酒精性肝硬化与Hp感染相关性的Meta分析

酒精性肝硬化与酒精性肝硬化与 Hp 感染相关性的感染相关性的 Meta 分析分析 冯灏 1 周晓颖2 殷杰1 袁斐1 陈泉1 1 南京江北人民医院感染科 南京市葛关路 552 号 210048 2 南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院消化科 南京市广州路 300 号 210029 摘要摘要 目的目的 酒精性肝硬化严重威胁着公众健康 近年来有研究表明酒精 性肝硬化可能与幽螺旋杆菌 Helicobacter pylori Hp 感染相关 但其相关性 尚未明确 本文旨在揭示两者间的关系并评价其相关性 方法方法 收集所有已发表 的有关酒精性肝硬化患者 H Pylori 发病率的文献 记录发表年份 地区 第一 作者 研究人群及检测方法等数据 建立 Meta 回归模型并同时进行亚组分析及 异质性检测 结果结果 一共搜索 318 篇文献 8 篇符合入选标准 所有入选文献 共纳入人数 14226 名 总的 HP 感染率为 70 67 本 Meta 分析结果揭示酒精 性肝硬化患者及对照组之间 HP 感染率无明显差异 odd ratio OR 0 82 95 confidence interval CI 0 35 1 91 p 0 0001 亚组分析提示欧洲人群中酒精性 肝硬化患者的 HP 感染率明显高于对照组 而亚洲人群则无明显差异 结论结论 统 计结果表明仅欧洲人群中酒精性肝硬化患者的 HP 感染率明显高于对照组 为 进一步揭示酒精性肝硬化与 HP 感染的关系 需要进行深入的大范围 多中心 的调查研究 关键词关键词 幽门螺旋杆菌 酒精性肝硬化 Meta 分析 Abstract Objective Alcoholic cirrhosis is a severe threat to public health Some studies have suggested that alcoholic cirrhosis have a relationship to Helicobacter pylori H Pylori infection but the relation remains controversial This meta analysis was conducted to quantify the association between alcoholic cirrhosis and H Pylori infection Methods Published information on H Pylori prevalence in patients with alcoholic cirrhosis was collected to assess the potential associations between H Pylori infection and alcoholic cirrhosis risk Eight eligible studies were included for analysis Data on the publication year detection method and study populations were summarized Meta regression models and subgroup analyses were established to screen the factors resulting heterogeneity Results Of the 318 articles retrieved 8 met the inclusion criteria These studies involved 14226 cases with a total H Pylori infection rate of 70 67 This meta analysis showed no significantly difference between H Pylori infection in the patients with alcoholic cirrhosis and the controls odd ratio OR 0 82 95 confidence interval CI 0 35 1 91 p 0 0001 Subgroup analysis revealed opposite to Asia European subjects demonstrated a significantly higher prevalence of the H Pylori infection in the patients with alcoholic cirrhosis Conclusions The pooled data suggest that alcoholic cirrhosis has significantly difference to H Pylori infection in Europe Large scale and multicenter studies are needed for further investigate the relation between alcoholic cirrhosis and H Pylori infection Key words Helicobacter pylori alcoholic cirrhosis meta analysis 酒精性肝硬化严重威胁着公众健康 近年来由酒精性肝硬化导致的死亡人 数逐年上升 而酒精性肝硬化导致的肝细胞肝癌 hepatocellular carcinoma HCC 人数以每年递增 1 5 的速度增加 1 2 酒精性肝硬化患者更易消化道疾病 最 近的研究显示肝硬化患者得消化性溃疡的几率为 5 20 远高于正常人群的 