他汀类药物的抗炎效应

他汀类药物的抗炎效应他汀类药物的抗炎效应 根据传统理论 动脉粥样硬化的形成是脂质在血管壁的被动沉积造成的 因此 治疗方案主要针对脂质的新陈代谢 现代认为动脉粥样硬化与复杂的炎症过程 有关 一些免疫介质参与其中 他汀类药物最初被用来降低血脂 传统的动脉 粥样硬化致病因素 后来发现该类药物对动脉粥样硬化的炎性成分也有直接 或者间接的影响 应用他汀类药物的临床获益可能不仅仅是降低胆固醇 1 1 他汀类药物抗炎效应的机制他汀类药物抗炎效应的机制 他汀类药物通过减少动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞的数量而发挥抗炎作用 这可能与他汀类药物对某些黏附分子的抑制有关 如抑制细胞间黏附分子 1 ICAM 1 该因子与炎症细胞的聚集有关 他汀类药物通过直接与 2 整合 素结合抑制炎症反应 并不依赖于抑制 HMGCoA 还原酶 2 整合素是 ICAM 1 与白细胞结合的一种主要受体 他汀类药物通过减少 P 选择素的表达和白细胞 黏附而保护缺血的心肌 他汀类药物的这些作用是非胆固醇依赖性的 在内皮 源性 NO 合成酶 eNOS 缺陷型鼠中消失 提示 eNOS 介导了他汀类药物的血管 保护作用 此外 他汀类药物还可抑制单核细胞趋化蛋白 1 MCP 的表达 Luisa 等的研究显示 他汀类药物能抑制鼠肝脏产生的所有固醇或非固醇 类衍生物 短期应用他汀类药物可降低 HMGCoA 还原酶活性而不影响血浆胆固醇 水平 短期应用他汀类药物能抑制脂多糖和角叉菜胶诱导的白细胞聚集 并可 抑制 IL 6 和 MCP 1 的产生 同时应用甲羟戊酸可逆转他汀类药物对白细胞聚集 的抑制效应 应用 squalestatin 抑制固醇的合成并不能产生抗炎效果 表明他 汀类药物通过甲羟戊酸合成的非固醇化合物调节细胞因子和趋化因子的生成 这显示出他汀类药物抑制炎症反应和降低胆固醇的机制是不同的 对于急性期反应与动脉粥样硬化的关系 目前有两种观点 第一种观点认 为 急性期反应是对持续存在的低水平的动脉内炎症反应的激活 第二种观点 认为 血管外刺激诱导慢性低水平的急性期反应 经过较长时间后 在易于形 成动脉粥样硬化的人群中导致动脉粥样硬化 动脉内的炎症反应发挥协同作用 但不激活急性期反应 以上两种机制可在同一患者同时发生作用 研究显示 他汀类药物治疗也可预防糖尿病 骨质疏松症和老年痴呆症 这些可能是他汀 类药物降低血浆胆固醇或 和抗炎作用所致 如果他汀类药物通过减少胆固醇和 磷脂在血管内的沉积而抑制炎症反应 那么一些作用非常强的他汀类药物可能 并不影响感染 损伤或其他应激所引起的急性期反应 如果他汀类药物广泛抑 制急性期反应 那么这些药物的最终预防心脑血管事件的效果可能就会受到限 制 至少部分受到限制 这是因为抑制感染等急性期反应所带来的负面效应减 少了其心脑血管获益 2 2 他汀类药物抗炎和抑制动脉粥样硬化的实验室和部分临床证据他汀类药物抗炎和抑制动脉粥样硬化的实验室和部分临床证据 动脉粥样硬化是一个复杂的炎症过程 以粥样斑块中出现单核细胞 巨噬 细胞和 T 淋巴细胞为特征 巨噬细胞和 T 淋巴细胞分泌的炎症性细胞因子可影 响内皮功能 平滑肌细胞增殖 胶原降解和血栓形成 动脉粥样硬化发生的早 期阶段是单核细胞与内皮细胞黏附并迁移至内皮下组织中 一旦单核细胞进入 血管壁 即可产生细胞因子 如 IL 1 IL 6 和 TNF 从而刺激炎症反应链 不稳定斑块以活动性炎症为特征 这种炎症反应超越了斑块的修复能力 在斑块破裂处 巨噬细胞和 T 淋巴细胞非常丰富 但平滑肌细胞较少 相反 在稳定斑块中 炎症细胞较少 而平滑肌细胞非常丰富 他汀类药物主要通过巨噬细胞发挥抗炎效应 巨噬细胞通过分泌基质金属 蛋白酶 MMPs 降解细胞外基质 使纤维帽变薄 从而使斑块破裂 氟伐他汀 和辛伐他汀通过巨噬细胞抑制 MMP 9 明胶酶 B 的活性和分泌 间质胶原酶 MMP 1 在动脉粥样硬化斑块破裂中也发挥着一定作用 氟伐他汀也可减少内皮 细胞的 MMP 1 表达 该效应呈时间和剂量依赖性 而且 氟伐他汀减少 MMP 1 表达所需的浓度与临床使用的剂量相似 洛伐他汀也有类似效应 普伐他汀可改变动脉粥样硬化斑块内的成分 该效应与降脂效果无关 与 应用饮食控制血脂的动物相比 