慢性粒细胞白血病分子学监测与临床疗效评估ppt课件.ppt

CML分子学监测与临床疗效评估 TAS131105029 1 内容 CML治疗中分子学反应的意义CML分子学监测的标准化CML定期分子学监测的必要性CML分子学监测与临床疗效评估 2 随着CML治疗的进步 患者能够获得更深层的反应 肿瘤减少a 10 1 log 1 2 log 0 1 IS 3 log 0 0032 IS 4 5 log 治疗目标 1960 1970 1980 1990 2000 2010 CHR MCyR MMR 白消安 羟基脲 HSCT 干扰素 alfa 伊马替尼 格列卫 二代TKIs a与基线水平相比较 白血病负荷 MR4 5及更深程度反应 更深层分子学反应 3 监测CML疾病负荷的常规方法 监测CML疾病负荷的3种常见方法 血液学反应 HR 1评估血细胞计数和分化细胞遗传学反应 CyR 1骨髓细胞中期染色体带型分析分子学反应 MR 2BCR ABL转录本水平相对于对照基因的检测 1 NationalComprehensiveCancerNetwork NCCN NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology ChronicMyelogenousLeukemia v2 2013 2 JabbourE etal Cancer 2008 112 2112 2118 Image1 AmericanSocietyofHematologyImageBank ReproducedwithpermissionofAMERICANSOCIETYOFHEMATOLOGY ASH Image2 Quint s CardamaA etal Leukemia 2007 21 2394 2396 Leukemia OfficialjournaloftheLeukemiaSocietyofAmerica LeukemiaResearchFund U KbyLEUKEMIASOCIETYOFAMERICA LEUKAEMIARESEARCHFUND SVEN AAGEKILLMANNLEUKEMIAFOUNDATION ReproducedwithpermissionofNATUREPUBLISHINGGROUP 1 2 3 4 CHR 完全HR Dx 诊断 MMR 主要MR RQ PCR 实时定量聚合酶链反应 1 RadichJP Blood 2009 114 3376 3381 2 BaccaraniM etal Blood 2006 108 1809 1820 3 CrossNC etal Blood 1993 82 1929 1936 诊断 时间 白血病细胞数量 1012 1011 1010 109 108 107 106 降低5 log CCyR 2 log MMR 3 log 细胞遗传学 RQ PCR 血液学 CHR 1 log 不同监测方法中反应与疾病负荷的相关性 RQ PCR检测BCR ABL能够反映更低水平肿瘤负荷 采用RQ PCR检测BCR ABL水平 与标准的HR和CyR标准具有相关性1 3RQ PCR的敏感度比细胞遗传学高 3 log1 BCR ABL转录水平 log10 5 分子学反应 除MMR 可预测结局 虽然MMR是CML患者的重要治疗目标 但数据表明其他至少2种分子学反应目标可以强力预测结局 RostiG TestoniN MartinelliG BaccaraniM SeminHematol 2003 40 2Suppl2 56 61 BaccaraniM DeiningerMW RostiG etal Blood 2013June26 Epubaheadofprint doi 20 1182 blood 2013 05 501569 6 分子学反应 除MMR 可预测结局 虽然MMR是CML患者的重要治疗目标 但数据表明其他至少2种分子学反应目标可以强力预测结局 机密 不得在诺华以外发布 RostiG TestoniN MartinelliG BaccaraniM SeminHematol 2003 40 2Suppl2 56 61 BaccaraniM DeiningerMW RostiG etal Blood 2013June26 Epubaheadofprint doi 20 1182 blood 2013 05 501569 7 早期分子学反应与最佳患者结局相关 早期分子学反应 3个月时 BCR ABLIS 10 与以下方面相关 未来获得MMR未来获得更深层分子学反应 MR4 5 这是可能入选无治疗缓解试验的关键标准14 16EFS PFS和OS率获得改善与伊马替尼一线治疗相比 更多接受二代TKI一线治疗的患者在3个月时达到BCR ABLIS 10 早期缺乏分子学反应可能会帮助识别治疗过程中早期无反应的患者 以便进行早期临床干预 HochhausA etalBlood 2012 120 21 abstract167 BrummendorfTH etal Blood 2012 120 21 abstract69 BranfordS etal 2003 17 12 2401 2409 BranfordS etal ClinCancerRes 2007 13 23 7080 7085MarinDetal JClinOncol 2012 30 3 232 238 RousselotP etal Blood 2012 120 21 abstract168 HanfsteinB