2 4 3 幽门螺旋杆菌 Helicobacter pylori Hp 是一种革兰氏阴性微需氧菌 与慢 性胃炎 消化性溃疡 消化道肿瘤等疾病的发生发展密切相关 近年来 Hp 对 躯体各系统的作用成为研究热点 4 Hp 感染导致的胃肠外疾病 如心血管 肝 脏 胆道等系统疾病引起了越来越多的关注 5 同样 对 Hp 与肝硬化之间的 关系也进行了很多研究 6 许多研究证实 Hp 感染对肝硬化患者的消化性溃疡 的发病及对肝性脑病的发展起着重要作用 7 对于酒精性肝硬化而言 有研究 表明 Hp 感染率明显升高 但同样有研究持相反结果 本 Meta 分析的目的是为了总结 Hp 感染与酒精性肝硬化之间的关系 为临 床诊断及治疗提供新的思路与理论依据 资资 料料 与与 方方 法法 一一 文献检索文献检索 本 Meta 分析过程在 PRISMA 与 MOOSE 原则下进行 8 两名独立的调查者 冯灏 周小颖 系统检索外文数据库 PubMed 和 Embase 及中文数据库 中国 知网和万方数据库 南京医科大学提供 英文检索式为 Helicobacter pylori OR H Pylori AND cirrhosis 及 Helicobacter pylori OR H Pylori AND alcoholic cirrhosis 中文检索式为 幽门螺旋杆菌 AND 酒精性肝硬化 时间为 2014 年 4 月 28 日截止 检索流程见 图 1 图 1 检索流程图 搜索关键词 Helicobacter pylori OR H Pylori AND cirrhosis n 631 搜索关键词 Helicobacter pylori OR H Pylori AND alcoholic cirrhosis n 36 去除重复文献 n 318 根据标题去除无关文献 n 286 阅读摘要 n 286 根据摘要去除无关文献 n 267 阅读全文 n 19 去除综述 个案报道 动物 研究及无对照组研究 n 11 纳入有效文献 n 8 二二 入选标准入选标准 一 病例 对照研究或横截面研究 二 提供酒精性肝硬化组与对照的 Hp 感染人数 三 检测方法为 13C 尿素呼吸试验 13C urea breath test UBT 快速 尿素酶试验 rapid urea tests RUT 组织学检测 histological assessment H 或酶联免疫吸附测定 enzyme linked immunosorbent assay ELISA 最少一项检测阳性视为 Hp 感染 三三 排除标准排除标准 一 无对照组文献 二 同一作者的重复数据文献 三 系统分析 实验室研究或动物实验 四四 统计分析统计分析 使用 STATA12 0 统计软件包 STATA Corp College Station TX USA 2000 进行数据处理与 Meta 分析 使用 OR 值及 95 可信区间 confidence interval CI 作为衡量指标 采用 I 检验进行异质性分析 当 I 50 意味无异 质性使用固定 Mantel Haenszel 模型 反之使用随机模型 9 以 p 0 05 为具有统 计学差异 偏倚检测使用系统自带的 Begg s 检验与 Egger s 回归 10 结结 果果 本研究共搜索了 1990 至 2014 年 318 篇文献 其中 8 篇符合标准 纳入研 究 表 1 图 2 11 18 所有研究共纳入人数 14226 名 总的 Hp 感染率为 70 67 10053 14226 酒精性肝硬化患者共 310 名 其中有 127 人感染 Hp 40 97 13916 名对照人群中 9926 人感染 Hp 71 33 表 1 纳入文献基线特征 13C 尿素呼气试验 UBT 快速尿素酶试验 RUT 组织学检测 H 酶联免疫分析 ELISA 一 I 检验结果为 I2 84 5 p 0 001 故选用随机效应模型进行检测 OR 图 2 结果显示 Hp 感染率在酒精性肝硬化患者中上升了 0 82 95 CI 0 35 1 91 提示 Hp 感染率在酒精性肝硬化患者与对照组中无统计学差异 Begg s 第一作者第一作者发表年份发表年份地区地区研究设计研究设计检测方法检测方法 酒精性酒精性 肝硬化肝硬化 Hp 酒精性酒精性 肝硬化肝硬化 Hp 对照组对照组 Hp 对照组对照组 Hp OR 95 CI Chang S S 2013亚洲横截面研究RUT H 2818923331880 54 0 30 0 97 Silva L D 2011南美洲横截面研究 UBT ELISA 0221190 29 0 01 7 51 Kirchner G I 2011欧洲横截面研究RUT H33927172 31 0 89 6 00 Kim D J 2008亚洲随机对照研究RUT H24852011210 17 0 10 0 28 Manes G 1998欧洲横截面研究ELISA121811191 15 0 41 3 26 Siringo S 1997欧洲横截面研究ELISA114422588 3 83 1 21 12 12 Chen J J 1994亚洲横截面研究ELISA 411670 42 0 09 206 Pateron D 1990亚洲横截面研究 H151625311 16 0 48 2 80 检验 p 0 618 与 Egg s 检验 p 0 674 提示结果无偏倚 见下图 二 地区的影响因素亚组分析结果显示欧洲酒精性肝硬化患者中 Hp 感染 率明显上升 表 2 ORs 为 2 11 95 CI 1 10 4 06 p 0 306 具有统计学意 义 而亚洲为 0 45 95 CI 0 18 1 12 p 0 001 南美洲 0 29 95 CI 0 01 7 51 不具有显著性差异 表 2 表 2 分层分析的文献基线特征 三 发表年限的亚组分析中 我们以 2000 年为界把研究化为两部分 表 2 