肥胖、炎症和肠道微生物菌群

综述综述 肥胖 炎症和肠道微生物菌群肥胖 炎症和肠道微生物菌群 引言引言 肥胖已成为一个全球性的健康问题 营养过剩和超重的发病率与营养不良的发病率相当肥胖已成为一个全球性的健康问题 营养过剩和超重的发病率与营养不良的发病率相当 1 据世界 据世界 卫生组织 卫生组织 World Health Organization WHO 统计 目前多达统计 目前多达 35 的的 20 岁以上成人存在岁以上成人存在 超重超重 身体质量指数 身体质量指数 body mass index BMI 25 kg m2 而而 11 符合肥胖标准符合肥胖标准 BMI 30 kg m2 这意味着全球有 这意味着全球有 25 亿人受到肥胖问题的困扰 超重已被列为全球第五大致亿人受到肥胖问题的困扰 超重已被列为全球第五大致 死风险因素死风险因素 2 然而 在前四项致死风险因素中 高血压 高血糖和缺乏体育锻炼均可以导致超重 然而 在前四项致死风险因素中 高血压 高血糖和缺乏体育锻炼均可以导致超重 也可以由超重引起 这进一步凸显了肥胖相关发病率和死亡率问题的严重性 也可以由超重引起 这进一步凸显了肥胖相关发病率和死亡率问题的严重性 肥胖的病因非常复杂 既包括生物因素也包括环境因素 这些因素通过促进高热量饮食和减少体力肥胖的病因非常复杂 既包括生物因素也包括环境因素 这些因素通过促进高热量饮食和减少体力 活动影响肥胖的发生发展 事实上 在许多高收入国家久坐不运动的生活方式非常普遍 活动影响肥胖的发生发展 事实上 在许多高收入国家久坐不运动的生活方式非常普遍 超过超过 60 的成人存在超重或肥胖的成人存在超重或肥胖 3 5 因此 肥胖相关疾病包括代谢综合征 如高血压 血脂异常 胰岛素 因此 肥胖相关疾病包括代谢综合征 如高血压 血脂异常 胰岛素 抵抗 抵抗 2 型糖尿病 心血管疾病 终末期肾病与非酒精性脂肪性肝病的发病率不断增加也就不足型糖尿病 心血管疾病 终末期肾病与非酒精性脂肪性肝病的发病率不断增加也就不足 为奇 为奇 全球激增的肥胖问题对社会和经济造成了严重影响 对个体而言 肥胖者的医疗保健花费比非肥胖全球激增的肥胖问题对社会和经济造成了严重影响 对个体而言 肥胖者的医疗保健花费比非肥胖 者高者高 1 5 1 8 倍倍 6 此外 除了医疗方面的直接经济损失 相关间接损失如旷工 生产力丧失和 此外 除了医疗方面的直接经济损失 相关间接损失如旷工 生产力丧失和 过早死亡也进一步加重了肥胖所带来的潜在而巨大的经济损失 过早死亡也进一步加重了肥胖所带来的潜在而巨大的经济损失 炎症是肥胖相关疾病的一个关键因素炎症是肥胖相关疾病的一个关键因素 炎症被认为参与了肥胖及其相关疾病发生的炎症被认为参与了肥胖及其相关疾病发生的生物学基础 事实上 已证实许多关键的炎症标记物与肥胖及肥胖相关疾病生物学基础 事实上 已证实许多关键的炎症标记物与肥胖及肥胖相关疾病 的不良结局风险密切相关 一项包括的不良结局风险密切相关 一项包括 51 项独立的横断面研究的荟萃分析结果证实 身体成分与全身炎症标记物项独立的横断面研究的荟萃分析结果证实 身体成分与全身炎症标记物 C 反应蛋白水平呈正反应蛋白水平呈正 相关相关 7 此外 已有报道指出 红细胞沉降率 此外 已有报道指出 红细胞沉降率 8 纤溶酶原激活物抑制因子 纤溶酶原激活物抑制因子 1 9 和关键的炎症细胞因子和关键的炎症细胞因子 10 11 等与也存在与上述等与也存在与上述 相似的关联 这进一步支持了肥胖和炎症之间可能存在相互作用 同时也发现一系列炎症标记物的增加与肥胖相关疾病包括心血管疾病相似的关联 这进一步支持了肥胖和炎症之间可能存在相互作用 同时也发现一系列炎症标记物的增加与肥胖相关疾病包括心血管疾病 12 13 2 型糖尿病型糖尿病 14 15 的风险增加密切相关 的风险增加密切相关 尽管存在这些关联 但肥胖 炎症及疾病风险之间的因果关系机制尚未完全明确 超重或肥胖个体尽管存在这些关联 但肥胖 炎症及疾病风险之间的因果关系机制尚未完全明确 超重或肥胖个体 中存在持续 低度的炎症反应 阐明这一炎症反应的触发因素将为减轻肥胖及其相关疾病风险提供中存在持续 低度的炎症反应 阐明这一炎症反应的触发因素将为减轻肥胖及其相关疾病风险提供 新的干预策略 在本项系统回顾中 我们认为肠道微生物菌群 肠黏膜和相关淋巴组织间的相互作新的干预策略 在本项系统回顾中 我们认为肠道微生物菌群 肠黏膜和相关淋巴组织间的相互作 用构成了肥胖相关疾病的生物网络基础 用构成了肥胖相关疾病的生物网络基础 肥胖与肠道微生物菌群肥胖与肠道微生物菌群 肠道微生物菌群定义为胃肠道中各种共生的微生物种群 被认为肠道微生物菌群定义为胃肠道中各种共生的微生物种群 被认为 500 种 种 16 在人体肠道中 在人体肠道中 优势菌门包括肠道拟杆菌门 如拟杆菌属 厚壁菌门 如梭菌属和芽孢杆菌属 和放线菌门 如优势菌门包括肠道拟杆菌门 