etal Leukemia 2012 26 9 2096 2102 SaglioG etal Blood 2012 120 21 abstract1675 BaccaraniM etal AnnOncol 2012 23Suppl7 vii72 7 8 早期分子学反应 3个月时BCR ABLIS 10 与更深分子学反应 MR4 5 相关 开始伊马替尼治疗后的时间 年 MR4 5累积发生率 Branfords etal Blood 2012 120 165 oral 9 早期时间点的分子学反应水平可预测总生存 3个月后的MR可预测新诊断CML慢性期患者的疾病进展和死亡概率 MarinDetal JClinOncol 2012 30 3 232 238 HanfsteinB etal Leukemia 2012 26 9 2096 2102 10 3个月分子学反应可预测疾病进展和总生存德国CMLIV研究 1340例伊马替尼治疗患者的随机化研究 中位随访4 7年 aPFS是指没有AP或BCAML进展或没有因任何原因的死亡 AP 加速期 BC 原始胞危象 IS 国际量表 HanfsteinBetal 2011ESH iCMLfInternationalConference Poster 11 虽然MMR是CML患者的重要治疗目标 但数据表明其他至少2种分子学反应目标可以强力预测结局 分子学反应 除MMR 可预测结局 RostiG TestoniN MartinelliG BaccaraniM SeminHematol 2003 40 2Suppl2 56 61 BaccaraniM DeiningerMW RostiG etal Blood 2013June26 Epubaheadofprint doi 20 1182 blood 2013 05 501569 12 分子学反应 除MMR 可预测结局 虽然MMR是CML患者的重要治疗目标 但数据表明其他至少2种分子学反应目标可以强力预测结局 RostiG TestoniN MartinelliG BaccaraniM SeminHematol 2003 40 2Suppl2 56 61 BaccaraniM DeiningerMW RostiG etal Blood 2013June26 Epubaheadofprint doi 20 1182 blood 2013 05 501569 13 获得 MMR分子学反应的重要性 MR4 5是Ph CML患者的重要治疗目标有新数据表明 与单独获得CCyR或CCyR MMR相比 MR4 5可能与更好的长期EFS和FFS相关获得MR4 5可能与OS改善相关临床试验中 获得MR4 5的患者无一例进展至疾病晚期深层分子学反应 MR4 5 是多项无治疗缓解试验的先决条件 EtienneG etal Blood 2012 120 21 abstract3754 HehlmannR etal Blood ASHAnnualMeetingAbstracts 2012 120 Suppl abstract67 KantarjianHMetal LancetOncol 2011 12 9 841 851 KantarjianHM etal Blood 2012 119 5 1123 1129 14 更深层分子学反应与无事件生存率和无失败生存率改善相关 12个月内获得CCyR或MMR与获得 MR4 5a的概率相关 MR4 5可预测较好的EFS和FFS a定义 敏感度至少为4 7logs时 至少间隔2个月连续2次检测 无法检测到BCR ABL EtienneG etal Blood 2012 120 21 abstract3754 GoldbergSL etal Blood 2012 120 21 abstract1685 15 更深层分子学反应与总生存率改善相关 3年时获得MR4 5 显著预测6年OS改善vs无MR4 5和 1 BCR ABLIS HehlmannR etal Blood ASHAnnualMeetingAbstracts 2012 120 Suppl abstract67 16 随着CML治疗的进步 患者能够获得更深层的反应 目前正在进行一些临床试验 旨在评估获得持久深层MRs MMR 的患者永久停用TKI的可能性14 16因为在接受新一代TKI治疗时有更多患者更早获得更深层分子学反应 因此有越来越多的患者有资格入选这些研究24 25 MahonFX etal LancetOncol 2010 11 11 1029 1035 MatsukiE etal Blood 2011 118 21 1608 abstract3765 RossDM etal Haematologica 2012 97 s1 74 abstract189 KantarjianHMetal LancetOncol 2011 12 9 841 851 KantarjianHM etal Blood 2012 119 5 1123 1129 17 获得深层分子学反应 MR4 5 可能是无治疗缓解的第一步 在目前几项无治疗缓解研究中 TKI停药最低要求是至少维持MR4 5 2年此前应用较不严格标准的研究表明 停止治疗后疾病持续缓解情况差这些结果表明 MR4 5是无治疗缓解必需的最低反应水平 a无治疗缓解的可能性仍在调查中 尚未确立对患者是安全和有效的 MahonFX etal LancetOncol 2010 11 11 1029 1035GohH etal Blood 2011 