流行病学刘丽病因及其推断

1,病因及其推断Cause of Disease and Causal Inference,刘丽流行病与卫生统计学系,第一节 病因概述,2,自有人类文明史以来，什么 是病因、如何判断病因就一 直困扰着人类。,病因？,如何看待病因，不仅关系到疾病预防也关系到疾病的诊断和治疗,3,概率论的因果观(称广义因果律)“原因就是使结果发生概率升高的事件或特征，原因以确定的概率导致结果的发生” 一定的原因只是可能而不是必然导致一定的结果,休谟（Hume）经验论的因果观 人类一切知觉来源于经验，因果关系也必定以经验为基础。拉普拉斯 决定论的因果观如果先前事件完全知了，其后继事件就可以准确地被预言出来 （否定偶然性）,4,哲学界对原因的探索,鬼神、上帝、天意,人,金,木,水,火,土,气,人,活的传染物病原微生物,病原物,环境,宿主,生,物,社,会,物,质,机体,迷信阶段（唯心主义）,朴素唯物主义,生物学的单一病因观,轮状模式,三角模式,医学界病因概念的发展,生态学的多病因论,5,生物学病因的萌芽,这个从预防医学角度提出的病因概念，使人们冲破了单病因论的束缚，加速了疾病防治工作的进程。,Lilienfeld 的病因概念：根据多病因论和广义因果律，认为：那些使人群发病概率升高的因素就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时人群疾病频率就会下降。,Lilienfeld AM.（1920-1984）约翰.霍普金斯大学 流行病学教授,流行病学的病因概念,6,Rothman的病因概念：病因是疾病发生中起重要作用的事件、条件或特征，没有这些因素的存在，疾病就不会发生。强调必要病因和充分病因的的概念,7,二、病因的分类,1.充分病因与必要病因必要病因(necessary cause) ：有相应疾病发生以前，必定(概率为100)有该病因存在。（结核病和乙肝）充分病因(sufficient cause)：有该病因存在，必定(概率为100)导致某疾病发生。复合病因(component causes) ：多个病因可以构成能引起某个疾病的复合病因。既包含必要病因，同时发挥充分病因的作用。,8,2.直接病因与间接病因引起疾病的诸多因素有时可连续按顺序依次引起疾病。设X1、X2分别为两个病因，Y为疾病； X1导致X2，X2导致Y，X1通过X2而间接引起疾病 X1 X2 Y,间接病因,直接病因,9,10,3. 病因的来源来自疾病的宿主体内：如遗传、年龄、性别、民族、免疫状况、心理、行为习惯。生物环境：病原微生物、动物传染源等。社会环境：人口因素、政治经济、文化习俗。物理环境：气象因素、地理环境、自然条件等。,11,三、病因模型表达因果关系的概念关系图可以提供因果关系的思维框架及分析思路,1.生态学模型（ecological model）：将环境与宿主纳入疾病发生的影响因素通盘考虑，主要有三角模型和轮状模型两种。,12,三角模型：疾病是否发生受致病因子、宿主和环境三方面因素的影响。三者之间相互制约达到平衡时就构成一个等边三角形，此时机体无病。若三者之中任一要素发生变化且超过另外两个因素对它的制约，等边三角形被打破，机体则表现为疾病。,流行病学三角,13,轮状模型：该模型将宿主置于环境之中，遗传因素又放在宿主之内，意为病因不存在于宿主体内便存在于各种环境之中。环境又分为生物、理化、社会三部分，各部分都包含着许多疾病病因。由于不同疾病之间不仅病因不同，而且环境、宿主、遗传三部分病因的致病程度也相去甚远，模型中的各部分所占的比例可随疾病的不同而做相应变动。,14,2.病因的网络模型（web of causation ）： 一系列有因果关系的事件可以按时间先后连接起来构成病因链，多个病因链交错连接起来就构成一张病因网，这就是病因的网络模型。也可以说，多因多果与直接间接病因两种方式结合起来，就形成了病因网络模型。,病因网络模型可提供因果关系的完整路径，使人们能全面地认识病因与疾病之间的作用过程，对疾病防治具有重要的指导意义。,15,16,小结,病因的概念：掌握流行病学病因概念；病因的分类与来源病因模型：生态学模型、病因网络模型.,17,第二节病因研究的基本步骤与方法,18,用流行病学方法推断病因的基本步骤（病因研究方法）,描述流行病学查明分布,临床资料和病理学资料,提出病因假设,分析流行病学检验假设,综合判断确认因果关联,实验流行病学验证假设,必须经过的步骤,最好经过的步骤，若条件不允许也可绕过,19,一、描述流行病学提出病因假设,描述流行病学的目的是描述人群中疾病、健康状况及有关因素的分布规律，借此找出病因线索。 求同法、求异法、共变法、类比法、排除法皆可用于指导描述性研究的资料分析。