结果显示两组酒精性肝硬化患者中 Hp 感染率与对照组均无显著性差异 OR 0 53 95 CI 0 15 1 79 p 0 001 与 OR 1 32 95 CI 0 62 2 80 p 0 143 四 检测方法分组结果提示各组酒精性肝硬化患者中 Hp 感染率与对照组 均无显著性差异 56 87 vs 61 20 OR 0 73 95 CI 0 41 1 28 p 0 03 表 2 讨讨 论论 本研究中我们首次对既往有关酒精性肝硬化与 Hp 感染关系的文献做了归 纳与分析 对 8 篇入选文献的 Meta 分析结果表明酒精性肝硬化患者 Hp 感染率 与对照组无显著性差异 原因在于 首先 许多研究表明肝硬化患者 Hp 感染 率差异较大 可表现为明显低于对照组 19 20 或高于对照组 21 22 本研究中同样 分层组别分层组别亚组亚组研究例数研究例数 酒精性酒精性 肝硬化肝硬化HP 对照组对照组 HP OR 95 CI P 值值 地区地区总计8127 3109926 139160 82 0 35 1 91 0 001 亚洲471 2019465 128120 45 0 18 1 12 0 001 南美洲10 22 1 200 29 0 01 7 51 欧洲356 87460 10842 11 1 10 4 06 0 306 发表年份发表年份总计8127 3109926 139160 82 0 35 1 91 0 001 2000485 2199462 128071 32 0 62 2 80 0 143 2000 442 91464 11090 53 0 15 1 79 0 001 检测方法检测方法总计8127 3109926 139160 82 0 35 1 91 0 001 RUT H 385 1979461 127870 56 0 15 2 13 0 001 ELISA327 60439 10531 34 0 42 4 28 0 072 UBT ELISA10 221 200 29 0 01 7 51 H115 3125 561 16 0 35 1 91 存在类似表现 Kim D J 等证实酒精性肝硬化患者 Hp 感染率明显低于对照组 而 Siringo S 等的研究结果则相反 其次 由于许多人在幼年期感染 Hp 而成 年后则不易感染 23 而本研究纳入的文献并没有对儿童 Hp 感染率进行分类调 查 故可能导致结果无显著性差异 第三 酒精可以下调患者 Reg3b 与 Reg3g 蛋白的基因转录 而此蛋白表达可导致胃肠道内需氧菌及厌氧菌的过度生长 24 同时 Hp 感染引起的炎症反应可影响消化系统激素水平从而作用于免疫微环境 25 多方面因素的综合作用导致了检测结果差异性较大 地理因素分层分析结果显示 Hp 感染率在不同地区差异很大 亚洲 9536 13013 73 28 欧洲 516 1171 44 06 南美洲 1 42 2 38 但仅欧洲酒 精性肝硬化患者的 Hp 感染率明显较对照组升高 其原因归纳如下 首先 亚 洲文献的标本量远多于其他地区 可能导致较高的异质性 同时也不适用于 Harbord s 检验 其次 不同文献都来源于单一地区 缺乏全球多中心的研究 最后 酒精性肝硬化多见于西方社会 而亚洲多为病毒性肝炎肝硬化 7 发表年限分层分析结果显示 2000 年以后 Hp 感染的报道明显增多 9547 vs 508 但酒精性肝硬化患者的 Hp 感染率与对照组无显著性差异 检测方法分层分析结果显示有 3 个研究单用血清 ELISA 检测 3 个研究采 用 RUT 和 或 组织学检测 单用组织学或 UBT 检测各有 1 个研究 经过分析 未发现酒精性肝硬化患者的 Hp 感染率与对照组存在显著性差异 由于现在 Hp 感染诊断的方法各有优缺点 需要更深入的研究以发现更有效 更简洁的检测 方法 研研 究究 局局 限限 本篇 Meta 分析有如下研究局限 首先 不同文献的对照组标准不一致 其 次 我们仅选择了特定期间及数据库的文献 可能存在有符合纳入标准的文献 被遗漏从而导致固有偏倚 第三 不同地区 不同时期的酒精性肝硬化诊断标 准不一 可能导致选择偏倚 最后 对纳入文献的数据选取的不同方法可能导 致最终结果的差异 结结 论论 本文对酒精性肝硬化患者与 Hp 感染率的关系做了一个相关性分析 结果 发现虽然在全球范围内酒精性肝硬化患者的 Hp 感染率与对照组无显著性差异 但在欧洲酒精性肝硬化患者的 Hp 感染率明显升高 由于现有研究标本量及范 围的局限 有必要进行大标本 多中心的联合研究以揭示酒精性肝硬化与 Hp 感染的相关性 参参 考考 文文 献献 1 Bruix J Sherman M American Association for the Study of Liver Diseases Management of hepatocellular carcinoma an update Hepatology 2011 53 1020 2 2 El Serag HB Hepatocellular carcinoma N Engl J Med 2011 365 1118 27 3 Lo GH Yu HC Chan YC et al The effects of eradication of Helicobacter pylori on the recurrence of duodenal ulcers in patients with cirrhosis Gastrointest Endosc 2005 62 350 356 4 Trinchieri G Cancer and inflammation an old intuition with rapidly evolving new concepts Annu Rev Immunol2012 30 677 706 5 Pellicano R M nard A Rizzetto M M graud F Helicobacter species