细胞信号转导异常与疾病

第七章细胞信号转导异常与疾病cell signal transduction and disease,第一节 细胞信号转导系统概述,细胞通讯（cell communication）：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。细胞通讯主要有三种方式： 细胞间隙连接 膜表面分子接触通讯 化学通讯,细胞间隙连接,膜表面分子接触通讯,化学通讯,信号转导（signal transduction）： 指受体或能接受信号的其他成分（离子通道和细胞粘附分子）与信号作用，影响细胞内信使的变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。 细胞信号转导系统由能接收信号的特定受体、受体后的信号转导通路以及其作用的靶蛋白所组成不同信号转导通路之间存在交互通话(cross talk),一、细胞信号转导的基本过程和机制,信号的接受和转导细胞信号： 物理信号（光、热、电流、机械信号） 化学信号（可溶性的化学分子：内分泌激素、神经递质、细胞代谢产物、药物毒物；气味分子；细胞外基质成分与质膜结合的分子）。受体：核受体 膜受体,细胞信号转导( CST)概念,胞外信号分子与膜受体结合，将信号传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程。,transmembrane signal transduction,跨 膜 信 号 转 导,G蛋白偶联受体(GPCR)酪氨酸蛋白激酶(TPK)型受体丝/苏氨酸蛋白激酶型受体离子通道型受体细胞因子受体等,CST的基本过程,生物效应,信号接受,信号转导,控制信号转导蛋白活性的方式：1.通过配体调节使核受体具有转录活性使受体酪氨酸激酶的酶激活使受体型离子通道开放细胞内信使分子激活细胞内 受体和蛋白激酶2.通过G蛋白调节,G蛋白分子开关,3.通过可逆磷酸化调节,MAPK家族酶的激活机制都通过磷酸化的三级酶促级联反应,信号对靶蛋白的调节,可逆性的磷酸化调节,调节靶蛋白的基因表达,G蛋白介导的CST通路,酶偶联受体介导的CST通路受体丝氨酸/苏氨酸激酶,CST的主要通路举例,G蛋白介导的信号传导通路,G蛋白活性调节,G蛋白分类,G蛋白是指能结合GTP或GDP，并具有内在GTP酶活性的蛋白。,G蛋白活性的调节,分子开关,包括多种激素（NE、AE、ADH、TSH、AngII等）、神经递质以及光、味等,GPCR:指配体-受体复合物与靶蛋白的作用要通过与G蛋白的偶联在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。,GDP,GTP,抑制AC活性,激活AC活性,活化PLC,激活Rho,磷脂酶C(PLC)途径,腺苷酸环化酶(AC)途径,G蛋白介导的CST通路,离子通道途径等,磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)途径,肾上腺素能受体 胰高血糖素受体,激活Gs增加AC活性,cAMP,PKA,促进心肌钙转运心肌收缩性增强,增加肝脏糖原分解,进入核内PKA激活靶基因转录,使许多Pr特定Ser/Thr残基磷酸化从而调节物质代谢和基因表达,1.通过Gs，激活AC，并引发cAMP-PKA途径,腺苷酸环化酶(AC)途径,磷脂酶C(PLC)途径,4.G蛋白-其他磷脂酶途径5.激活MAPK家族成员的信号通路6.PI-3K-PKB通路,7.离子通道途径,酶偶联受体介导的CST通路,非受体TPK途径,受体TPK途径,又称JAK途径,信号蛋白：与细胞生长、增殖、分化或存活有关,受体酪氨酸激酶的激活及细胞内信号转导复合物的形成,通过受体酪氨酸激酶发挥作用的细胞外信号蛋白包括一大批分泌的生长因子和激素，包括EGF、PDGF、FGF 和胰岛素,受体TPK途径,细胞因子受体是最大一类依赖于胞浆激酶的受体细胞因子+受体（与JAK结合） 受体单链寡居化 JAK蛋白激酶激活并磷酸化受体上的酪氨酸残疾 JAK进一步激活 STAT磷酸化 STAT形成二聚体，进入细胞核内，调节基因转录,酪氨酸激酶结合受体,受体丝氨酸/苏氨酸激酶,通过受体丝氨酸/苏氨酸激酶发挥作用的细胞外信号主要是转化生长因子超家族的成员,BMP+受体 受体丝氨酸/苏氨酸激酶 Smad磷酸化,激素等,G蛋白,ACPLC,IP3 -Ca2+,DG,cAMP,PKA,CaM.PK,PKC,TPK,MAPK,生长因子,细胞因子,(非受体TPK) JAK,甾体激素,胞浆受体,Ras,TF,生理效应,CST途径,P,不同通路间存在交互通话（cross-talk）,细胞信号转导异常与疾病,细胞信号转导(CST) 概述,CST异常的环节和机制,CST异常与常见疾病的关系,CST异常的原因和机制,CST异常的发生环节,细胞外信号发放异常,体内神经和体液因子分泌异常,配体异常,配体产生减少配体产生增多,病理性或者损伤性刺激,病原体及其产物的刺激,Toll样受体（toll-like