凝血机制与抗凝药物的新视点

凝血机制与抗凝药物的新视点凝血机制与抗凝药物的新视点哈医大二院哈医大二院心内科心内科 袁杰袁杰对凝血机制认识的进展对凝血机制认识的进展内皮损伤诱发血栓形成示意图内皮损伤诱发血栓形成示意图凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带胶原胶原 组织组织因子因子凝血酶凝血酶 IIa血小板血小板激活激活凝血酶原凝血酶原 IIADPTXA2凝血凝血瀑布瀑布血栓血栓纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白血小板血小板聚集聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428动脉血栓： 血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主静脉血栓： 血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。附壁血栓： （心房心室中）血栓较大比较复杂未形成血栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施传统凝血模式分为内源性及外源性传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径凝血途径内源性内源性 (接触因子接触因子 )途径途径 外源性外源性 (组织因子组织因子 )途径途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIa VaVIIa 组织因子组织因子纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237对传统凝血模式的质疑对传统凝血模式的质疑内源性凝血内源性凝血 途径途径 外源性凝血外源性凝血 途径途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIa VaVIIa纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活组织因子组织因子Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832XII因子缺乏患因子缺乏患者无出血倾向者无出血倾向?血栓形成由外源性途径开始血栓形成由外源性途径开始内源性途径内源性途径外源性途径外源性途径Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832IIa因子在凝血机制中的作用因子在凝血机制中的作用内源性凝血内源性凝血 途径途径 外源性凝血外源性凝血 途径途径XIaIXaXaIIaVIIIa Va纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白血小板血小板激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活VIIa 组织因子组织因子Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48外源性凝血外源性凝血 途径途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIa Va纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白接触性血栓途径接触性血栓途径激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活XIIa因子参与接触性血栓形成因子参与接触性血栓形成VIIa 组织因子组织因子Renne T, et al. JEM. 2005 (202)2: 271-281Davie EW, et al. Biochemistry. 1991(30)43: 10363-10370小小 结结v 血栓形成与内皮损伤有关血栓形成与内皮损伤有关v IIa因子在凝血机制中的作用因子在凝血机制中的作用 不容不容 忽视忽视v 血栓形成途径分为外源性途径与接触性血栓途径血栓形成途径分为外源性途径与接触性血栓途径v XII因子参与接触性血栓形成因子参与接触性血栓形成常用抗凝药物抗凝机制常用抗凝药物抗凝机制三大抗凝体系三大抗凝体系外源性凝血外源性凝血 途径途径XIaIXaXaIIaVIIIa Va纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白XIIa接触性血栓途径接触性血栓途径激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活VIIa 组织因子组织因子Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175组织因子组织因子途径抑制物途径抑制物抗凝血酶抗凝血酶 III蛋白蛋白 C/蛋白蛋白 S肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918组织因子组织因子普通肝素普通肝素低分子肝素低分子肝素水蛭素水蛭素磺达肝癸钠磺达肝癸钠 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白XIIa肝素类抗凝药物抗凝机制肝素类抗凝药物抗凝机制外源性凝血外源性凝血 途径途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白接触性血栓途径接触性血栓途径XIIa激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活VIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素肝素组织因子组织因子抗凝血酶抗凝血酶 III分子量分子量 5400以上才具有抗以上才具有抗 IIa活性活性Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175Canales JF, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(1):15-25肝素必须与肝素必须与 AT及及 IIa分子分子结合才能发挥抗结合才能发挥抗 IIa作用作用 , 为分子链长度依赖性为分子链长度依赖性XaAT肝素分子链肝素分子链IIaAT肝素分子链肝素分子链抗抗 IIa示意图示意图 抗抗 Xa示意图示意图肝素只与肝素只与 AT分子结分子结合即可发挥抗合即可发挥抗 Xa作用作用,不依赖分子链长度不依赖分子链长度抗抗 IIa活性随分子量增加而升高活性随分子量增加而升高各类肝素分子量各类肝素分子量抗抗 IIa活性与肝素分子量相关活性与肝素分子量相关抗抗Xa活性活性1 IU/ml 时时的抗的抗IIa活性活性Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 955962普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量 15000d有相似的抗有相似的抗 Xa与抗与抗 IIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量 4000-6000d 抗抗 Xa大于抗大于抗 IIa活性活性戊糖戊糖分子量分子量 1728d只有抗只有抗 Xa活性活性常用肝素类药物的分子量常用肝素类药物的分子量ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175肝素类抗凝药物、戊糖及水蛭素抗凝特性肝素类抗凝药物、戊糖及水蛭素抗凝特性抗凝药物抗凝药物 代表药物代表药物 抗凝特性抗凝特性普通肝素普通肝素 普通肝素普通肝素 有相似的抗有相似的抗 Xa与抗与抗 IIa活活性性低分子肝素低分子肝素 法安明法安明 (达肝素达肝素 )依诺肝素依诺肝素那曲肝素那曲肝素抗抗 Xa大于抗大于抗 IIa活性活性戊糖戊糖 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 只有抗只有抗 Xa活性活性水蛭素类水蛭素类 比伐卢定比伐卢定 只有抗只有抗 IIa活性活性Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175外源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIa Va纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白接触性血栓途径接触性血栓途径激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活Xa因子与因子与 IIa因子是凝血系统的共同途径因子是凝血系统的共同途径VIIaDavie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832组织因子组织因子肝素、低分子肝素抗肝素、低分子肝素抗 IIa活性差异活性差异药物药物 平均分子量平均分子量 (D) 抗抗 Xa/抗抗 IIa比例比例UFH: 普通肝素普通肝素 15000 100： 100Tinzaparin: 亭扎肝素亭扎肝素 6750 100： 50Dalteparin: 达肝素达肝素 6000 100： 40Nadroparin: 那屈肝素那屈肝素 4500 100： 28Enoxaparin: 依诺肝素依诺肝素 4200 100： 20Fondparinux:磺达肝癸钠磺达肝癸钠 172