描述性流行病学：现况研究、疾病监测、生态学研究,20,如何形成假设：求同法：相同事件之间找共同点求异法：不同事件之间找不同点共变法：因素出现频率波动时疾病频率或强度也发生变化类比法：疾病分布与病因已明确的疾病的分布特征相似，推测两者有共同病因排除法：产生几个假设，逐一排除,21,1.求同法（method of agreement）又称“异中求同法”。对不同的场合或事物，寻找它们的共同点共性。如果不同情况下或不同场合的病人均具有类同的因素时，则这种因素有可能是该病的病因。例如，某地在春节期间发生上百名临床症状相同的病人，究其病因，经调查发现病人都有吃涮羊肉的历史，进一步研究证明所吃的羊肉有旋毛虫的历史。,22,1960-1961年间，在西欧诸国家，特别是德国和英国等国，新生儿患短肢畸形明显增加。其临床特点是四肢缺损，故称为“短肢畸形”或“海豹肢畸形”，还可发生无耳、无眼、缺肾、心脏畸形等。当时即引起医学界的关注。,23,反应停具有一定的镇静安眠的作用，而且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。 反应停便成了“孕妇的理想选择”，在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量给予孕妇以治疗妊娠呕吐。,24,反应停与短肢畸形之间关系,25,2. 求异法（method of difference）又称差异法、“同中求异法”。这是指在不同的事件（或事物）之间找不同点（重要的差异）如果两组人群某病发病率有明显不同，而两组人群在某种因素上也有差异，则这种因素很可能成为该病的原因。例如，大骨节病的病因研究,大骨节病双手呈短指畸形主要发生于黑、吉、辽等省,26,1965年9月杨建伯教授到黑龙江省尚志县元宝屯调查大骨节病。 总人口2300人， 汉族：2123人， 朝鲜族：177人。,27,1965年9月杨建伯教授到黑龙江省尚志县元宝屯调查大骨节病。,区别：汉族人种旱田，朝鲜族人种水田，汉族人吃玉米，朝鲜族人吃大米。镰刀菌：只在特定的季风气候带出现，有固定的生存范围，在玉米、小麦、青稞中迅速繁衍，却难以在稻谷类作物中传播。,28,3.共变法（method of concomitant variation）某因素量的改变，引起疾病发病率或死亡率的变化，则此因素为可能的致病因素。某一个因素的量变引起某病发病率变化时，则这种因素有可能成为该病的病因。例如，龋齿严重的地区饮水中氟含量很低，所以怀疑低氟可能是龋齿的病因。相反，儿童斑釉牙检出率随饮水氟含量升高而升高，故怀疑饮水高氟可能是斑釉牙的病因。,29,58 59 60 61 62,年份,20,10,5,150,100,50,短指畸形的例数,反应停的销售量,图1 德国的反应停销售量与短肢畸形的时间分布,30,4、类比法：一种病因不明的疾病与另一种病因清楚的疾病在分布上一致。那么，后一种疾病的病因就可能是前一种疾病的病因。 如地方性甲状腺肿与克丁病,31,5.排除法，又称剩余法（method of residues）：对某复合结局事件（A, B, C），已知它的有关（暴露）因素在特定的范围内（a, b, c），通过归纳又知道b说明B，c说明C，那么剩余的a必定说明A。在研究疾病病因时，列举出已知的几种病因，采用排除法一一排除。,32,描述流行病学发现的统计学关联只能说明在同一时点内疾病频率与某因素之间存在关联，而不能确定因果关联。,33,二、分析流行病学检验病因假设,分析流行病学以描述性研究提供的可疑病因为研究因素，进一步在有选择的人群中验证病因。 无论是采用病例对照研究还是队列研究，均按照求异法的原则推断因素与疾病有无关联 。,34,a,c,b,d,a/(a+c),b/(b+d),人数,比较,35,假设：服用反应停与短肢畸形有联系？,畸形儿的母亲,正常儿母亲,病例组,对照组,怀孕后0-8周用过反应停,时间,调查方向,36,37,N,目标人群,代表性样本,Y,E,时间顺序,暴露,结局,Y,N,如果暴露与疾病存在病因关系则至少两组的发病率显著不等,队列研究的原理,38,假设：服用反应停与短肢畸形有联系？,暴露组,非暴露组,怀孕后0-8周用过,怀孕后0-8周未用过,随访观察短肢畸形的发生情况,短肢畸形的发病率,时间,39,40,分析流行病学考虑到了因素与疾病之间的前后关系(队列研究），又考虑到了已知的干扰因素（设立对照），因果关联的说服力明显大于描述流行病学。缺点：非随机分组、混杂偏倚,41,三、实验流行病学验证病因假设,理论上讲，实验研究要求将同质总体人群随机分组，所有已知和未知的与疾病相关的因素在实验组和对照组间都可实现均衡。 实验流行病学虽有利于验证因果联系，但医德标准不允许随意向人体施加措施，必须在观察法提出充分证据后方可使用。