如拟杆菌属 厚壁菌门 如梭菌属和芽孢杆菌属 和放线菌门 如 双歧杆菌属 双歧杆菌属 17 据估计肠黏膜中的微生物总数超过 据估计肠黏膜中的微生物总数超过 100 万亿 是人类细胞数量的万亿 是人类细胞数量的 10 倍以上倍以上 16 人们已逐步认识到这些常驻微生物群对宿主机能发挥着重要作用 进而关系到机体的健康与 人们已逐步认识到这些常驻微生物群对宿主机能发挥着重要作用 进而关系到机体的健康与 疾病 肠黏膜共生菌群的主要功能包括 疾病 肠黏膜共生菌群的主要功能包括 1 通过直接竞争性占取营养物质及粘附区 以及产生抗 通过直接竞争性占取营养物质及粘附区 以及产生抗 菌物菌物质阻止致病性微生物的侵染 质阻止致病性微生物的侵染 2 促进上皮细胞的增殖和分化 维持肠黏膜的完整性 促进上皮细胞的增殖和分化 维持肠黏膜的完整性 3 通过启动树突状细胞的成熟 通过启动树突状细胞的成熟 B 淋淋 巴细胞和巴细胞和 T 淋巴细胞的分化 促进肠道相关淋巴组织的生长 淋巴细胞的分化 促进肠道相关淋巴组织的生长 4 从不易消化的淀粉类食物中获取能量 从不易消化的淀粉类食物中获取能量 16 18 在肥胖条件下肠道 在肥胖条件下肠道 微生物菌群促进能量吸收的这一潜能尤其受到关注 微生物菌群促进能量吸收的这一潜能尤其受到关注 来自动物试验的初步证据表明 肠道微生物菌群有助于能量吸收 进而与身体成分有关 有报道指来自动物试验的初步证据表明 肠道微生物菌群有助于能量吸收 进而与身体成分有关 有报道指 出 无菌小鼠的体重和体脂含量低于相应的野生型小鼠出 无菌小鼠的体重和体脂含量低于相应的野生型小鼠 19 即使给予小鼠高脂高糖饮食 发达国 即使给予小鼠高脂高糖饮食 发达国 家典型的饮食模式 后依然如此家典型的饮食模式 后依然如此 20 这一结果表明 在没有胃肠道细菌的情况下 能量的吸收能 这一结果表明 在没有胃肠道细菌的情况下 能量的吸收能 力下降 将野生型小鼠的微生物菌群移植到无菌小鼠体内 则可以使其体重恢复正常力下降 将野生型小鼠的微生物菌群移植到无菌小鼠体内 则可以使其体重恢复正常 19 相反 相反 将肥胖小鼠的肠道微生物菌群移植到无菌小鼠体内 结果导致无菌小鼠的脂肪含量增加将肥胖小鼠的肠道微生物菌群移植到无菌小鼠体内 结果导致无菌小鼠的脂肪含量增加 21 这表 这表 明在肥胖动物中独特的肠道微生物组成促进了体重过度增加 另有研究显示 对大鼠模型给予高脂明在肥胖动物中独特的肠道微生物组成促进了体重过度增加 另有研究显示 对大鼠模型给予高脂 饮食后 各类微生物菌门的数量均发生显著变化饮食后 各类微生物菌门的数量均发生显著变化 22 23 这表明不仅肠道微生物菌群能够影响身体 这表明不仅肠道微生物菌群能够影响身体 组成 饮食模式也可以改变微生物组成 进而加重超重倾向 组成 饮食模式也可以改变微生物组成 进而加重超重倾向 随后的人体研究直接比较了肥胖个体和瘦的个体的肠道微生物菌群组成 随后的人体研究直接比较了肥胖个体和瘦的个体的肠道微生物菌群组成 Ley 等人等人 24 比较了比较了 12 例肥胖受试者和例肥胖受试者和 2 例瘦的受试者的粪便微生物组成 发现肥胖者的拟杆菌门相对丰度比对照组显著例瘦的受试者的粪便微生物组成 发现肥胖者的拟杆菌门相对丰度比对照组显著 减少 而厚壁菌门的相对丰度显著增加 随后有研究者对减少 而厚壁菌门的相对丰度显著增加 随后有研究者对 54 名同卵或异卵双胞胎成年女性的身体名同卵或异卵双胞胎成年女性的身体 组成进行研究 结果发现 与瘦的个体相比 组成进行研究 结果发现 与瘦的个体相比 肥胖者的肠道微生物菌群多样性明显降低 拟杆菌门肥胖者的肠道微生物菌群多样性明显降低 拟杆菌门 的相对丰度减少而放线菌门较高 但厚壁菌门无显著差异的相对丰度减少而放线菌门较高 但厚壁菌门无显著差异 25 也有其他一些研究结果与之相矛盾 也有其他一些研究结果与之相矛盾 例如 在一项包括例如 在一项包括 68 例超重者与例超重者与 30 例瘦的对照者的队列研究中 发现超重者的拟杆菌门相对丰例瘦的对照者的队列研究中 发现超重者的拟杆菌门相对丰 度较高度较高 26 在另一项包括 在另一项包括 9 例肥胖者和例肥胖者和 12 例瘦的受试者的研究中 发现两者中上述三种优势例瘦的受试者的研究中 发现两者中上述三种优势 菌门没有显著差异菌门没有显著差异 27 另一项包括 另一项包括 29 例肥胖者和例肥胖者和 14 例瘦的受试者的研究中 发现拟杆菌门的例瘦的受试者的研究中 发现拟杆菌门的 相对丰度没有显著差异相对丰度没有显著差异 28 上述研究的样本量小并且结果不一致 尚有待开展更多的临床试验 上述研究的样本量小并且结果不一致 尚有待开展更多的临床试验 对肠道微对肠道微生物菌群与人体组成之间的关系进行深入探讨 生物菌群与人体组成之间的关系进行深入探讨 尽管存在一些挑战 但已在人群中开展了饮食干预和移植研究 摄入卡路里增加 