度 YonemuraY eds Japan MaedaShotenCo LtdKanazawa 1998 1 46 175 190 191 200 237 258 HireseK KatayamaK lidaA etal Oncology 1999 57 106 114 主要对象 游离癌细胞和5mm以下病灶 预防意义大 应尽量切除受累腹膜 减少肿瘤负荷 Samel等对9例胃癌已有腹膜转移灶者行胃大部切除和淋巴结清扫术后HPPC治疗 方案 丝裂霉素 顺铂 据此 他们认为HPPC仅对小的转移灶有杀灭作用 对大的转移灶作用不大 因此 不少学者提出行HPPC前应尽量切除肉眼可见的癌灶以减轻肿瘤负荷 SamelS EurJSurgOneol 2000 26 222 226 Glehen等 6 将减瘤术切除后的状态分为5类R0 无可见癌灶残留 细胞学阴性 切缘阴性 R1 无可见癌灶残留 细胞学阳性 切缘阳性 R2a 术后腹膜表面残留肿瘤结节直径20mm GlehenO MithieuxF OsinskyD eta1 JClinOncol 2003 21 5 799 806 MoranBJ MukherjeeA SextonR BrJSurg 2006 93 1 100 104 Moran等发现 腹膜癌很难达到R0切除 R1与R0预后相似 将R0和R1称为完全减瘤术 将R2称为不完全减瘤术 三 临床应用进展 1980年 Spratt最早设计并应用了第1个原始腹腔热灌注装置 治疗腹膜假性黏液瘤伴腹水 减瘤术后 灌注2 5L林格氏液 1 5小时后升至42 注射化疗药物 8天后重复一次结果 CEA由126 5mg ml 22 6mg ml腹水消失 随访8个月未复发1988年 Fujimoto等在腹腔化疗的基础上 首次利用HPPC疗技术治疗胃肠恶性肿瘤 为胃肠癌的治疗提供了新途径目前 HPPC在预防和治疗胃癌腹膜种植转移的作用已得到了国外学者的广泛肯定 应敏刚等报告848例胃癌患者 随机分成HPPC组及对照组 HPPC方法 恒温水浴器从右上腹引流管持续注入恒温 45 生理盐水3000ml 顺铂80mg m2 丝裂霉素20mg m2 每小时灌注1000ml 维持3h 控制水温在43 45 应敏刚 等 中国临床医学2005 12 2 88 90 结果表明 II期 III期 期胃癌及肿瘤浸润至浆膜的胃癌术后早期腹腔持续温热灌注化疗可减少局部复发率和远处转移率 提高3年生存率 1 进展期胃癌相关研究 降低局部复发率 远处转移率 提高1年生存率 3年生存率比较 提高5年生存率 HPPC提高3 5年生存率11 29 24 29 HPPC能够有效清除FCC FCC 患者 39 根治性手术后生存率比较 KaibaraN NipponGekaGakkaiZasshi 1996 97 4 308 311 FCC 患者 190 根治性手术后生存率比较 Kaibara等报告234例FCC 的AGC Fujimura等对58例胃癌术后分为三组进行对照研究HPPC组 术后行IHCP DDP300mg MMC30mg m2化疗 灌注液盐水10L加热到41 42 常温组 腹腔化疗 灌注盐水加热到37 38 手术组 仅行手术治疗结果 生存率1年2年3年HPCC组22例95 89 68 常温灌注组18例81 75 51 单纯手术组18例43 23 23 结论 IHCP能明显提高胃癌1 2 3年生存期 VerwaalVJ等报告105例结肠癌腹膜癌 随机分全身化疗组51例和减瘤术加HPPC组54例 中位生存分别12 6 22 2个月 IF 17 157JClinOncol 2003 21 20 3737 3743 2 结直肠癌相关研究 VerwaalVJ等报告117例结直肠癌腹膜癌行减瘤术 CHPP者 MMC 35mg m2 40 41 90min 中位生存期21 8个月 IF 3 898AnnSurgOncol 2005 12 1 65 71 2006年 美国第一届癌症局部治疗国际研讨会 美国和欧洲55家医院专家对 结肠癌腹膜癌 形成治疗指南 减瘤术 HPPC IF 3 898AnnSurgOncol 2007 14 1 128 33 北美 法国 意大利 德国 荷兰 西班牙 英国及澳大利亚等广泛开展这项技术 IF 8 46AnnSurg 2006 224 4 632 633 意大利 法国 荷兰 美国等国已将CRS联合HPPC作为结直肠癌腹膜癌的标准治疗方法 3 卵巢癌 Ryu报告117例IC III卵巢癌患者治疗组57例CRS HPPC对照组60例CRS 以铂类为基础的化疗结果HPPC对照组中位无瘤生存期48 7月19 4月5年生存率63 4 52 8 结论 HPPC可改善生存期 降低复发率 Zanon等报告IIIB IIIC卵巢癌60例 随机分为两组 腹膜的残留结节 2 5mmIHCP组 30例 CRS 1次IHCP DP150mg m24 5L 41 43 60分钟对照组 CRS随后两组治疗方法相同结果 无瘤生存期 月 中位生存期 月 对照组17 128 1IHCP组24 437 8 Hager等前瞻性研究 36例腹腔广泛播散的耐药或复发性卵巢癌 17例合并腹水 平均已行12 5次化疗IHCP 48 49 维持腹腔42 43 1h结果 所有癌性腹水均消失累计生存时间平均为19月1年累计生存率为65 5年生存率为16 4 HPPC 腹膜假性黏液瘤 PMP IF7 446AnnSurg 2007 245 1 104 109 Smeenk报告 荷兰癌症研究中心报告 1996 2004年 103例PMP行CRS HPPC 90分钟 40 44 IF 4 13BarattiD AnnSurgOncol 2008 15 2 526 534 Baratti等报告104例PMP CRS HIPEC CRS42 5 60分钟 4 6L 700ml min DDP MMC IF 4 13BarattiD AnnSurgOncol 2008 15 2 526 534 随访 1 120个月 中位37 OS 总体生存率 PFS 疾病无进展生存期 OS与PFS明显提高 5 HPPC 恶性腹水 崔书中等报告 应用腹腔镜辅助HPPC治疗16例胃癌伴恶性腹水 43 CR90 5 PR9 5 IF 2 08WorldJGastroenterol2010April21 16 15 1901 1907Facchiano等报告 应用腹腔镜辅助CHPP治疗5例胃癌术后恶性腹水 45 CR100 IF 2 491EurJSurgOncol 2008 34 2 154 8Garofalo等报告 应用腹腔镜辅助CHPP14例恶性腹水 42 CR93 PR7 有效率100 IF 2