receptor,TLR),炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图,IRAK:白介素-1受体结合激酶；TRAF6：肿瘤坏死因子受体结合因子,导致细胞损伤的理化刺激,病理性或者损伤性刺激,病原体及其产物的刺激,体内神经和体液因子分泌异常,细胞外信号发放异常,紫外线、离子射线、活性氧等,受体异常与疾病,受体数量、结构或功能异常,遗传性受体病,家族性肾性尿崩症胰岛素抵抗性糖尿病雄激素抵抗征等家族性高胆固醇血症,受体或受体后信号转导异常,ADH V2R 异常与家族性肾性尿崩症,遗传性受体病,抗自身受体的抗体,刺激型受体抗体抑制型受体抗体,重症肌无力等自身免疫性甲状腺病,受体异常与疾病,受体或受体后信号转导异常,TSHR,TSH,甲状腺细胞膜,免疫性受体异常与自身免疫性甲状腺病,TSHR,甲状腺细胞膜,弥漫性甲状腺肿 (Gravesdisease),TSHR,甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖,阻断型TSHR抗体,桥本病,(-),甲状腺细胞膜,桥本病 (Hashimotos thyroditis),遗传性受体病,向下调节向上调节,受体异常与疾病,受体或受体后信号转导异常,Gs,P,低pH,受体去磷酸化,PKA,GRK,内吞,再循环,溶酶体,降解,受体的向下调节,配体,遗传性受体病,受体异常与疾病,受体或受体后信号转导异常,继发性胰岛素抵抗,受体后的信号转导通路成分异常,基因突变,配体异常或病理性刺激 霍乱,受体异常与疾病,受体或受体后信号转导异常,霍乱毒素,肠 腔,R,霍乱(P104),肠上皮细胞,Gs 201Arg核糖化,第三节 细胞信号转导异常与疾病,一、受体、信号转导障碍与疾病受体数量减少受体亲和力降低受体阻断型抗体的作用受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷受体功能缺陷受体后信号转导蛋白的缺陷,特定信号转导过程减弱或中断,激素抵抗征, 雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征,原因和机制：AR减少和失活性突变,AIS可分为：,男性假两性畸形特发性无精症和少精症延髓脊髓性肌萎缩,胰岛素抵抗性糖尿病,(Non-Insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM),非胰岛素依赖型糖尿病,糖尿病是由于胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征。,I型糖尿病由于胰岛B细胞破坏，胰岛素绝对不足。,II型糖尿病由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细胞对胰岛素反应性降低。,胰岛素作用信号转导(signal transduction of insulin),胰岛素受体TPK磷酸化在IRS-1及IRS-2参与下与Grb2和PI3K 结合启动下游信号转导,Insulin pathway,1.遗传性胰岛素受体异常，包括受体合成减少受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735突变为丝氨酸受体PTK活性降低，如甘氨酸1008 突变为缬氨酸，胞内区PTK结构异常2.自身免疫性胰岛素受体异常 血液中存在抗胰岛素受体的抗体3.继发性胰岛素抵抗 如肥胖患者摄入过多，血糖升高，胰岛素浓度升高，长时间后由于下调作用是IR减少，导致对胰岛素敏感性降低,机制 (mechanism),二、受体、信号转导过度激活与疾病,某些信号转导蛋白过度表达某些信号转导蛋白组成型激活突变刺激型抗受体抗体,信号转导通路过度激活,如肢端肥大症和巨人症,生长激素(GH)分泌的调节,GH释放激素,(regulation of growth hormone secretion),编码Gs 的基因(GNAS1)突变,机制 (mechanism),3040垂体腺瘤,肢端肥大身材高大,表现 (manifestations),三、多个环节的信号转导异常与疾病,肿瘤1.促细胞增殖的信号转导过强 生长因子产生增多 多种肿瘤组织能分泌生长因子受体的改变某些生长因子受体表达异常增多 如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因c-erb-B的扩增及EGFR的过度表达突变使受体组成型激活 如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活,细胞内信号转导蛋白的改变 如小G蛋白Ras的基因突变 使Ras自身GTP酶活性下降 造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活 导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。2.