尽管存在一些挑战 但已在人群中开展了饮食干预和移植研究 摄入卡路里增加 2400 vs 3400 kcal d 但主要营养素相似 但主要营养素相似 24 蛋白质 蛋白质 16 脂肪 脂肪 60 碳水化合物 仅碳水化合物 仅 3 天后 较高热天后 较高热 量摄入组的厚壁菌门数量增加 拟杆菌门数量减少量摄入组的厚壁菌门数量增加 拟杆菌门数量减少 27 说明饮食可以改变肠道微生物菌群的组成 说明饮食可以改变肠道微生物菌群的组成 另一项针对另一项针对 10 例健康个体的饮食干预研究表明 例健康个体的饮食干预研究表明 在给予高脂饮食后在给予高脂饮食后 24 小时内即可发生肠道微生小时内即可发生肠道微生 物菌群的组成改变物菌群的组成改变 29 已证实减肥饮食也会使肠道微生物菌群发生改变已证实减肥饮食也会使肠道微生物菌群发生改变 28 30 31 给予 给予 18 例男性肥胖者低碳水化合物例男性肥胖者低碳水化合物 减肥饮食减肥饮食 4 周后 可观察到拟杆菌门无明显变化 周后 可观察到拟杆菌门无明显变化 但一些特定的厚壁菌门减少了但一些特定的厚壁菌门减少了 28 另一项研 另一项研 究中 究中 给予给予 17 例男性肥胖者高蛋白 低碳水化合物饮食例男性肥胖者高蛋白 低碳水化合物饮食 4 周后 其拟杆菌门相对丰度降低周后 其拟杆菌门相对丰度降低 30 最后 一项交叉研究结果证实了食物对肠道微生物组成的影响 最后 一项交叉研究结果证实了食物对肠道微生物组成的影响 11 例受试者接受为期例受试者接受为期 5 天的植物天的植物 性或者动物性食物为主的饮食后 结果发现其肠道微生物菌群组成发生显著改变 能明确反映出碳性或者动物性食物为主的饮食后 结果发现其肠道微生物菌群组成发生显著改变 能明确反映出碳 水化合物饮食或蛋白质饮食水化合物饮食或蛋白质饮食 31 上述研究显示的肠道微生物菌群改变是否仅仅归结于饮食结构的 上述研究显示的肠道微生物菌群改变是否仅仅归结于饮食结构的 差异尚不清楚 并且肠道微生物菌群改变促进能量吸收与西方典型饮食结构之间的因果关系 以及差异尚不清楚 并且肠道微生物菌群改变促进能量吸收与西方典型饮食结构之间的因果关系 以及 其与体重增加之间的关系均有待探讨 从肠道微生物菌群的功能来看 其除了能够促进能量吸收外 其与体重增加之间的关系均有待探讨 从肠道微生物菌群的功能来看 其除了能够促进能量吸收外 还可促进黏液和抗菌肽的分泌还可促进黏液和抗菌肽的分泌 32 33 并通过代谢产物发挥信号作用 这些功能机制也会增加肥胖 并通过代谢产物发挥信号作用 这些功能机制也会增加肥胖 及其相关疾病的风险 及其相关疾病的风险 肠道通透性肠道通透性 肠黏膜的通透性受到精细调节 从而在保证其屏障作用的同时亦可以促进任何必要物质的吸收 各肠黏膜的通透性受到精细调节 从而在保证其屏障作用的同时亦可以促进任何必要物质的吸收 各 种膜蛋白和细胞骨架之间的相互作用通过细胞间紧密连接 肠道通透性的重要调节器 为维持肠黏种膜蛋白和细胞骨架之间的相互作用通过细胞间紧密连接 肠道通透性的重要调节器 为维持肠黏 膜的完整性提供了结构框架 其他因素包括杯状细胞分泌的黏液 潘氏细胞释放的抗菌肽 宿主免膜的完整性提供了结构框架 其他因素包括杯状细胞分泌的黏液 潘氏细胞释放的抗菌肽 宿主免 疫细胞分泌的免疫球蛋白 这些均有助于肠黏膜屏障发挥有效的屏障功能疫细胞分泌的免疫球蛋白 这些均有助于肠黏膜屏障发挥有效的屏障功能 34 图 图 1 然而 肠 然而 肠 道微生物菌群有助于肠黏膜表面的重塑道微生物菌群有助于肠黏膜表面的重塑 16 这一潜在作用可引发以下问题 肠道微生物菌群的变化这一潜在作用可引发以下问题 肠道微生物菌群的变化 是否有助于调节肠道通透性 鉴于已有报道指出肠道通透性和是否有助于调节肠道通透性 鉴于已有报道指出肠道通透性和 BMI 之间存在关联之间存在关联 35 因此 因此 上上 述可能性尤其受到关注 述可能性尤其受到关注 动物和体外模型已被用于初步认识肠道微生物菌群和肠道通透性之间的关系 体外实验表明 动物和体外模型已被用于初步认识肠道微生物菌群和肠道通透性之间的关系 体外实验表明 培养培养 的肠上皮细胞暴露于共生益生菌可导致关键紧密连接蛋白的表达上调和磷酸化增加的肠上皮细胞暴露于共生益生菌可导致关键紧密连接蛋白的表达上调和磷酸化增加 36 37 在动物 在动物 模型中 暴露于益生菌群能够使动物在应对急性感染时更好地维持紧密连接结构 组织学观察 模型中 暴露于益生菌群能够使动物在应对急性感染时更好地维持紧密连接结构 组织学观察 38 同样 无菌小鼠和疾病动物模型的移植试验可导致关键紧密连接关键蛋白表达上调同样 无菌小鼠和疾病动物模型的移植试验可导致关键紧密连接关键蛋白表达上调 39 和肠道屏障和肠道屏障 功能正常化功能正常化 36 39 总的来说 上述研究结果似乎均支持肠道微生物对肠道通透性的调节作用 总的来说 上述研究结果似乎均支持肠道微生物对肠道通透性的调节作用 