118 21 1189 abstract2763 ReaD etal Blood 2011 118 21 277 abstract604 GohH etal LeukLymphoma 2009 50 6 944 951 MahonF etal Blood 2011 118 21 abstract603 RousselotPetal Blood 2011 118 21 abstract3781 LeeS etal Haematologica 2012 97 s1 80 abstract200 18 内容 CML治疗中分子学反应的意义CML分子学监测的标准化CML定期分子学监测的必要性CML分子学监测与临床疗效评估 19 不同实验室检测结果不能直接比较 IRIS实验三家标准实验室 20 建立国际标准 IS InternationalScale 设定两个定义值 IRIS研究 基线值 100 30例CML患者初诊 治疗前 RNA样本中位BCR ABL转录本水平 MMR 0 1 与基线水平相比 BCR ABL转录本水平下降3个log 通过转换因子 CF 统一不同实验室检测的BCR ABL水平 实现可比 1 BranfordS etal Blood 2008 112 33302 HughesT etal Blood 2006 108 28 3 HughesT etal NEnglJMed 2003 349 1423 21 通过实验室特异性CFs的应用可对不同地区的分子学结果进行比较为建立CF 将在一个特定的实验室中得到的BCR ABL值与从一个中心参考实验室特定样本得到的一组BCR ABL值进行比较分析 CFs 转换因子HughesT etal Blood 2006 108 28 37 分子学监测的标准化 实验室特异性CFs 22 EUTOS 欧洲治疗和结果研究M llerMC etal Blood 2010 116 21 392 abstract893 最近一项研究对38个EUTOS实验室进行了分析 结果发现 其中21个实验室 55 一直无固定的换算因子 无固定的CFs应在3个月或6个月中重新验证 固定的CFs应每年评估一次 应当对CFs进行重新验证 以确保其准确性和可重复性 仅供内部使用 23 BCR ABLIS的必要性 结果简单 清晰 易懂意义明确国际临床试验的结论来自于BCR ABLISCML治疗指南的制定基于BCR ABLIS只有转换为BCR ABLIS 才能准确评价疗效 24 内容 CML治疗中分子学反应的意义CML分子学监测的标准化CML定期IS RQ PCR的必要性CML分子学监测与临床疗效评估 25 机密 不得在诺华以外发布 定期IS RQ PCR监测是整个治疗过程中的关键 26 只有IS RQ PCR能够检测MR4 5或更深水平BCR ABL转录本残留 BaccaraniM etal Blood 2013June26 Epubaheadofprint doi 20 1182 blood 2013 05 501569 NationalComprehensiveCancerNetwork NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology ChronicMyelogenousLeukemia v4 2013CrossNCP WhiteH M llerMC SaglioG HochhausA Leukemia 2012 26 10 2172 2175 27 分子学监测以便及时改变治疗决策 BCR ABL水平升高与耐药和突变有关 越早注意到复发就能越早制定合适的治疗决策3只有IS RQ PCR能检测早期分子学反应的趋势 并识别早期耐药迹象发现转换治疗并获得深层反应的需求 MMR MR4 5 28 28 分子学监测可通过BCR ABL转录本水平升高早期检测耐药 KantarjianHM etal JClinOncol 2009 27 22 3659 3663 29 分子学监测可通过BCR ABL转录本水平升高早期检测耐药 约11例 116例 9 5 接受伊马替尼治疗获得CCyR的患者出现转录本水平升高并进展至加速期 急变期29 KantarjianHM etal JClinOncol 2009 27 22 3659 3663 30 ClicktoeditMastertextstyles ELN和NCCN建议 约每3个月进行一次分子学监测 随着时间的推移监测RQ PCR反应值的趋势 可以检测BCR ABL的早期趋势 并推动制定临床决策根据这些建议进行监测和治疗的患者 反应概率较高 疾病进展降低 无进展生存期更长 BaccaraniM etal Blood 2013June26 Epubaheadofprint doi 20 1182 blood 2013 05 501569 NationalComprehensiveCancerNetwork NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology ChronicMyelogenousLeukemia v4 2013GoldbergSL etal Blood 2012 120 21 abstract1685 CasadoLF etal Blood 2012 120 21 abstract3762 31 患者比例 P 002 P 001 接受更频繁监测的患者疾病进展或死亡风险更低 与接受较不频繁检测的患者相比 更频繁RQ PCR检测的患者疾病进展风险和死亡风险显著更低然而 