抑制细胞增殖的信号转导过弱,生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常,细胞的生长负调控机制减弱或丧失,Smad2,SARA,Smad2,Smad2,Smad4,Smad4,P300,Fast2,P300,Smad4,Smad2,Fast2,-P,-P,-P,P15、P21,Smad6,7,细胞膜,胞浆,核膜,GS,（TGF-）2,TGF-途径,（）,高血压左心肌肥厚,促增殖信号增多： 牵张刺激 激素信号：NE、AngII、ET-1 局部体液因子：TGF，FGF参与的信号途径： 细胞内Na+、Ca2+等阳离子浓度增高 PKC激活 激活MAPK家族的信号通路 激活PI-3K通路,GPCR,胞膜,Ca2+,离子通道,Ca2+,IP3,DAG,Gq,PI,PLC,PKC,Biologic responses,CA, Ang等,G,R,R,基因表达增加，心肌和血管平滑肌增生,细胞内Ca2+库,炎症,炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图,（四）其他疾病,信号转导治疗 (signal transduction therapy) 以信号转导蛋白为靶分子对疾病进行防治,二、细胞信号转导系统的调节,主要介绍受体调节1.受体数量的调节 向下调节：受体数量减少向上调节：受体数量增多 机制： 受体合成速度和/或分解速度变化 膜受体介导的内吞与受体的再循环 受体的位移或活性部位的暴露 配体与受体之间还存在异源性调节,2.受体亲和力调节 受体磷酸化与脱磷酸化, 脱敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能减退， 对特定配体的反应性减弱。 高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能增强， 对特定配体的反应性增强。,第二节 信号转导异常发生的原因和机制, 生物学因素通过Toll样受体介导 在病原体感染和炎症反应中起重要作用干扰细胞内信号转导通路 如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病,一、信号转导异常的原因,果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白TLR4(1998)，哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白,跨膜受体 胞外部分：富含亮氨酸重复序列 胞内部分：与IL-1受体相似,TLR (Toll-like Receptor),Gs 201Arg核糖化,霍乱 (Cholera),生物因素干扰细胞内信号转导通路举例, 理化因素,体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点机械刺激电离辐射, 遗传因素,染色体异常信号转导蛋白基因突变,信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白功能改变 失活性突变 如TSHR的失活性突变TSH抵抗征 功能获得性突变 如TSHR的功能获得性突变 甲亢,免疫学因素,受体抗体产生的原因和机制自身免疫性疾病：体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。 重症肌无力 自身免疫性甲状腺病 抗受体抗体的产生机制尚不清楚,受体抗体,重症肌无力,发病机制,表现(manifestations),受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。,刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。 如Graves病阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。 如桥本病,自身免疫性甲状腺病,TSH,弥漫性甲状腺肿 (Gravesdisease),刺激性抗体模拟TSH 的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性男性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼,表现 (manifestations),桥本病 (Hashimotos thyroditis),阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液性水肿,黏液性水肿(myxedema),二、信号转导异常的发生环节,配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。 尿崩症,中枢性尿崩症： ADH分泌减少,肾性尿崩症： 肾小管对ADH反应性降低,家族性肾性尿崩症,因遗传性ADH 受体(V2型)及受体后信号转导异常引起的多尿。