迄今为止 很少有人体研究直接观察肠道微生物菌群和肠道通透性调控之间的关系 现有的一些综迄今为止 很少有人体研究直接观察肠道微生物菌群和肠道通透性调控之间的关系 现有的一些综 述主要是回顾了肠道微生物菌群调控 主要是补充益生菌 对普通队列人群和特定疾病状态的影响述主要是回顾了肠道微生物菌群调控 主要是补充益生菌 对普通队列人群和特定疾病状态的影响 40 42 然而 这些研究对于结局的评估常常是基于症状 往往忽略了对肠道通透性的客观评估 然而 这些研究对于结局的评估常常是基于症状 往往忽略了对肠道通透性的客观评估 在一项纳入在一项纳入 7 名健康个体的安慰剂交叉对照试验中 受试者在经过名健康个体的安慰剂交叉对照试验中 受试者在经过 6 小时的益生菌溶液鼻饲后 小时的益生菌溶液鼻饲后 其十二指肠活检标本中的紧密连接蛋白较前增加其十二指肠活检标本中的紧密连接蛋白较前增加 43 在我们开展的试验中 在我们开展的试验中 44 对 对 22 名健康受名健康受 试者补充含有试者补充含有 4 株益生菌 株益生菌 1 种益生元 牛乳清衍生乳铁蛋白和免疫球蛋白的合成共生菌种益生元 牛乳清衍生乳铁蛋白和免疫球蛋白的合成共生菌 21 天后 天后 通过双糖吸收实验评估肠道通透性 结果显示肠通过双糖吸收实验评估肠道通透性 结果显示肠道通透性没有任何变化 相比之下 一项为期更长的双盲安慰剂对照道通透性没有任何变化 相比之下 一项为期更长的双盲安慰剂对照 试验中 对试验中 对 23 名受过耐力训练的男性补充名受过耐力训练的男性补充 6 株益生菌长达株益生菌长达 14 周 结果显示 周 结果显示 试验组受试者粪便中的关键紧密连接蛋白试验组受试者粪便中的关键紧密连接蛋白 zonulin 排排 出量显著减少出量显著减少 45 提示肠黏膜完整性较好 类似地 在一项针对中国汉族人群的队列研究中 提示肠黏膜完整性较好 类似地 在一项针对中国汉族人群的队列研究中 受试者接受为期受试者接受为期 9 周的益生元干预后 周的益生元干预后 其肠道微生物菌群随之变化 双糖吸收实验显示肠道通透性明显下降其肠道微生物菌群随之变化 双糖吸收实验显示肠道通透性明显下降 46 尽管这些结果广泛支持靶向调控肠道通透性的可能性 但肠 尽管这些结果广泛支持靶向调控肠道通透性的可能性 但肠 道微生物菌群的构成和肠道通透性之间的关系仍有待进一步阐明 道微生物菌群的构成和肠道通透性之间的关系仍有待进一步阐明 短链脂肪酸短链脂肪酸 肠道微生物菌群可能通过短链脂肪酸这一介质促进肠黏膜的完整性 尽管其作用机制尚未完全明确 肠道微生物菌群可能通过短链脂肪酸这一介质促进肠黏膜的完整性 尽管其作用机制尚未完全明确 短链脂肪酸 主要是醋酸 丙酸和丁酸 是不易消化的淀粉类食物 公认的益生元 通过肠道时被短链脂肪酸 主要是醋酸 丙酸和丁酸 是不易消化的淀粉类食物 公认的益生元 通过肠道时被 细菌发酵的产物 主要产生于结肠细菌发酵的产物 主要产生于结肠 47 尤其是丁酸 其被认为是结肠上皮细胞的主要能量来源 尤其是丁酸 其被认为是结肠上皮细胞的主要能量来源 且能够促进血液流动 刺激胃肠激素的分泌 增加液体和电解质的吸收以及及粘蛋白的释放且能够促进血液流动 刺激胃肠激素的分泌 增加液体和电解质的吸收以及及粘蛋白的释放 47 48 而这些生物学作用均有助于维持肠黏膜的完整性 用短链脂肪酸处理体外培养的肠上皮细胞 可导而这些生物学作用均有助于维持肠黏膜的完整性 用短链脂肪酸处理体外培养的肠上皮细胞 可导 致跨上皮电阻增加致跨上皮电阻增加 49 50 跨上皮电阻是公认的通过紧密连接反映渗透性的替代指标 一般来讲 跨上皮电阻是公认的通过紧密连接反映渗透性的替代指标 一般来讲 阻力增加等效于渗透性降低 此外 丁酸可以抑制人结肠癌细胞株增殖阻力增加等效于渗透性降低 此外 丁酸可以抑制人结肠癌细胞株增殖 51 丁酸和丙酸不足还与 丁酸和丙酸不足还与 细胞凋亡减少和肿瘤的发生相关细胞凋亡减少和肿瘤的发生相关 52 总的来说 这些证据表明短链脂肪酸参与了细胞周期的调控 总的来说 这些证据表明短链脂肪酸参与了细胞周期的调控 短链脂肪酸调节细胞增殖和凋亡可以影响肠上皮细胞的生长和脱落 因为肠上皮细胞需要不断地进短链脂肪酸调节细胞增殖和凋亡可以影响肠上皮细胞的生长和脱落 因为肠上皮细胞需要不断地进 行自我更新 这是调节肠道通透性的一个关键步骤 行自我更新 这是调节肠道通透性的一个关键步骤 短链脂肪酸对肠道通透性影响的早期认识来自动物模型 在啮齿类动物模型中 应用短链脂肪酸灌短链脂肪酸对肠道通透性影响的早期认识来自动物模型 在啮齿类动物模型中 应用短链脂肪酸灌 注封闭的盲肠端后 肠系膜血流中的放射性标记物减少了注封闭的盲肠端后 肠系膜血流中的放射性标记物减少了 50 以上 说明当暴露于短链脂肪酸环以上 说明当暴露于短链脂肪酸环 境时 肠黏膜的通透性下降境时 肠黏膜的通透性下降 53 在小鼠模型中 