and liver diseases association or causation Lancet Infect Dis2008 8 254 260 6 Pellicano R Fagoonee S Rizzetto M Ponzetto A Helicobacter pylori and coronary heart disease which directions for future studies Crit Rev Microbiol2003 29 351 359 7 Butterworth R F Hepatic encephalopathy Alcohol Res Health 2003 27 3 240 6 8 DerSimonian R Laird N Meta analysis in clinical trials Control Clin Trials 1986 7 177 188 9 Harbord RM Egger M Sterne JA A modified test for small study effects in meta analyses of controlled trials with binary endpoints Stat Med 2006 25 3443 3457 10 Everhart JE Recent developments in the epidemiology of Helicobacter pylori Gastroenterol Clin North Am 2000 29 559 578 11 Pateron D Fabre M Ink O et al Effect of alcohol and cirrhosis on the presence of Helicobacter pylori in the gastric mucosa Gastroenterol Clin Biol1990 14 6 7 555 60 12 Chen J J Chang chien C S Tai D I et al Role of Helicobacter pylori in cirrhotic patients with peptic ulcer A serological study Digestive diseases and sciences 1994 Jul 39 7 1565 8 13 Siringo S Vaira D Menegatti M et al High prevalence of Helicobacter pylori in liver cirrhosis relationship with clinical and endoscopic features and the risk of peptic ulce Digestive diseases and sciences1997 Oct 42 10 2024 30 14 Manes G Dominguez Munoz J E Hackelsberger A et al Prevalence of Helicobacter pylori infection and gastric mucosal abnormalities in chronic pancreatitis 1998 Jul 93 7 1097 100 15 Kim Dong Joon Kim Hak Yang Kim Sung Jung et al Helicobacter pylori infection and peptic ulcer disease in patients with liver cirrhosis Korean J Intern Med 2008 Mar 23 1 16 21 16 Kirchner G I Beil W Bleck J S et al Prevalence of Helicobacter pylori and occurrence of gastroduodenal lesions in patients with liver cirrhosis Int J Clin Exp Med2011 4 1 26 31 17 Silva L D Rocha A M Rocha G A et al The presence of Helicobacter pylori in the liver depends on the Th1 Th17 and Treg cytokine profile of the patient Mem Inst Oswaldo Cruz 2011 Sep 106 6 748 54 18 Chang S S Hu H Y Helicobacter pylori is not the predominant etiology for liver cirrhosis patients with peptic ulcer disease Eur J Gastroenterol Hepatol 2013 Feb 25 2 159 65 19 Kamalaporn P Sobhonslidsuk A Jatchavala J Atisook K Rattanasiri S Pramoolsinsap C Factors predisposing to peptic ulcer disease in asymptomatic cirrhotic patients Aliment Pharmacol Ther 2005 21 1459 1465 20 Chen CT Wang TF Chan CC Lee FY Chang FY Lin HC Hou MC Lu RH Chu CJ Wang SS Lee SD Role of chronic Helicobacter pylori infection in hyperdyna