,42,实验流行病学研究原理示意图,随访观察,对照措施,干预措施,发病时序,工作时序,随 机分 配,43,1961年12月后西德市场停止出售反应停，从1962年中出生的儿童便很少发生这种畸形。这亦可看作“干预研究”的例子。,44,被设计完善的流行病学实验证实的因素与疾病之间的关联可认可为是因果关联。,45,46,四、综合判断是确认因果关联的最后环节,关联,偶然关联（随机误差）,有统计学意义的关联,虚假关联（偏倚）,伴随关联（混杂）,因果关联,间接因果关联,直接因果关联,虚假关联：两事件不存在关联性，但由于研究过程中的错误（偏倚）或机遇，使得两者之间表现出了统计学上的联系。（口服避孕药与子宫内膜癌的研究，选择上环的对照）伴随关联：两事件不存在因果关系，但因为共同的原因，即两事件的发生都与另外一事件有关，导致两事件出现统计学上的关联。（年龄、白发和癌症）,？,？,47,?统计学关联不代表因果关联的原因： 流行病学的研究设计，尤其是观察性研究的设计不符合Mill准则的使用条件。 流行病学研究多采用不完全归纳推理中的概率归纳推理，该方法的结论是或然性的。 即便采用了其它具有必然性的推理方法，由于混杂因素等干扰因素的存在，研究设计难以达到逻辑学方法的要求,48,四、综合判断是确认因果关联的最后环节,虚假关联（偏倚）,伴随关联（混杂）,因果关联(Hill标准),间接因果关联,直接因果关联,伴随关联：两事件不存在因果关系，但因为共同的原因，即两事件的发生都与另外一事件有关，导致两事件出现统计学上的关联。（混杂：年龄、白发和癌症）,虚假关联：两事件不存在关联性，但由于研究过程中的错误（偏倚）或机遇，使得两者之间表现出了统计学上的联系。（口服避孕药与子宫内膜癌的研究，选择上环的对照）,综合判断的过程：,49,因果关联：某事件的频率或性质改变，会引起另一事件的频率或性质改变，如果前者为暴露因素，后者为疾病，则暴露因素为疾病的原因。,第三节 因果关联的判断标准,50,因果推断标准的发展 Henle-Koch原理（1882）,Henle（1809-1885）,Koch (1843-1910）,Friedrich Gustav Jacob Henle，犹太人，德国解剖学家和病理学者，首先提出感染的寄生病原论,Robert Koch，德国19世纪著名细菌学家1905年获得医学诺贝尔奖，Henle的学生, 证实了Henle微生物学上的假设,51,疾病患者中总是能检出该病原体其他疾病的患者中不能检出该病原体疾病患者中分离该病原体，传代培养物能引起实验动物患相同疾病能从患该病动物中分离到相同病原体 该法则首次提出了判断传染病病因的客观标准,是人类病因判断标准的第一个里程碑,Koch法则,52,美国“吸烟与健康报告”委员会提出（1964）(1)关联的时间顺序(2)关联的强度(3)关联的特异性(4)关联的一致性或可重复性(5)关联的连贯性或合理性_病因判断标准的第二个里程碑,53,目前公认的8条标准(1)关联的时间顺序(2)关联的强度(3)关联的剂量-反应关系(4)关联的可重复性(5)关联的特异性(6)关联的生物学合理性(7)关联的一致性(8)实验证据,54,一、关联的时间顺序（绝对标准！）,如果怀疑病因X引起疾病Y，则X必须发生于Y之前。未证明某因素出现在某疾病之前，就不能承认该因素是该疾病的原因。从暴露到发病之间时间间隔不足某病潜伏期或潜隐期者也不能视为因果关联 流行病学方法验证前因后果的力度：实验流行病学、队列研究病例对照研究描述性研究,55,二、关联的强度,关联强度（strength of association）指暴露与结果的关联程度。反映关联强度的指标：如比值比OR、相对危险度RR、相关系数等,只能说强关联比弱关联更可能是因果关联，而无法确定关联达到哪个程度便可认为是因果关联或不是因果关联。,56,关联强度的大小也受到混杂因素的影响。,三、关联的剂量-反应关系,暴露于低剂量时，少数高敏感者或免疫力低下者发病，随着暴露剂量的加大，发病者越来越多，直至低敏感者或免疫力较强者也发生疾病，最后进入平台期，此关系就是病因和疾病之间的剂量反应关系（Dose-response relationship）。,暴露和效应之间的剂量-反应关系越明显两者之间存在因果关联的可能性越大,57,全或无现象,四、关联的可重复性,可重复性（consistency）也称恒定性，是指在不同的人群和时间，以不同的方法进行的某因素与某疾病间关联的研究均能观察到相同的联系。不同的国家、地区，不同时间，无论病例对照研究还是队列研究，均可发现吸烟与肺癌之间的关联现象。,因素与疾病之间关联的可重复性越好此关联成为因果关联的可能性越大。,58,五、关联的特异性