结肠中丁酸盐不足与局部代谢下降和自噬增强有 在小鼠模型中 结肠中丁酸盐不足与局部代谢下降和自噬增强有 关关 54 此外 一项有关猪饲料的研究显示 此外 一项有关猪饲料的研究显示 马铃薯原淀粉可使近端结肠丁酸浓度倍增 导致马铃薯原淀粉可使近端结肠丁酸浓度倍增 导致细胞细胞 增殖和凋亡减少 并促进粘蛋白硫化增殖和凋亡减少 并促进粘蛋白硫化 55 证明短链脂肪参与维持肠黏膜的结构与功能 证明短链脂肪参与维持肠黏膜的结构与功能 人体临床转化研究的开展因各种伦理和协调方面的挑战而受到限制 并且研究结果的重复性较差 人体临床转化研究的开展因各种伦理和协调方面的挑战而受到限制 并且研究结果的重复性较差 病程长短和疾病严重程度的差异 现有的治疗方案以及短链脂肪酸混合物的组成成分都是潜在的混病程长短和疾病严重程度的差异 现有的治疗方案以及短链脂肪酸混合物的组成成分都是潜在的混 杂因素 然而 在溃疡性结肠炎时 肠道通透性改变 有研究通过灌肠或结肠灌洗使短链脂肪酸到杂因素 然而 在溃疡性结肠炎时 肠道通透性改变 有研究通过灌肠或结肠灌洗使短链脂肪酸到 达结直肠组织 结果显示溃疡症状评分减少 且肠黏膜组织学变化也有所改善达结直肠组织 结果显示溃疡症状评分减少 且肠黏膜组织学变化也有所改善 56 其他课题组 其他课题组 57 和本课题组和本课题组 58 的研究均显示 健康成人在补充益生元后粪便中的短链脂肪酸浓度增加 图的研究均显示 健康成人在补充益生元后粪便中的短链脂肪酸浓度增加 图 2 然而 然而 在这些研究中没有同时测定肠道通透性的相关标记物 因此无法在健康人群中进一步分析短在这些研究中没有同时测定肠道通透性的相关标记物 因此无法在健康人群中进一步分析短 链脂肪酸和肠道通透性之间的关联 链脂肪酸和肠道通透性之间的关联 除了研究短链脂肪酸和肠黏膜完整性之间的关系 一些研究已经开始关注短链脂肪酸发挥其积极作除了研究短链脂肪酸和肠黏膜完整性之间的关系 一些研究已经开始关注短链脂肪酸发挥其积极作 用的信号传导机制 短链脂肪酸已被证实是表达于肠上皮细胞 脂肪组织和免疫细胞表面的一系列用的信号传导机制 短链脂肪酸已被证实是表达于肠上皮细胞 脂肪组织和免疫细胞表面的一系列 G 蛋白耦联受体 蛋白耦联受体 G protein coupled receptor GPR 的配体 的配体 59 不同的短链脂肪酸激活 不同的短链脂肪酸激活 不同的不同的 GPR 丙酸对 丙酸对 GPR41 和和 GPR43 表现出高亲和力 醋酸对表现出高亲和力 醋酸对 GPR43 表现出高亲和力 丁表现出高亲和力 丁 酸对酸对 GPR41 和和 GPR109A 表现出高亲和力表现出高亲和力 60 下游被激活的信号通路主要参与免疫及炎症反应 下游被激活的信号通路主要参与免疫及炎症反应 调节调节 61 例如 来源于 例如 来源于 GRP41 和和 GPR43 基因敲除小鼠的肠上皮细胞在经乙酸和丁酸培养后 基因敲除小鼠的肠上皮细胞在经乙酸和丁酸培养后 其炎症细胞因子和趋化因子的产生减少其炎症细胞因子和趋化因子的产生减少 62 GPR43 基因敲除小鼠的组织学分析显示其肠黏膜炎基因敲除小鼠的组织学分析显示其肠黏膜炎 症反应减轻 中性粒细胞浸润减少 在诱导的结肠炎动物模型中 症反应减轻 中性粒细胞浸润减少 在诱导的结肠炎动物模型中 GPR43 基因敲除组较野生型组基因敲除组较野生型组 的结肠炎症状减轻的结肠炎症状减轻 63 提示短链脂肪酸可能具有促炎作用 相反 在对不能产生内源性短链脂肪提示短链脂肪酸可能具有促炎作用 相反 在对不能产生内源性短链脂肪 酸的无菌小鼠补充乙酸后 诱导性结肠炎的症状却有所改善 炎症介质的浓度也相应降低 但这种酸的无菌小鼠补充乙酸后 诱导性结肠炎的症状却有所改善 炎症介质的浓度也相应降低 但这种 现象在现象在 GPR43 基因敲除的动物中未观察到基因敲除的动物中未观察到 64 由此说明短链脂肪酸可能通过 由此说明短链脂肪酸可能通过 GPR 介导抗炎反介导抗炎反 应 应 尽管这些研究结果相互矛盾 尽管这些研究结果相互矛盾 但其他的证据支持短链脂肪酸在肠黏膜稳态的调节中发挥着抗炎症作但其他的证据支持短链脂肪酸在肠黏膜稳态的调节中发挥着抗炎症作 用 动物实验表明 短链脂肪酸可促进用 动物实验表明 短链脂肪酸可促进 Foxp3 表达的调节性表达的调节性 T 细胞的分化及其在局部结细胞的分化及其在局部结肠组织中的扩肠组织中的扩 增增 65 66 而这些细胞在控制炎症反应和提高耐受性方面具有重要作用 否则可能会导致肠黏膜的完整性受到破坏 而这些细胞在控制炎症反应和提高耐受性方面具有重要作用 否则可能会导致肠黏膜的完整性受到破坏 67 此外 此外 Konieczna 等等 68 的研究显示健康成人补充益生菌的研究显示健康成人补充益生菌 8 周后 具有调节性周后 具有调节性 T 细胞表型的外周血单核细胞的分布增加 这进一步表明肠细胞表型的外周血单核细胞的分布增加 