已经有研究表明 患者不按照指南建议进行监测 可能导致不良结局甚至死亡疾病进展至AP BC的患者中位总生存期为10 5个月 疾病进展 疾病进展或死亡 0次检测 n 53 1 2次检测 n 163 3 4次检测 n 186 GoldbergSL etal Blood 2012 120 21 abstract1685 JacksonJ etal ASHAnnualMeetingAbstracts 2012 120 21 abstract2066 ChenL etal CurrMedResOpin 2012 28 11 1831 1839 ChenC etal JClinOncol 2013 31 suppl abstract7096 LarsonRA etal Leukemia 2012 26 10 2197 2203 32 IS RQ PCR检测仅需要检测血液 分子学反应需要进行血液检测 无需进行骨髓活检 RadichJP HowImonitorresidualdiseaseinchronicmyeloidleukemia Blood 2009 114 16 3376 3381 33 内容 CML治疗中分子学反应的意义CML分子学监测的标准化CML定期IS RQ PCR的必要性CML分子学监测与临床疗效评估 34 TKI一线治疗3个月时BCR ABLIS 10 预示更好的预后 随机分组后的时间 月 生存率 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 24 36 48 60 12 Datacut off 27Jul2012 HochhausA etal Blood 2012 120 21 abstract0167 1 1 10 10 145 89 24 5 2 3 140 87 21 删失观察 患者 事件 删失 尼洛替尼300mgBID 96 5 97 2 86 7 3个月时BCR ABL 10 vs 10 的4年OS率 96 7 vs86 7 P 0116 生存率 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 3个月时BCR ABL 10 vs 10 的4年OS率 98 9 vs83 6 P 0001 伊马替尼400mgQD 1 1 10 10 43 133 88 2 1 14 41 132 74 删失观察 95 3 100 83 6 随机分组后的时间 月 0 24 36 48 60 12 患者 事件 删失 35 伊马替尼治疗3个月时BCR ABLIS 联合EUTOS的预测作用 目的 评估3个月时BCR ABL1水平及EUTOS 积分是否同时具有预测意义方法 根据BCR ABL1水平及EUTOS评分将148名接受伊马替尼标准剂量初治CML CP患者分成三组 Good 3个月 10 且EUTOS低危 Intermediate 3个月 10 或EUTOS高危 Poor 3个月 10 且EUTOS高危 BinottoG etal Haematologica 2013 abstractP145 7 嗜碱性粒细胞 4 脾脏大小 36 CombinationofhighEUTOSscoreand3 monthBCR ABLtranscriptlevelhigherthan10 ISidentifiesasubpopulationofCMLpatientswithsignificantprobabilityoftreatmentfailureandpooreroutcome BinottoG etal Haematologica 2013 abstractP145 3个月时BCR ABLIS 10 且EUTOS高危组 预后差 37 CMLIV 伊马替尼治疗6个月时BCR ABLIS 1 预测更好的OS HanfsteinB etal Leukemia 2012 26 2096 2102 38 39 6个月时BCR ABL水平预测EFS和FFS EFS FFS PJain etal Blood 2013121 4867 4874 40 GIMEMA 伊马替尼治疗12个月时MMR预示持久的CCyR 在12个月时具有对数降低 3BCR ABL转录水平的患者在12个月时具有对数降低 3BCR ABL转录水平的患者 获得CCyR后时间 月 CCyR的持续时间的累积比例 0 95 0 85 0 75 0 65 0 55 CCyR 10 20 30 40 50 LacobucciL ClinCancerRes 2006 12 3037 42 41 ELN2013TKI一线治疗CML CP评估 BaccaraniM Blood 2013 42 处理意见 1 治疗失败 的处理意见为 1 换药 二代TKI互为二线 2 临床试验 三代TKI 3 移植 警告 的处理意见倾向于 watchandwait 要求更加严密监测疗效反应以及考虑更好治疗的可能性 BaccaraniM Blood 2013 43 NCCN2013 V 3 3个月时BCR ABL1 10 或未达PCyR时考虑转换治疗 44 NCCN2013 V 3 3个月随访推荐9 a少数对伊马替尼 达沙替尼或尼洛替尼不能耐受的患者可考虑IFN PEG IFN 异基因HSCT或临床试验 b伊马替尼一线治疗失败的患者应接受尼洛替尼或达沙替尼二线治疗 尼洛替尼或达沙替尼一线治疗失败的患者可更换其他二代TKI进行二线治疗 45 46 3个月时BCR ABL水平可决定是否需要干预 Pr