动物应用普伐他汀后血管舒张功能明显改善 而且粥样斑块内的成分也发生有利的变化 而且 在动脉的内膜和中膜层 巨 噬细胞明显减少 钙化减轻 内膜的新生血管减少 氧化型 LDL 在动脉粥样硬化的发生过程中发挥着重要作用 巨噬细胞摄取 氧化型 LDL 生成富含脂质的泡沫细胞 氧化型 LDL 可引起单核细胞组织因子表 达 并引起平滑肌细胞增殖和凋亡 氧化型 LDL 可抑制 NOS 的活性 从而损伤 内皮依赖性舒张功能 他汀类药物可降低 LDL 对氧化作用的易感性 他汀类药 物通过降低胆固醇减少脂蛋白含量 从而减少氧化作用的底物 辛伐他汀可减 少巨噬细胞过氧化物的形成 因而减少细胞的氧化产物 氟伐他汀和洛伐他汀 与 LDL 表面的磷脂结合后 可抑制氧化应激产生的自由基渗透至脂质核心 阿 托伐他汀和氟伐他汀也有直接的抗氧化作用 Rosario 等人研究显示 短期应用辛伐他汀 18 小时 即可减少高胆固醇 鼠的中性粒细胞与内皮细胞的相互作用 减轻缺血性损伤 以上效应与血管内 皮释放的 NO 增加有关 NO 增加主要是通过 eNOS 生成 诱导型 NO 合成酶 iNOS 也可生成少量 NO 他汀类药物通过抑制 eNOS mRNA 降解而上调内皮细 胞的 eNOS 辛伐他汀和洛伐他汀明显上调 eNOS 几乎增加 4 倍 可完全抑制氧 化型 LDL 引起的 eNOS 下调 NO 是一种生理性的免疫调节剂 可抑制一些内皮 细胞黏附分子的表达 从而抑制白细胞与内皮细胞的相互作用 他汀类药物通 过增加 NO 水平减少细胞间黏附分子的上调 从而在炎症状态时限制中性粒细胞 与内皮细胞的黏附反应 在 eNOS 缺陷鼠 他汀类药物的神经保护作用消失 血 浆胆固醇水平中度升高的患者 应用 4 周辛伐他汀后内皮依赖性舒张功能明显 改善 他汀类药物还可减少巨噬细胞表达 ICAM 1 并减少单核细胞和巨噬细胞分 泌 MCP 1 和 TNF 研究显示 辛伐他汀治疗 8 周后 单核细胞表达的 TNF 和 IL 1 分别降低 49 和 35 ICAM 1 和 IL 6 水平升高可预测心肌梗死的风 险 CARE 试验显示 TNF 水平持续升高的患者冠状动脉事件风险增加 普伐他汀可减轻心脏移植的排斥反应 这部分是由于其抑制自然杀伤 T 细 胞的活性所致 虽然移植性血管病变与动脉粥样硬化病变不同 但引起斑块不 稳定的炎症介质是相似的 高胆固醇鼠应用他汀类药物治疗后 白细胞对血小板活化因子 PAF 和血 栓素 B4 TXB4 的黏附反应降低 他汀类药物能抑制白细胞表面 CD11b 的表达 因而降低巨噬细胞与内皮细胞的黏附能力 阿托伐他汀可降低动脉内膜和中膜 的 MCP 1 和 IL 6 水平 这与核因子 kB NF kB 激活降低或抑制化学趋化因子 的生成有关 NF kB 是一种转录因子 参与 MCP 1 IL 1 和 TNF 的诱导 动物研究显示 他汀类药物抑制炎症反应所需的剂量大于降低血浆胆固醇所需 的剂量 高敏 CRP hs CRP 是临床常用的炎症标志物 hs CRP 是一种急性期反应 产物 是肝脏在致炎细胞因子作用下产生的 如 IL 6 在健康人群中 hs CRP 水平升高可预测发生冠心病的风险增加 与正常人群相比 hs CRP 水平在冠心 病 冠状动脉缺血和心肌梗死患者中升高 他汀类药物可降低高胆固醇血症患 者的 hs CRP 水平 CARE 试验显示 普伐他汀可减轻炎症反应 且不依赖于降低胆固醇的效果 AFCAPS TexCAPS 试验显示 在无急性冠状动脉事件的患者中 他汀类药物也可 降低 hs CRP 水平 MIRACL 试验显示 应用阿托伐他汀 16 周 急性冠脉综合征 ACS 患者的 CRP 降低 34 因此 以上研究显示 他汀类药物可有效减轻全 身性和血管的炎症反应 Paul 等的研究显示 血脂水平相对较低但 CRP 水平升高的正常人群应用阿 托伐他汀 随访 1 年时 CRP 降低 14 8 并有效预防冠状动脉事件的发生 但 CRP 水平较低的正常人群应用阿托伐他汀不能降低冠状动脉事件 Benjamin 等 的研究显示 阿托伐他汀 辛伐他汀和普伐他汀抗炎作用相似 他汀类药物降 低 CRP 可能是类效应 应用他汀类药物 1 周后 CRP 开始降低 4 周和 12 周后进 一步降低 Hilgendorff 等的研究显示 不同他汀类药物的抗炎作用是不同的 抗炎