这进一步表明肠 道微生物菌群是除胃肠道之外可调节免疫和炎症稳态的潜在物质 道微生物菌群是除胃肠道之外可调节免疫和炎症稳态的潜在物质 代谢性内毒素血症代谢性内毒素血症 肠道通透性的改变会诱发代谢性内毒素血症 肠道通透性的改变会诱发代谢性内毒素血症 尽管其机制尚不明确 但这一现象对探讨肥胖相关疾尽管其机制尚不明确 但这一现象对探讨肥胖相关疾 病风险具有一定的研究意义 代谢性内毒素血症表现为非感染性刺激下循环中的细菌脂多糖浓度增病风险具有一定的研究意义 代谢性内毒素血症表现为非感染性刺激下循环中的细菌脂多糖浓度增 高高 23 脂多糖是革兰氏阴性菌的一种细胞壁成分 这意味着肠道微生物菌群为代谢性内毒素血症 脂多糖是革兰氏阴性菌的一种细胞壁成分 这意味着肠道微生物菌群为代谢性内毒素血症 提供了巨大的脂多糖储存库 当肠黏膜紧密连接的完整性遭到破坏时 肠道通透性增强 提供了巨大的脂多糖储存库 当肠黏膜紧密连接的完整性遭到破坏时 肠道通透性增强 脂多糖通脂多糖通 过被动扩散进入循环中过被动扩散进入循环中 69 主动转运途径也参与了代谢性内毒素血症的形成 有研究显示脂多糖 主动转运途径也参与了代谢性内毒素血症的形成 有研究显示脂多糖 能够与乳糜微粒结合能够与乳糜微粒结合 70 71 这提示在正常的肠道消化和吸收过程中 脂多糖也可通过跨膜主动转 这提示在正常的肠道消化和吸收过程中 脂多糖也可通过跨膜主动转 运方式进入血循环 尽管肥胖和代谢性内毒素血症存在关联 但尚未确立两者之间的直接因果关系 运方式进入血循环 尽管肥胖和代谢性内毒素血症存在关联 但尚未确立两者之间的直接因果关系 鉴于脂多糖能够通过主动转运进入血液循环 鉴于脂多糖能够通过主动转运进入血液循环 由此推测饮食可能是脂多糖发生肠黏膜移位的影响因由此推测饮食可能是脂多糖发生肠黏膜移位的影响因 素之一 已有多项饮食干预性动物研究素之一 已有多项饮食干预性动物研究 22 23 72 73 表明膳食成分和代谢性内毒素血症存在明显表明膳食成分和代谢性内毒素血症存在明显 相关性 这一结果在人体研究中也得到证实 在一项纳入相关性 这一结果在人体研究中也得到证实 在一项纳入 201 例例 45 64 岁健康中年男性的研究中岁健康中年男性的研究中 发现发现 72 膳食脂肪含量和血浆中脂多糖浓度呈显著正相关 膳食脂肪含量和血浆中脂多糖浓度呈显著正相关 另一项关于饮食的小规模研究另一项关于饮食的小规模研究 n 8 显示 为期 显示 为期 1 个月的典型发达国家饮食 脂肪比例为个月的典型发达国家饮食 脂肪比例为 40 可导致血浆脂多糖浓度增加 可导致血浆脂多糖浓度增加 约 约 70 74 另有研究提示代谢性内毒素血症既可以急性起病也可表现为一个慢性过程 将 另有研究提示代谢性内毒素血症既可以急性起病也可表现为一个慢性过程 将 10 例健康但较瘦的受试者分为两组 一组接受高脂饮食 脂肪比例约例健康但较瘦的受试者分为两组 一组接受高脂饮食 脂肪比例约 42 另一组的饮食为等 另一组的饮食为等 热量 低脂 高纤维餐 脂肪比例约热量 低脂 高纤维餐 脂肪比例约 27 结果显示高脂饮食仅 结果显示高脂饮食仅 3 小时后血浆脂多糖浓度即显小时后血浆脂多糖浓度即显 著增加 约著增加 约 50 75 在后续的研究中 在后续的研究中 循环中脂多糖浓度增加持续长达餐后循环中脂多糖浓度增加持续长达餐后 5 小时小时 76 另 另 外 一项包括外 一项包括 20 例健康男性的随机交叉试验例健康男性的随机交叉试验 77 和一项包括和一项包括 12 例健康男性例健康男性 70 的研究均显示 的研究均显示 在高脂饮食在高脂饮食 1 小时后血浆脂多糖浓度显著增加 上述研究结果表明高脂饮食后血浆脂多糖浓度水平小时后血浆脂多糖浓度显著增加 上述研究结果表明高脂饮食后血浆脂多糖浓度水平 存在短暂的波动 然而 由于这些研究的样本量较小以及脂多糖动力学的时间进程不一致 因此 存在短暂的波动 然而 由于这些研究的样本量较小以及脂多糖动力学的时间进程不一致 因此 饮食与代谢性内毒素血症之间的关联 尤其是发达国家典型饮食中常量营养素的组成与代谢性内毒饮食与代谢性内毒素血症之间的关联 尤其是发达国家典型饮食中常量营养素的组成与代谢性内毒 素之间的关联有待进一步探讨 素之间的关联有待进一步探讨 肥胖相关疾病肥胖相关疾病 已有许多综述分析总结了肥胖相关疾病与代谢性内毒素血症之间的关系已有许多综述分析总结了肥胖相关疾病与代谢性内毒素血症之间的关系 69 78 79 但二者之间的但二者之间的 相关性仍然缺乏确切的流行病学证据 相关性仍然缺乏确切的流行病学证据 Weidermann 等等 80 开展的开展的 Bruneck 队列研究中 对近队列研究中 对近 450 例年龄为例年龄为 50 79 岁的中老年人进行了为期岁的中老年人进行了为期 5 年的随访 观察其慢性感染率 结果显示与无颈年的随访 观察其慢性感染率 结果显示与无颈 动脉粥样硬化的患者相比 发生颈动脉粥样硬化的患者体内脂多糖浓度明显较高 从而首次揭示了动脉粥样硬化的患者相比 发生颈动脉粥样硬化的患者体内脂多糖浓度明显较高 从而首次揭示了 循环脂多糖是发生心血管疾病的风险因素 旨在探讨慢性病发病风险因素的循环脂多糖是发生心血管疾病的风险因素 旨在探讨慢性病发病风险因素的 FINRISK 研究研究 81 进进 一步拓展了上述发现 该研究对一步拓展了上述发现 该研究对 FINRISK92 队列中的近队列中的近 480 例成人亚群体进行了为期例成人亚群体进行了为期 10 年的随年的随 访 访 结果显示内毒素浓度在上四分位数的人群发生心结果显示内毒素浓度在上四分位数的人群发生心血管病事件 致命性和非致命性 的风险增加了血管病事件 致命性和非致命性 的风险增加了 1 8 倍 总的倍 总的 来说 上述数据支持循环内毒素和心血管疾病风险之间存在相关性 但并无证据支持这种关联为因果关联 也未针对其可能的潜在机制来说 上述数据支持循环内毒素和心血管疾病风险之间存在相关性 但并无证据支持这种关联为因果关联 也未针对其可能的潜在机制 提出见解 提出见解 另有数据表明循环内毒素与另有数据表明循环内毒素与 2 型糖尿病风险相关 一项包含型糖尿病风险相关 一项包含 25 例中年例中年 2 型糖尿病患者的研究显型糖尿病患者的研究显 示 其血浆内毒素水平较匹配的对照组高示 其血浆内毒素水平较匹配的对照组高 82 另一项队列研究中 纳入了 另一项队列研究中 纳入了 346 例接受不同方式治例接受不同方式治 疗的疗的 2 型糖尿病患者 结果显示受试者的循环内毒素水平较高 表明控制血糖本身与控制代谢性内型糖尿病患者 结果显示受试者的循环内毒素水平较高 表明控制血糖本身与控制代谢性内 毒素血症无关毒素血症无关 83 一项更大规模的 一项更大规模的 FINRISK97 84 队列研究 约队列研究 约 6600 名参与者 显示 与健名参与者 显示 与健 康个体相比 康个体相比 2 型糖尿病患者的循环内毒素基线水平显著较高 并且循环内毒素的基线水平可预测型糖尿病患者的循环内毒素基线水平显著较高 并且循环内毒素的基线水平可预测 10 年随访期间年随访期间 2 型糖尿病的发生 内毒素浓度在上四分位数的受试者 随访期间型糖尿病的发生 内毒素浓度在上四分位数的受试者 随访期间 2 型糖尿病的发型糖尿病的发 生风险增加了生风险增加了 1 5 倍 鉴于这些研究结果 探讨机体对循环中内毒素的生理反应可能有助于进一步倍 鉴于这些研究结果 探讨机体对循环中内毒素的生理反应可能有助于进一步 了解肥胖相关疾病的发病机制 了解肥胖相关疾病的发病机制 炎症炎症 脂多糖来自于共生的肠道微生物菌群 是革兰氏阴性致病菌的重要成分 可以通过模式识别受体识脂多糖来自于共生的肠道微生物菌群 是革兰氏阴性致病菌的重要成分 可以通过模式识别受体识 别 后者在激活免疫和炎症反应过程中起关键作用 一些针对感染和败血症模型的研究已对循环脂别 后者在激活免疫和炎症反应过程中起关键作用 一些针对感染和败血症模型的研究已对循环脂 多糖介导的应答反应进行了很好的阐述 多糖介导的应答反应进行了很好的阐述 而在代谢性内毒素血症时同样会激活相似的信号通路 这而在代谢性内毒素血症时同样会激活相似的信号通路 这 将有助于我们认识共生菌群与免疫系统之间是如何相互作用并参与肥胖相关疾病的发生发展 将有助于我们认识共生菌群与免疫系统之间是如何相互作用并参与肥胖相关疾病的发生发展 简单而言 脂多糖一旦进入血液循环即与脂多糖结合蛋白 简单而言 脂多糖一旦进入血液循环即与脂多糖结合蛋白 lipopolysaccharide binding protein LBP 相结合 相结合 LBP 是一种持续表达的血清蛋白 是一种持续表达的血清蛋白 能促进脂多糖和各种受体及结合位能促进脂多糖和各种受体及结合位 点相互作用点相互作用 85 还有利于脂多糖转移到脂蛋白 高密度脂蛋白 还有利于脂多糖转移到脂蛋白 高密度脂蛋白 high density lipoprotein HDL 与脂多糖的结合能力最强 与脂多糖的结合能力最强 86 脂多糖结合到脂蛋白上可以降低脂多糖的生 脂多糖结合到脂蛋白上可以降低脂多糖的生 物活性 并允许在肝脏中清除物活性 并允许在肝脏中清除 85 事实上 在急性感染及败血症时 循环中 事实上 在急性感染及败血症时 循环中 LBP 水平与脂多糖水水平与脂多糖水 平是平行增加的平是平行增加的 87 88 提示了脂多糖的上述清除 提示了脂多糖的上述清除机制 肥胖患者中循环机制 肥胖患者中循环 LBP 是增加的是增加的 89 90 LBP 可能会进一可能会进一 步触发脂多糖的下游信号 从而引起持续低度的炎症反应 步触发脂多糖的下游信号 从而引起持续低度的炎症反应 脂多糖与脂多糖与 LBP 结合可以激活多个经典的免疫信号通路 包括核因子结合可以激活多个经典的免疫信号通路 包括核因子 B nuclear factor B NF B 的活化和后续的炎症反应 广泛分布的相关信号网络涉及细胞表面分子 的活化和后续的炎症反应 广泛分布的相关信号网络涉及细胞表面分子 CD14 及及 toll 样样 受体受体 4 toll like receptor 4 TLR4 79 91 92 在 在 TLR4 基因突变或基因敲除动物模型中基因突变或基因敲除动物模型中 93 94 以及一项抗 以及一项抗 CD14 抗体干预的临床试验抗体干预的临床试验 95 96 中 脂多糖诱导的炎症反应均有所减轻 中 脂多糖诱导的炎症反应均有所减轻 证明了证明了 CD14 和和 TLR4 信号通路参与了脂多糖引起的炎症反应 信号通路参与了脂多糖引起的炎症反应 TLR4 既表达于免疫细胞 包括单核细胞 巨噬细胞和中性粒细胞 也表达于非免疫细胞 包括脂既表达于免疫细胞 包括单核细胞 巨噬细胞和中性粒细胞 也表达于非免疫细胞 包括脂 肪细胞和内皮细胞肪细胞和内皮细胞 79 92 因此它可以参与脂多糖引起的全身炎症反应以及局部炎症反应 这对肥 因此它可以参与脂多糖引起的全身炎症反应以及局部炎症反应 这对肥 胖相关疾病的发生尤为重要 事实上 已有研究显示脂多糖信号转导通路是胰岛素抵抗和心血管疾胖相关疾病的发生尤为重要 事实上 已有研究显示脂多糖信号转导通路是胰岛素抵抗和心血管疾 病的风险因素 培养的脂肪细胞经脂多糖处理后 病的风险因素 培养的脂肪细胞经脂多糖处理后 TLR4 信号通路被激活 胰岛素刺激的葡萄糖摄信号通路被激活 胰岛素刺激的葡萄糖摄 取明显受损取明显受损 97 表明脂多糖信号通路可能参与了胰岛素抵抗的发生 随后 表明脂多糖信号通路可能参与了胰岛素抵抗的发生 随后 Cani 等等 23 发现慢发现慢 性实验性内毒素血症与体重增加 脂肪细胞体积增大 血糖升高和胰岛素抵抗增加均有关 但这一性实验性内毒素血症与体重增加 脂肪细胞体积增大 血糖升高和胰岛素抵抗增加均有关 但这一 系列代谢变化在系列代谢变化在 CD14 缺陷的小鼠中是减弱的 这一发现与缺陷的小鼠中是减弱的 这一发现与 Tsukumo 等等 98 在在 TLR4 缺陷小鼠缺陷小鼠 中的实验结果一致 该实验也最终证实脂多糖通过中的实验结果一致 该实验也最终证实脂多糖通过 TLR4 或或 CD14 信号途径介导代谢紊乱 此外 信号途径介导代谢紊乱 此外 在在 TLR4 缺陷和致动脉粥样硬化的小鼠模型中 缺陷和致动脉粥样硬化的小鼠模型中 TLR4 缺陷小鼠的斑块脂质含量降低 巨噬细胞浸缺陷小鼠的斑块脂质含量降低 巨噬细胞浸 润减少 动脉粥样硬化面积下降润减少 动脉粥样硬化面积下降 99 表明 表明 TLR4 信号通路参与了动脉粥样硬化的发生 尤其当伴信号通路参与了动脉粥样硬化的发生 尤其当伴 有肥胖相关疾病时 有肥胖相关疾病时 业已证实败血症时肠道通透性增加 明确这一点有助于更全面地认识脂多糖介导的各种生理应答反业已证实败血症时肠道通透性增加 明确这一点有助于更全面地认识脂多糖介导的各种生理应答反 应 动物研究结果表明 高血浆脂多糖浓度可能会进一步破坏肠黏膜的完整性应 动物研究结果表明 高血浆脂多糖浓度可能会进一步破坏肠黏膜的完整性 100 101 人体研 人体研 究也提示脂多糖可能引起肠道通透性改变 究也提示脂多糖可能引起肠道通透性改变 Jorgensen 等等 102 用放射性同位素标记物对用放射性同位素标记物对 9 例败例败 血症患者与健康对照人群进行结肠灌肠 结果发现败血症组的血浆放射性同位素水平明显升高 血症患者与健康对照人群进行结肠灌肠 结果发现败血症组的血浆放射性同位素水平明显升高 提示提示 脂多糖可引起肠道通透性增加 随后一项针对脂多糖可引起肠道通透性增加 随后一项针对 10 名健康青年的调查研究中 在注入脂多糖后 名健康青年的调查研究中 在注入脂多糖后 给予口服聚乙二醇 根据尿液回收情给予口服聚乙二醇 根据尿液回收情 况评估肠道通透性 结果发现其肠道通透性增加况评估肠道通透性 结果发现其肠道通透性增加 103 一项纳入 一项纳入 25 例败血症患者的队列研究显示 败血症患者的紧密连接蛋白例败血症患者的队列研究显示 败血症患者的紧密连接蛋白 zonulin 水平较健康人明显增加 表明在败血症情况下 紧密连接蛋白脱落 肠黏膜结构的完整性被破坏 从而导致肠道通透性增加水平较健康人明显增加 表明在败血症情况下 紧密连接蛋白脱落 肠黏膜结构的完整性被破坏 从而导致肠道通透性增加 104 代谢性内毒素血症是否会导致肠道通透性的其他改变尚不清楚 事实上 脂多糖诱导肠黏膜通透性代谢性内毒素血症是否会导致肠道通透性的其他改变尚不清楚 事实上 脂多糖诱导肠黏膜通透性 进一步破坏的阈值存在个体差异 受个体脂多糖清除速率的影响 而脂多糖的清除又与个体进一步破坏的阈值存在个体差异 受个体脂多糖清除速率的影响 而脂多糖的清除又与个体 LBP 上上 调能力有关